CC BY
56
Роль эндотелиальной дисфункции в развитии буллезной эмфиземы легких, осложненной первичным спонтанным
пневмотораксом
А.В. Михеев, С.Н. Трушин
Кафедра факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии, ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, Рязань
В исследовании проведена оценка роли фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), оксида азота и матриксной металлопротеиназы-9 (MMP9) в формировании буллезной трансформации верхушек легких и развитии неспецифического спонтанного пневмоторакса у лиц молодого возраста, ранее признававшихся здоровыми. Выявлен высокий уровень VEGF и MMP9 плазмы крови в сравнении со здоровыми добровольцами.
Ключевые слова: буллезная эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс, эндотелиальная дисфункция.
Первичный спонтанный пневмоторакс (ПСП) является одной из актуальных хирургических проблем, что определяется большим удельным весом данной патологии как среди всех ле-точных заболеваний (10—12 %), так и среди ургентных состояний в торакальной хирургии (до 12,5 %) [8, 9]. Средний возраст пациентов колеблется в пределах 30—35 лет, что обуславливает высокую социально-экономическую значимость проблемы.
Частота встречаемости ПСП не имеет тенденции к снижению. В России заболеваемость на протяжении последних десятилетий ежегодно устойчиво сохраняется в соотношении 5:100 000 человек, составляя среди мужчин 7,4, а среди женщин — 1,2 на 100 тыс. жителей. По данных Ассоциации торакальных хирургов Великобритании, глобальная распространенность ПСП еще выше и составляет 16,8—28 на 100 тыс. человек в год [3]. Истинная частота встречаемости первичного СП неизвестна, так как в ряде случаев болезнь может протекать бессимптомно. Смертность от спонтанного пневмоторакса в общем достигает 1,26 на 1 млн в год для мужчин и 0,62 на 1 млн в год для женщин [10].
Этиология ПСП до настоящего времени окончательно не выяснена. В доступной литературе работ, посвященных этиологии и патогенезу ПСП, крайне мало. Наиболее распространенной является точка зрения, согласно которой основным морфологическим субстратом ПСП является развитие буллезной эмфиземы легких (БЭЛ). Развитие первичного СП ассоциируют
с имеющейся буллезной эмфиземой легких в 72—92 % случаев [8, 9].
Наиболее признанная теория развития БЭЛ у лиц молодого возраста описывает формирование буллезной трансформации легкого как следствие дисбаланса в системе протеазы-антипротеазы. Как результат избытка нейтрофильной эластазы и недостатка о^-антитрипсина происходит деструкция эластической ткани и разрушение межальвеолярных перемычек с формированием булл или субплевральных блебсов. Однако необходимо отметить, что приводимые в доступной литературе доказательства в ее пользу носят опосредованный и косвенный характер. Величина о^-антитрипсина в крови может быть напрямую зависима от протекающего воспалительного процесса в плевральной полости.
Впервые о роли сосудистого компонента в развитии эмфиземы легких (ЭЛ) высказался российский ученый Э.Б. Изаксон (1870). Явившись родоначальником сосудистой теории генеза эмфиземы легких, он считал, что развитие ЭЛ обусловлено микротромбозами капиллярного русла легочной паренхимы с последующей атрофией и деструкцией межальвеолярных перегородок. В 1952 г. r.G. Greanshaw высказал предположение, что эмфизема легких является следствием бронхоспазмов и ишемии «плаща» легкого. P. Thomas (1959), оперируя пациентов со спонтанным пневмотораксом на фоне БЭЛ, описывает сосудистую ишемию и дегенеративные изменения в области пораженных участков легкого. Он считал пусковым фактором в формировании булл сосу-
журнал "Земский Врач" № 3 (27)-2015
дистую ишемию легкого. W. Floran et al. (1962) описывает при эмфиземе гипертрофию средней и внутренней оболочки ветвей бронхиальной артерии с уменьшением их просвета и развитием ишемии, атрофии и фиброза легких. Ряд авторов в ходе ангиопульмонографии выявили неполноценность сосудов в области «плаща» легкого. Однако окончательно роль сосудистого компонента в развитии БЭЛ до настоящего времени не установлена. Не исключается травма эндотелия, в том числе нейтрофильной эластазой, что может служить одним из звеньев патогенеза БЭЛ.
