CC BY
912
14.00.00. Медицинские науки
А.П. Парахонский
Зав. Курсом общей и клинической патофизиологии,
Кубанский медицинский институт
A.P. Parakhonsky
Head of the Course of general and clinical pathophysiology,
The Kuban medical institute, Krasnodar (para.path@rnaii.ru, 896\852830"0
РОЛЬ МЕДИ В ОРГАНИЗМЕ И ЗНАЧЕНИЕ ЕЁ ДИСБАЛАНСА
Аннотация. В статье представлен обзор накопленных в последние годы новых сведений о биологической роли эссенциального микроэлемента меди. Рассмотрены механизмы её транспорта и обмена в организме. Описаны медьсодержащие ферменты и клинические проявления дефицита меди. Отмечено, что её дисбаланс приводит к патологическим состояниям - дисэлементозам. Анализируются генетические заболевания, связанные с обменом меди. Заключено, что своевременное выявление и купирование нарушений обмена микроэлементов, в том числе меди, позволит на практике реализовать персонализированный подход к профилактике и лечению многих заболеваний человека.
Annotation. The article presents an overview of the accumulated in recent years, new information about the biological role of essential trace mineral copper. The mechanisms of transport and metabolism in the body marked. Described copper-containing enzymes and clinical manifestations of copper deficiency. It is noted that the imbalance leads to a pathological condition - disseminatum. Analyzed genetic diseases related to copper metabolism. Concluded that early detection and relief of violations of trace elements, including copper, will allow to realize in practice a personalized approach to prevention and treatment of many human diseases.
Ключевые слова: медь, биологическая роль, шапероны, ферменты, обмен веществ, генетические заболевания.
Key words: copper, biological role, chaperones, enzymes, metabolism, genetic diseases.
Медь - жизненно важный элемент для организма человека, который влияет на активность витаминов, гормонов, ферментов, дыхательных пигментов, участвует в процессах обмена веществ, в тканевом дыхании, способствует усвоению железа. Дефицит меди является распространённым среди жителей всех стран. Причины - не только недостаток меди в рационах питания при голодании, употреблении рафинированной пищи, продуктов с саха-розаменителями, но и кровопотери, алкоголизм, употребление нестероидных
и противозачаточных препаратов, то есть ятрогенные микроэлементозы, рост числа генетических заболеваний, сопровождающихся нарушением обмена меди. При низком содержании меди часто встречаются заболевания органов дыхания, опорно-двигательного аппарата, крови и кроветворных органов, мочеполовой системы у детей, патология иммунной системы. Повышенное содержание меди коррелирует с наличием болезней кожи, травм и отравлений у детей.
Медь относится к металлам с высоким окислительно-восстановительным потенциалом и является эссенциальной для биологических систем. Важная роль отводится меди в процессах клеточного дыхания, метаболизма железа, продукции нейротрансмиттеров, образования пигмента, в биосинтезе соединительной ткани, гормональной регуляции, иммунных нарушениях. Однако в избыточных количествах медь выступает как крайне токсичный элемент. Гомеостаз меди в организме сопровождается быстрым связыванием меди органическими молекулами. Эффективность гомеостаза определяется системой белков-транспортёров (шаперонов) меди. Более десятка ферментов содержит атомы меди в комплексе с аминокислотами в активном центре. Кроме того, существует большое число ферментов, активируемых медью. Этим и объясняется многообразие клинических проявлений дефицита меди.
Поступающая с пищей медь при помощи транспортного белка (ша-перон Ctrl), отвечающего за вхождение в клетку меди и других металлов, импортируется в энтероцит. Для дальнейшего её поступления в системный кровоток требуется другой белок-носитель - АТР7А, который ответственен за выход меди из энтероцитов. Следует особо подчеркнуть, что высвобождение меди из клеток является энергетически затратным для организма процессом, требующим достаточного количества аденозитрифосфата. Далее медь высвобождается энтероцитами в общий кровоток в комплексе с альбумином и транскуприном. Медь, поступившая в печень, проходит через клеточную мембрану внутрь клетки вновь при помощи транспортного белка Ctrl. Данный белок широко представлен в разных тканях, но особенно высокая его экспрессия наблюдается в сосудистом сплетении желудочков мозга, почечных канальцах, соединительной ткани глаз, яичках и яичниках, желудочно-кишечном тракте.
Установлено, что кислород является лимитирующим фактором для экспрессии белка Ctrl, который необходим для транспорта меди в клетки. Недавние исследования, проведенные на клеточной культуре, выявили две основные локализации шаперона Ctrl: клеточная мембрана и везикулы. Показано, что потенциальным ингибитором белка-транспортера меди Ctrl может выступать серебро [6]. Активность транспортера Ctrl снижается в присутствии избыточного количества ионов Cd2+, Mn2+, Zn2+ и Со2+. Обнаруженный недавно его гомолог Ctr2 локализуется преимущественно в цитоплазме (лизосомах и эндоцитозных пузырьках). Считается, что Ctr2 также может играть роль во внутриклеточном гомеостазе меди, однако данный
транспортер имеет более низкую аффинность меди, чем шаперон Ctrl. Кроме этого, транспортер двухвалентных металлов 1 (DMT1) помимо доставки Fe2+ может также осуществлять и транспорт меди внутрь клетки, что относится к независимому от выработки АТФ процессу.
Процесс дальнейшего транспорта меди внутри клетки происходит также при участии шаперонов, роль которых состоит в доставке поступившей меди до конечных потребителей - медьсодержащих ферментов. Шаперон CCS доставляет медь к Си, Zn-супероксиддисмутазе (СОД 1 и 3). Выработка СОД происходит во внутреннем пространстве митохондрий. Различают два вида СОД: цитоплазматическую (ядерную) и внеклеточную. Шаперон Сох17 доставляет медь к митохондриям, где медь включается в активный центр цитохром-С-оксидазы (ССО). Для активации ССО помимо меди требуется присутствие цинка, магния, железа и др. Субъединицы ССО 1 и 2 (Coxl и Сох2) имеют центры для присоединения меди (CuA и CuB соответственно). Шапероны Scol и Sco2 необходимы для транспорта и связывания меди с субъединицей ССО 2. По меньшей мере, четыре шапе-рона участвуют в транспортировке меди от Crtl к цитохром-С-оксидазе: Сох 17, Scol, Sco2, Cox11. Шаперон Cox11 доставляет медь к CuB, субъединице ССО.
Шаперон Atoxl направляет медь к аппарату Гольджи для связывания её с транспортными АТФ-азами. Данные шапероны выполняют секреторную функцию, т. е. выводят медь из клеток. Так, медь, поступившая с пищей, в печени аккумулируется, а затем в виде церулоплазмина поступает в кровоток или экскретируется с жёлчью. Считается, что шаперон Atoxl также доставляет медь в пределах аппарата Гольджи к дофамин-0-монооксигеназе, пептидилглицин а-аминированной монооксигеназе (РАМ), лизилоксидазе, тирозиназе и гефестину. Шаперон Atoxl обнаружен в больших количествах в нейронах, где он, помимо функций шаперона, защищает клетки от оксидативного стресса. Механизмы доставки меди к внеклеточной супероксиддисмутазе, аминооксидазе, диамиоксидазе и белку сосудистой адгезии 1 до сих пор мало изучены.
После поступления и распределения меди внутри клетки различным ферментам для предотвращения её аккумуляции включаются механизмы элиминации меди из клетки. К белкам-элиминаторам меди относится семейство АТР7А/В. Считается, что белок АТР7В участвует в присоединении меди к церуллоплазмину (метиллирование) и высвобождении меди из гепатоцитов с дальнейшей её экскрецией с жёлчью.
К шаперонам, необходимым для выведения меди, можно отнести и печёночный медьсвязывающий белок COMMD1 и Х-связанный ингибитор апоптоза (XIAP). В условиях излишнего накопления меди в печени усиливает катаболизм XIAP. Последний транспортёр участвует в деградации COMMD1, что препятствует излишнему накоплению меди в гепатоцитах. Основная задача АТР7А заключается в выводе меди из энтероцитов в общий кровоток и до её поступления в гепатоцит, а также из нейронов и аст-
роцитов в ЦНС.