В последние годы всё большее внимание исследователей уделяется роли эндотелиальной дисфункции в развитии различных патологических состояний в организме человека, в том числе и заболеваний легких [1, 4, 7]. Легкие активно участвуют в метаболизме различных биологически активных веществ, часть из которых обладают вазоактивными свойствами. Изучается роль легких в обмене эндотелина-1, простациклина, тромбаксана А2, монооксида азота (NO) и других вазоактивных веществ [7]. В литературе последних лет активно освещается роль дисфункции эндотелия в развитии и прогрессировании таких болезней органов дыхания, как бронхиальная астма, ХОБЛ с системной воспалительной реакцией, дис-семинированные процессы в легких, сопровождающиеся интерстициальным фиброзом, пневмония и т.д. [2, 4, 5]. В процессах ремоделирования легочных сосудов при перечисленных заболеваниях одним из основных медиаторов признан фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [5]. В нормальных условиях незначительное повышение уровня VEGF является защитной реакцией в ответ на повреждение эндотелиоцитов, в патологических условиях при ХОБЛ за счет избыточной пролиферации гладко-мышечных клеток и отложения коллагена происходят процессы ремоделирования и фиброза легочных сосудов. В экспериментальной животной модели было показано, что продолжительная блокада рецепторов VEGF привела к развитию эмфиземы легких [11]. VEGF-A является причиной вазодилатации через NO-синтетазный путь в эндотелиальных клетках.
NO играет важную роль в обеспечении нормального гомеостаза в легких. При низких концентрациях оксида азота преобладают прямые его эффекты: вазо- и бронходилатация, антипролиферативное, противовоспалительное, антиапоптическое, антиоксидантное действие, подавление активности тромбоцитов. При избыточной концентрации NO преобладают непрямые эффекты, обусловленные накоплением пероксинитри-та: токсическое, проапоптическое, провоспалительное, цитотоксическое, противогрибковое и антибактериальное действие.
В нашем исследовании проведена оценка роли VEGF и монооксида азота (NO) как маркеров ангиогенеза и окислительного стресса в формировании буллезной трансформации верхушек легких и развития неспецифического спонтанного пневмоторакса у лиц молодого возраста, ранее признававшихся здоровыми.
Материалы и методы
По дизайну исследование было поперечным нерандомизированным, когортным, контролируемым. Критериями включения в исследование являлись: наличие буллезной трансформации одного или обоих легких (булл и/или блебсов), подтвержденное данными компьютерной томографии органов грудной клетки, наличие одного или нескольких эпизодов спонтанного пневмоторакса в анамнезе; мужской пол; возраст не старше 45 лет; проведенное хирургическое вмешательство по коррекции пневмоторакса. Все пациенты не имели каких-либо острых или хронических сопутствующих заболеваний, требовавших диспансерного наблюдения. Из исследования исключены женщины и больные, имевшие вторичный спонтанный пневмоторакс на фоне бронхиальной астмы, саркоидоза, фиброзирующего альвеолита и других заболеваний легких.
Объектом исследования являлась плазма крови пациентов с неспецифическим спонтанным пневмотораксом и здоровых добровольцев. Количественное определение васкулоэндотелиального фактора роста A, матриксной металлопротеиназы-9 (MMP9) осуществляли методом иммуноферментного анализа, использовались реактивы фирмы Bender MedSystems. Постановку реакции осуществляли согласно рекомендациям фирмы-производителя. Известно, что прямое измерение оксида азота в клинических исследованиях не представляется возможным. Поэтому в работе нами использован метод непрямой оценки продукции оксида азота путем определения фотоколориметрическим методом суммарного количества стабильных метаболитов NO [6].
Все полученные данные обработаны статистически с использованием прикладных программ Microsoft Excel Windows XP. Определялись средние величины (М), стандартное отклонение (5), средняя ошибка средней величины (m). Для обработки полученных результатов применялись непараметрические критерии. Статистическая значимость результатов оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни. Различия сравниваемых показателей считались достоверными при значении р < 0,05 (А. Гланц, 1998).
Результаты
Обследованы 35 пациентов (основная группа), находившихся на стационарном лечении в клинике факультетской хирургии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России на базе отделения торакальной хирургии ГБУ РО «ОКБ» и перенесших один либо несколько эпизодов спонтанного пневмоторакса. Средний возраст пациентов составил 24,3 ± 1,02 года (17—40 лет). Контрольную группу составили 10 здоровых некурящих добровольцев. Средний возраст — 22 ± 0,14 лет. Правосторонняя ло-
кализация пневмоторакса была у 23 пациентов, слева ПСП наблюдался у 12 больных.