К настоящему времени известно более десяти ферментов, в которых медь выступает в качестве кофактора. Например, медьсодержащий фермент диаминоксидаза (ДАО) участвует в инактивации гистамина, высвобождение которого наблюдается при аллергических реакциях, а также путресцина, 1-фенилэтиламина, тирозина, триптофана, серотонина и спермина [11]. Под влиянием заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), потребления пищевых продуктов, богатых гистамином, или использования ингибиторов ДАО наблюдается развитие непереносимости гистамина. При нарушении равновесия выработки и биотрансформации гистамина развиваются аллергические реакции, которые сопровождаются головной болью, диареей, рино-конъюктивальными симптомами, астмой, гипотонией, аритмией, кожными высыпаниями и покраснениями. Для лечения подобных заболеваний используют диету с исключением гистамина. Считается, что в основе лекарственной аллергии, например, к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), также лежит генный полиморфизм ДАО.
Фермент моноаминоксидаза (МАО) участвует в обмене дофамина, но-радреналина и адреналина, а также преобразовании серотонина (5-гидрокситриптофана) до конечных метаболитов (альдегидов) и перекиси (Н2О2). МАО относится к митохондриальным ферментам и имеет две изо-формы: А и В. МАО-В проявляет свою активность только в мозговой ткани, тогда как МАО-А встречается как в ЦНС, так и в сердце и сосудах. Считается, что МАО-А обладает большей аффинностью к серотонину и норадре-налину, чем МАО-В. Повышение активности реналазы (почечная МАО) приводит к накоплению катехоламинов, что сопровождается развитием гипер-тензии, нарушением фильтрационной способности почек и инсулиновой резистентностью. В исследованиях показано, что ангиотензин-11 стимулирует активность МАО и приводит к накоплению свободных радикалов и, как результат, дисфункции эндотелия, гемодинамическому стрессу и апоптозу миобластов [8]. С низкой активностью МАО могут быть ассоциированы и нарушения поведения, развитие аутизма и шизофрении. Кроме того, развиваются нарушения в синтезе катехоламинов, нейропептидов, что сопровождается психоэмоциональной лабильностью, тревожными расстройствами. Повышенное содержание меди в волосах и сыворотке крови наблюдалось у больных хроническим алкоголизмом и их потомков.
Аминоксидаза (АОСЗ), известная как белок сосудистой адгезии-1 (УЛР-1), относится к медьсодержащим ферментам, секретируется гладко-мышечными клетками сосудов, адипоцитами, эндотелиальными клетками. Данный фермент относится к мультифункциональным молекулам, проявляющим как адгезивные свойства, так и энзиматические. УЛР-1 участвует в транспорте лейкоцитов к месту воспаления, развитии ревматоидного артрита, псориаза, системного склероза, респираторных заболеваний, диабета и его сосудистых осложнений [9].
Дофамин-в-гидроксилаза преобразует дофамин в норадреналин как в
ЦНС, так и в надпочечниках. Дефицит дофамин-в-гидроксилазы относится к редким генетическим расстройствам с аутосомно-доминантным путём наследования. Патогенетические механизмы включают в себя полное отсутствие норадреналина в периферической крови и ЦНС при нормальной функции парасимпатической и холинэргической систем. В клинической картине наблюдается ортостатическая гипотония, резкое снижение толерантности к физическим нагрузкам, птоз века и заложенность носа [7].
Фермент тирозиназа участвует в синтезе меланина в коже и волосах, а также нейромеланина в ЦНС. Этот фермент катализирует две ступени мела-ногенеза: гидроксилирование тирозина до ДОФА и преобразование ДОФА в дофаквинон. Отмечается, что у пациентов с витилиго снижен уровень тиро-зиназы. Мутация гена, кодирующего меланогенный фермент тирозиназу (TYR), приводит к развитию околоорбитального альбинизма (OCAs). Выделяют несколько видов данного заболевания: ОСА1А характеризуется полной потерей функции, ОСА1 В - частичным снижением функции, тогда как при ОСА2 нарушается транспорт тирозиназы [5].
Семейство лизилоксидаз (LOX и LOX1-4) окисляет лизин и гидрокси-лизин. которые участвуют в образовании коллагена и эластина в костях, легких, сердечно-сосудистой системы и др. Данный фермент необходим для ко-валентной «сшивки», а также поддержания эластичности и структурной целостности внеклеточного матрикса. Нарушение поперечных сшивок коллагена и эластина приводит к нарушению формирования соединительной ткани и развитию заболеваний опорно-двигательного аппарата. Рядом исследователей выдвигается гипотеза о множестве функций LOX, как внеклеточных, так и внутриклеточных. Вовлечённость этого семейства отмечается в развитии рака, регенеративных процессах, подвижности клеток, хемотаксисе, развитии фиброза.