По виду проведенного хирургического вмешательства пациенты основной группы распределились на несколько подгрупп: 1-я — 19 пациентов, которым в качестве хирургического пособия выполнен торако-центез, дренирование плевральной полости одним или двумя трубчатыми дренажами; 2-я — 8 больных, которым проведено дренирование плевральной полости с последующей видеоторакоскопией (ВТС), атипичной аппаратной резекцией легкого; 3-я — 8 пациентов, которым выполнено первичное дренирование плевральной полости, а в дальнейшем — торакотомия, атипичная резекция легкого или ушивание булл. Все перечисленные открытые операции, равно как и видеоторакоскопические вмешательства, сопровождали субтотальной париетальной плеврэктомией, что является необходимым с целью индукции спаечного процесса в плевральной полости, ее облитерации и профилактики рецидивов пневмоторакса в будущем. При дренировании плевральной полости одним или двумя трубчатыми дренажами индукция плевродеза химическими веществами не проводилась. Показаниями к проведению ВТС считали второй и более эпизод СП на стороне поражения. Первично всем этим пациентам выполнено дренирование плевральной полости трубчатым дренажем с мультиспиральной рентгеновской компьютерной томографией (РКТ) легких после купирования пневмоторакса и реэкспансии легкого. Показаниями к стандартной торакотомии считали повторные эпизоды спонтанного пневмоторакса, сопровождавшиеся замедленным расправлением легкого и массивным сбросом воздуха по дренажам плевральной полости в течение 3—5 суток. Выбор в качестве оперативного доступа то-ракотомии считаем оправданным, так как до операции отсутствовала топографическая верификация буллезных изменений в легких (ранее РКТ легких не проводилось).
Суммарный уровень VEGF в плазме крови пациентов в основной группе составил 114,49 ± 13,8 пг/мл, в контрольной группе — 82,41 ± 6,75 пг/мл. Различия в группах статистически достоверны (р < 0,05). В основной группе в подгруппах показатель распределился следующим образом: 1-я — 164,44 ± 51,1 пг/мл, 2-а — 90,54 ± 13,11 пг/мл, 3-я - 99,64 ± 15,7 пг/мл. При сравнении статистически значимых различий в подгруппах не выявлено.
Известно, что УБОБ увеличивает экспрессию матричных металлопротеиназ (ММРб), деградирующих внеклеточный матрикс. Дисбаланс ММРб и их ингибиторов (Т1МРб) считают одной из причин прогрес-сирования эмфиземы. ММР9 оказывает влияние на деградацию внеклеточного матрикса соединительной ткани, расщепляя коллаген IV и У типов, формирующих базальную пластинку и интерстициальную ткань.
С целью изучения роли матриксных металлопротеиназ в генезе ПСП, определяли методом ИФА содержание желатиназы В (ММР9) в сыворотке крови больных и добровольцев контрольной группы. Уровень
ММР9 был повышен у всех пациентов основной группы (287,4 ± 3,7 нг/мл) в сравнении с контрольной (202,1 ± 10,83нг/мл). Различия в группах были статистически достоверны.
Уровень монооксида азота оценивали, определяя фотоколориметрическим методом суммарную концентрацию метаболитов N0 в крови пациентов. Референтными считали значения, полученные при обследовании добровольцев контрольной группы (N0 11,8 ± 0,9 мкмоль/л). У пациентов основной группы, перенесших эпизод СП, концентрация стабильных метаболитов оксида азота в крови достоверно превышала таковую у лиц контрольной группы (N0 49,6 ± 3,3 мкмоль/л). Известно, что спектр биологического действия оксида азота в респираторном тракте напрямую зависит от его концентрации. Избыточная концентрация N0 способствует развитию воспалительного процесса, оказывая цитотоксическое и проапоптическое действие за счет повреждения ДНК и ингибирования митохондриального дыхания.
Выводы
Таким образом, у пациентов с буллезной эмфиземой легких, осложненной одним или несколькими эпизодами спонтанного пневмоторакса, выявлен высокий уровень УБОБ и ММР9 плазмы крови в сравнении со здоровыми добровольцами. Измерение концентрации УБОБ и рост уровня оксида азота могу являться маркером неадекватного процесса ремоделирования легочной ткани с прогрессирующим фиброзом, нарушением эластических свойств и механической прочности соединительной ткани. Выбор способа оперативного вмешательства не оказывал влияния на показатели УБОБ, ММР9 и N0 в группах.
Список литературы см.: http://logospress-med.ru/zvrach
The role ofendothelial dysfunction in bullous emphysema progression complicated by primary spontaneous pneumothorax
A.V. Miheev, S.N. Trushin
Ryazan State Medical University of I.P. Pavlov
In this study we estimated the role of vascular endothelial growth factor (VEGF), nitrogen monoxide and matrix metalloproteinase 9 (MMP9) in bullous transformation progression of the apexes of the lungs and development of nonspecific spontaneous pneumothorax in patience of young age, who considered to be healthy previously. The blood plasma VEGF and MMP9 revealed high levels in comparison with those of healthy volunteers.
Keywords: bullous emphysema, spontaneous pneumothorax, endothelial dysfunction.