Фермент цитохром-С-оксидаза локализуется в митохондриях клетки и превращает О2 в воду, что создает высокий протонный градиент, необходимый для синтеза АТФ. Мутация гена, кодирующего активность цитохром-С-оксидазы. сопровождается развитием судорог, потерей сознания, преходящей слепотой, мышечной слабостью, потерей слуха, катарактой и когнитивными расстройствами [10]. При синдроме Ли также обнаруживается снижение активности данного фермента в биоптате скелетных мышц. Результатом нарушения транспорта электронов и процессов окислительного фосфорили-рования в митохондриях могут быть тяжёлые заболевания ЦНС с нарушениями миелинизации нервных волокон, включая боковой амиотрофический склероз (БАС). В условиях гипоксии (например, ишемический инсульт) в мозговой ткани снижается выработка СОД 1 и 3, а также цитохром-С-оксидазы.
Пептидилглицин-а аминируюшая монооксигеназа (а-АЕ) участвует в преобразованиях ряда пептидных гормонов, включая тиреотропный гормон, нейропептид У, вазопрессин. В результате процесса аминирования пептидные гормоны эффективнее и длительнее контактируют со своими рецептора-
ми.
В ферменте ^^п-СОД2 атомы меди участвуют в преобразовании супероксид-анионов (О2+) в Н2О2 и О2. Атом цинка в данном ферменте является метаболически неактивным и выполняет структурную функцию. Системный склероз относится к хроническим аутоиммунным заболеваниям соединительной ткани, он характеризуется развитием фиброзной ткани в коже, скелетных мышцах, сосудах и висцеральных органах. У пациентов с данным видом патологии отмечено многократное увеличение продукции СОД 3, Zn-зависимой внеклеточной СОД. Мутация гена, кодирующего ^^п-СОД, наиболее часто отмечается при развитии бокового амиотрофического склероза, что сопровождается дисфагией и дизартрией [1].
С середины XIX века было известно, что между уровнем потребления меди и метаболизмом гемоглобина существует тесная связь. Развитие дефицита меди сопровождается нарушением гомеостаза и утилизации железа, что проявляется развитием анемии, а также избыточным накоплением железа в гепатоцитах. К настоящему времени изучены четыре ферроксидазы, содержащие медь. Группа ферроксидаз, обнаруживаемых в плазме, участвует в окислении железа ^2+ до Fe3+), что необходимо для связывания железа с трансферрином. Основной функцией всех ферроксидаз является антиокси-дантная защита организма и элиминация железа из клеток.
Церулоплазмин - белок, который продуцируется печенью, он содержит до 95% меди плазмы. Дефицит выработки церулоплазмина не всегда приводит к развитию анемии, как это считалось ранее. Однако снижение выработки церулоплазмина сопровождается нарушением транспорта и утилизации железа, что приводит к его накоплению в печени. Под влиянием у-интерферона и цитокинов концентрация церулоплазмина в крови повышается, что наблюдается при травмах и воспалительном процессе. Церулоплазмин помогает Fe3+ встраиваться в ферритин и ингибирует супероксидное и инициированное ферритином перекисное окисление липидов (ПОЛ). Этот противовоспалительный эффект церулоплазмина и быстрое нарастание его концентрации при воспалении позволили отнести церулоплазмин к белкам «острой фазы» воспаления. В присутствии церулоплазмина ускоряется окисление липопротеидов низкой плотности за счёт восстановления ^2+ до Церулоплазмин принимает участие в нейромедиаторном обмене, сопряжённом с окислением норадреналина и серотонина [17]. Отмечается и опосредованное церулоплазмином ингибирование NO-синтетазы. Данный факт подтверждается увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с повышенным уровнем меди в крови.
Накопление в мозговой ткани «свободной» меди (не связанной с це-рулоплазмином) свойственно таким нейродегенеративным заболеваниям, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, при-онная болезнь и болезнь Кройцфельдта-Якоба и Хантингтона. Хотя данные заболевания относятся к мультифакторным, общим является накопление меди, инициирующей оксидативный стресс, нарушение выработки цитохром-С-
оксидазы и СОД 1, накопление провоспатительных цитокинов (IL-la, IL-6, IL-12 и др.), а в дальнейшем, индуцированный митохондриальный апоптоз и нервная дегенерация [16]. Считается, что при болезни Альцгеймера происходит отложение амилоид-в-протеиновых бляшек в межклеточном пространстве, что приводит к дисфункции синапсов. Тогда как при болезни Паркин-сона характерным являются дегенеративные изменения в дофаминэргиче-ских нейронах и в чёрном веществе мозга (substantia nigra). При этом локальное отложение меди в мозговой ткани, напротив, сопровождается снижением концентрации меди и церулоплазмина в периферической крови. Низкий уровень церулоплазмина приводит к накоплению «свободной», несвязанной с церулоплазмином меди. Некоторые исследователи обращают внимание на тот факт, что чем более низкий уровень церулоплазмина определяется в крови, тем более раннее начало развития болезни Паркинсона отмечается у пациентов, что связано с сочетанным нарушением обмена меди и железа в мозговой ткани.
Дефицит меди связан с развитием атеросклеротической дислипидемии, метаболического синдрома и нарушением толерантности к углеводам. Так, у лиц с неалкогольным жировым гепатозом наблюдается снижение уровня меди, как в печени, так и крови. Низкий уровень меди в диете приводит к повышению синтеза холестерина и других липидов в печени [3].
Снижение уровня меди часто ассоциируется с заболеваниями иммунной системы, снижением уровня лейкоцитов, нейтрофилов, антиоксидантной защиты организма. Однако уровень сывороточной меди и церулоплазмина повышается при различных восцалительных процессах, инфарктах миокарда, заболеваниях печени, беременности и др. Считается, что данные состояния могут маскировать дефицит меди в организме и затруднять её диагностику.
Гликозилфосфатидилинозитол-связанный церулоплазмин (GPI-CP) встречается в ЦНС, сетчатке, почках и селезёнке. По своей структуре он практически идентичен церулоплазмину. Кроме того, было установлено, что данная ферроксидаза вовлечена в транспорт железа в макрофагах, NK-клетках, лептоменингеальных клетках и клетках Сертоли.
Гефестин осуществляет контроль транспорта железа в ЖКТ и совместно с ферропортином участвует в высвобождении железа из энтероцитов, ге-патоцитов и макрофагов. Возможное объяснение развития анемии при медь-дефицитном состоянии заключается в снижении выработки гефестина. регулирующего абсорбции железа в ЖКТ и его ретенцию энтероцитами. Возможно, поэтому назначение препаратов железа для лечения анемии без компенсации дефицита меди не приводит к ликвидации анемии.
Зиклопен, обнаруженный в плаценте, играет важную роль в транспорте железа в этом органе. Зиклопен ответственен за элиминацию плацентарной меди и транспорта железа от матери к плоду во время беременности. При снижении уровня внутриклеточной меди активность этой ферроксидазы увеличивается. Показано, что зиклопен встречается и в других органах, таких как сетчатка глаза, яички, почки и мозг. Однако эта ферроксидаза не прояв-
ляет своей активности ни в печени, ни в энтероцитах. По своей структуре она близка к гефестину [19]. Интересным является факт наличия в астроцитах и ОР1-СР и гефестина, и зиклопена, функции которых в мозге до конца не изучены.
К другим возможным внутриклеточным шаперонам меди можно отнести металлотионеин (МТ-1 и МТ-2), белок-предшественник амилоида (АРР) и прионовый белок (РгРс). Металлотионеин играет роль не только в транспорте, но и в аккумуляции меди внутри клетки. Подобный механизм аккумуляции избыточных количеств внутриклеточной меди под влиянием терапии цинком используется у пациентов болезнью Вильсона-Коновалова. Хорошо известно, что при приёме цинка уровень металлотионеина растет. Отмечается, что у новорожденных медь связана с металлотионеином ввиду того, что жёлчевыделительная система ещё не созрела, а также из-за низкого синтеза церулоплазмина. Роль АРР заключается в транспорте меди в ЦНС. При снижении выработки белка-предшественника амилоида уровень меди в ЦНС возрастает, тогда как при его избыточной экспрессии - падает [14].
В обмене меди важную роль играет гормональная регуляция. Установлено, что эстрогены и инсулин повышают экспрессию шаперона АТР7А [12]. В физиологических условиях (беременность, лактация) наблюдается увеличение концентрации меди и церулоплазмина в крови. Приём гормональных препаратов (эстрогены, прогестерон, дексаметазон, инсулин и др.) способствует более быстрому высвобождению меди из гепатоцитов, активируя путь её выхода и связь с церулоплазмином при участии шаперона АТР7В. Андро-генетическая алопеция у женщин и мужчин также может быть связана с низким уровнем меди в волосах и сыворотке крови.
Медь регулирует высвобождение NО в микроглии ЦНС, а избыточная продукция этого нейромедиатора смещает редокс-потенциал в сторону накопления прооксидантов, что имеет решающее значение для развития нейродегенеративных заболеваний. Адекватная обеспеченность организма медью приводит к улучшению фибринолитической активности крови, снижая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Назначение препаратов меди снижает ингибитор активации плазминогена 1 на 30-50%. Помимо этого медь является незаменимым кофактором в процессе ангиогенеза. Избыток меди сопровождает развитие многих неопластических процессов, например, рака предстательной и молочной железы, лёгкого, кишечника и мозга. Поэтому назначение хелатируюшей терапии при нейродегенеративных заболеваниях и некоторых формах рака может быть достаточно эффективным.
Эндотелиальный фактор роста (VEGF) в присутствии меди стимулирует пролиферацию и дифференциацию клеток. При приёме меди отмечалась регрессия гипертрофии кардиомиоцитов, которая реализовывалась через изменения соотношения рецепторов к эндотелиальному фактору роста (VEGFR-1/VEGFR-2) [18]. Маточные кровотечения у женщин постменопау-зального периода выявили повышение уровня меди в сыворотке крови, а также активности VEGF. что явилось причиной нарушения ангиогенеза и из-
быточного роста эндометрия.
Наиболее часто дефицит меди диагностируется из-за низкого её поступления с пищей, а также развития заболеваний. Однако причиной такого фенотипа помимо факторов окружающей среды могут быть и генетические мутации. Генетические заболевания, приводящие к нарушению обмена меди, включают в себя: болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Менкеса и аце-рулоплазминемию. Белки АТР7А/В, ответственные на выведение меди из клеток, практически на 60% идентичны. Отмечается, что экспрессия АТР7В наблюдается в печени, почках, глазах, эпителиальных клетках и ЦНС. При этом функция АТР7А заключается в регуляции абсорбции меди в ЖКТ, её транспорта в цереброспинальную жидкость, макрофаги и др. [13].
Белок АТР7А кодируется Х-хромосомой, а его мутация приводит к развитию болезни Менкеса («болезнь курчавых волос»). У пациентов развиваются симптомы выраженного дефицита меди, так как АТР7А отвечает за доставку металла к части медьсодержащих энзимов (дофамин-в-монооксигеназа, лизилоксидаза, тирозиназа и др.). Помимо этого нарушение синтеза данного секреторного шаперона приводит к нарушению экскреции меди из энтероцитов и нейронов. К другим предполагаемым функциям белка АТР7А относится участие в процессе передачи нервных импульсов (нейро-трансмиссия) и синаптогенезе. У пациентов, страдающих болезнью Менкеса, отмечаются задержка роста и развития, аномалии развития соединительной ткани, заболевания кожи и волос, судорожный синдром, нарушение терморегуляции [4]. Заболевание протекает тяжело, дети без адекватного лечения умирают в раннем возрасте.
Белок АТР7В кодируется 13 хромосомой и имеет сходную структуру с АТР7А. Основная задача АТР7В - регулирование гомеостаза меди в печени, и только у плода и новорожденных в печени не отмечается экспрессия АТР7В. Вместо этого в печени новорожденных и плода отмечена экспрессия АТР7А. Кроме того, АТР7В относится к секреторным шаперонам меди в ЦНС, плаценте, молочных железах и почках. Результатом мутации данного белка является накопление токсичных доз меди в печени и мозге. Этот вид гепатоцеребральной недостаточности получил название болезни Вильсона-Коновалова. Данное заболевание сопровождается избыточной аккумуляцией меди внутри гепатоцитов, астроцитов и других клеток, тогда как уровень сывороточной меди остаётся низким. В роговице глаза появляются патогномо-ничные для этого заболевания коричнево-зелёные кольца Кайзера-Флейшера. Мутация белка АТР7В сопровождается также нарушением металлирования (присоединение меди) церулоплазмина, что также приводит к низкому уровню его в сыворотке крови [2].
Расчёт разницы общего содержания меди к связанной меди позволяет оценить концентрацию «свободной» меди, не связанной с этим белком-носителем. Основной токсический эффект меди на клеточный метаболизм принадлежит «свободной» фракции. Тяжёлое генетическое заболевание, сопровождающееся развитием цирроза печени, моторными и неврологически-
ми нарушениями, приводит к высокой летальности. Развитие генных мутаций при болезни Вильсона-Коновалова и Менкеса сопровождаются накоплением меди в одних органах (печени и мозг, а также кишечник и почки, соответственно) и обеднением других.
Генная мутация шаперона АТР7А обнаружена и у больных синдромом затылочного рога, который проявляется моторными нарушениями, изменениями в синтезе соединительной ткани. Как при болезни Менкеса, так и при синдроме затылочного рога своевременное назначение препаратов, содержащих медь, приводит к улучшению клинической картины [15].
Ацерулоплазминемия - это аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена церулоплазмина. Отсутствие церулоплазмина сопровождается массивным отложением железа в печени и других органах, что ведёт к фиброзу и циррозу печени, помутнению сетчатки глаза, моторным нарушениям, слабоумию. Генная мутация медьсодержащего фермента наблюдается и при болезни Дауна, что сопровождается гиперпродукцией СОД 1. Мутация данного фермента также обнаружена и при развитии бокового амиотрофического склероза.
Генетически обусловленное нарушение выработки тирозиназы приводит к развитию витилиго и альбинизма. Нарушение транспорта меди от ша-перона АТР7А к тирозиназе наблюдается при развитии генетического заболевания - синдрома Германски-Пудлака, который сопровождается гипопиг-ментацией век и нистагмом. В клинической картине данного заболевания наблюдается развитие геморрагического диатеза, гранулематозного колита и рестриктивного фиброза лёгкого.
Снижение продукции цитохром-С-оксидазы свойственно развитию наследственной митохондриальной миопатии новорожденных. К медьзави-симым нейродегенеративным могут быть отнесены такие заболевания, как боковой (латеральный) амиотрофический склероз, митохондриальная энце-фаломиопатия, прогрессирующая миоклональная эпилепсия. Синдром Кин-са-Сейра также относится к митохондриальной энцефаломиопатии, он проявляется миопатией наружных глазных мышц, сочетающейся с птозом, пигментной дегенерацией и поражением проводящей системы миокарда. Данные заболевания сопровождаются потерей миелин-ассоциированного глико-протеина, дефектом в мотонейронах, митохондриальном тканевом дыхании, нарушении синтеза цитохром-С-оксидазы. Синдром Ли (подострая некроти-зирующая энцефаломиелопатия) представляет собой редкое наследственное заболевание из группы митохондриальных энцефаломиопатий, также связанное с нарушением выработки медьсодержащего фермента цитохром-С-оксидазы.
Нарушение синтеза лизилоксидазы сопровождает возникновение Х-связанной формы cutis laxa - синдрома вялой кожи и синдрома Элерса-Данло. Возможное нарушения обмена меди часто отмечается при болезни Виллибранда, недостаточности фактора VIII свёртывания крови, что проявляется снижением продукции цитохром-С-оксидазы в тромбоцитах. Детский
индийский цирроз относится к хроническому заболеванию печени, исходом которого является цирроз, встречается в детской популяции (1-3 года). Данный процесс сопровождается отложением гиалина Маллори и накоплением, как меди, так и цинка в печени.
Приведенные выше данные указывают на высокую степень распространённости медьзависимых состояний и заболеваний (гипер- и гипокупро-зы), особенно среди лиц с генетическими заболеваниями нервной системы, хроническими воспалительными заболеваниями (в том числе ревматического характера), анемиями, болезнями опорно-двигательного аппарата и др. К сожалению, в нашей стране изучение дефицита или избытка меди при различных заболеваниях проводится редко, что снижает эффективность профилактики и лечения многих болезней.
Нарушения обмена меди могут возникать как побочный эффект от применения многих фармакологических препаратов и даже биологически активных добавок к пище. Эти состояния получили название - «ятрогенные микроэлементозы», примером которых может служить ятрогенный волча-ночный синдром, вызванный нарушением обмена меди. Учитывая широкую распространённость приёма населением, в том числе без консультации с врачом, таких популярных средств, как НПВП, антациды, противосудорожные средства, контрацептивы и др., риск ятрогенных гипо- и дискупрозов может быть достаточно высоким, но не диагностируемым. Своевременное выявление и купирование нарушений обмена микроэлементов, в том числе меди, позволит на практике реализовать персонализированный подход к профилактике и лечению многих заболеваний человека. Источники:
1. Arcucci A. et al. Analysis of extracellular superoxide dismutase in fibroblasts from patients with systemic sclerosis // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2011. - V. 25, N 4. - P. 647-654.
2. Barry A.N. et al. The lumenal loop Met672-Pro707 of copper-transporting ATPase ATP7A binds metals and facilitates copper release from the intramembrane sites // J. Biol. Chem. - 2011. - V. 286, N 30. - P. 26585-26594.
3. Bharucha K.J. et al. Lower serum ceruloplasmin levels correlate with younger age of onset in Parkinson's disease // J. Neurol. - 2008. - V. 255, N 12. - P. 1957-1962.
4. Bie P. et al. Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes // J. Med. Genet. -2007.-V. 44, N 11.-P. 673-688.
5. Eskandani M., Golchai J., Pirooznia N. et al. Oxidative stress level and tyrosinase activity in vitiligo patients // Indian. J. Dermatol. - 2010. - V. 55, N 1. - P. 15-19.
6. Gupta A., Lutsenko S. Human copper transporters: mechanism, role in human diseases and therapeutic potential // Future Med. Chem. - 2009. - V. 1, N 6. -P. 1125-1142.
7. Jepma M., Deinum J., Asplund C.L. et al. Neurocognitive function in dopa-
mine-P-hydroxylase deficiency // Neuropsychopharmacology. - 2011. - V. 36, N 8. - P. 1608-1619.
8. Kaludercic N., Carpi A., Nagayama T. et al. Monoamine oxidase В prompts mitochondrial and cardiac dysfunction in pressure overloaded hearts // Antioxid. Redox Signal. - 2014. - V. 2, N 2. - P. 267-280.
9. Kim S.K., Park H.J., Seok H. et al. Association study between monoamine oxidase A (MAOA) gene polymorphisms and schizophrenia: lack of association with schizophrenia and possible association with affective disturbances of schizophrenia // Mol. Biol. Rep. - 2014. - V. 41, N 5. - P. 3457-3464.
10. Lopez В., Gonzalez A., Hermida N. et al. Role of lysyl oxidase in myocardial fibrosis: from basic science to clinical aspects // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - V. 299, N 1. - P. l-9.
11. Manni M.L., Oury Т.О. Commentary of «Copper chaperone for Cu, Zn-SOD supplement potcntiatea the Cu, Zn-SOD function of neuroprotective effects against ischemic neuronal damage in the gerbil hippocampus» // Free Radio. Biol. Med. - 2005. - V. 39, N 3. - P. 392-402.
12. Miyayama T. et al. Roles of copper chaperone for superoxide dismutase 1 and metallothionein in copper homeostasis // Metallomics. - 2011. - V. 3, N 7. -P. 693-701.
13. Rafi A., Devaki R., Sabitha K. et al. Importance of Serum Copper and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF-A) Levels in Postmenopausal Bleeding // Indian J. Clin. Biochem. - 2013. - V. 28, N 2. - P. 147-151.
14. Spisni E. et al. Etfect of copper on extracellular levels of key proinflammatory molecules in hypothalamic GNU and primary neurons // Neuro-toxicology. - 2009. - V. 30, N 4. - P. 605-612.
15. Squitti R. et al. "Free" copper in serum of Alzheimer's disease patients correlates with markers of liver function // J. Neural. Transm. - 2007. - V. 114, N 12. - P. 1589-1594.
16. Squitti R. Copper dysfunction in Alzheimer's disease: From meta-analysis of biochemical studies to new insight into genetics // J. Trace Elem. Med. Biol. -2012.-V. 26, N 2-3.-P. 93-96.
17. Texel S.J., Xu X, Harris Z.L. Ceruloplasmin in neurodegenerative diseases // Biochem. Soc. Trans. - 2008. - V. 36, N 6. - P. 1277-1281.
18. Tisato F. et al. Copper in diseases and treatments, and copper-based anticancer strategies // Med. Res. Rev. - 2010. - V. 30, N 4. - P. 708-749.
19. Vashchenko G., MacGillivray R.T. Multi-copper oxidases and human
iron metabolism // Nutrients. - 2013. - V. 5, N 7. - P. 2289-2313.
