CC BY
153
РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В СОВРЕМЕННЫХ ПРОГРАММАХ ЛЕЧЕНИЯ Т-ЛИМФОБЛАСТНОЙ ЛИМФОМЫ
О.Ю. Баранова, канд. мед. наук
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохи-на» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478
Получено: 5 ноября 2015 г. Принято в печать: 23 декабря 2015 г.
В современной классификации ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей (2008 г.) Т-лимфобластная лимфома (Т-ЛБЛ) и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы (Т-ОЛЛ) рассматриваются в рамках единой нозологической категории и представляют собой опухоли из Т-клеток-предшественниц. Условной границей между ними служит число бластных клеток в костном мозге (25 %). Термин «Т-ЛБЛ», как правило, используется в случаях преимущественного опухолевого поражения переднего средостения и при минимальных признаках вовлечения костного мозга.
На протяжении последнего десятилетия продолжаются научные споры о том, являются ли Т-ОЛЛ и Т-ЛБЛ одним или все же разными заболеваниями (D. Hoelzer et al. Clin. Lymph. Myel., 2009). Несомненно, они характеризуются рядом сходств в клинической картине и встречаются преимущественно в молодом возрасте у лиц мужского пола. Вместе с тем при Т-ЛБЛ в большинстве случаев наблюдается массивное опухолевое образование в переднем средостении, нередко сопровождающееся развитием плеврита. Иммунофенотип этих заболеваний идентичный, однако отмечаются существенные различия в частоте иммуноподвариантов, что и определяет различия в клинической картине заболеваний. Так, частота тимического варианта при Т-ЛБЛ превышает 90 %, в то время как для Т-ОЛЛ более характерны ранние (костномозговые) иммуноподварианты: про- и пре-Т. Кроме того, в ряде недавно опубликованных исследований установлены различия в молекулярно-генетическом профиле. В частности, наблюдается гиперэкспрессия MML1 при Т-ЛБЛ и CD47 при Т-ОЛЛ. Различия также касаются и лечебных подходов: при Т-ОЛЛ они более интенсифицированные с более широкими показаниями к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в первой полной ремиссии (ПР).
Первоначально, лечение Т-ЛБЛ проводилось по стандартным программам терапии неходжкинских лимфом (НХЛ; режим CHOP). Однако непосредственная эффективность и показатели отдаленной безрецидивной выживаемости (БРВ) были неудовлетворительными (S. Cortellazo. Oncol. Hematol., 2010). Более интенсифицированные программы лечения НХЛ с включением поддерживающего этапа и профилактики нейролейкоза позволили улучшить результаты терапии.
В настоящее время программы, разработанные для лечения ОЛЛ, являются стандартом для Т-ЛБЛ и позволяют получить ПР в среднем у 80 % больных с показателем 5-летней БРВ 72 %.
В большинстве современных педиатрических протоколов лучевая терапия на область средостения у больных Т-ЛБЛ исключена. Основанием послужило исследование
ROLE OF RADIATION THERAPY IN MODERN PROGRAMS FOR TREATMENT OF T-LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA
O.Yu. Baranova, PhD
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478
Received: November 15, 2015 Accepted: December 23, 2015
группы BFM (A. Reiter et al. Blood, 2000). В цитируемом исследовании лечение детей с Т-ЛБЛ проводилось по протоколу ОЛЛ с включением антрациклинов, циклофосфа-мида, высоких доз метотрексата (7 г/м2), с длительной поддерживающей терапией, профилактическим краниальным облучением (в дозе 12 Гр) при невозможности выполнения люмбальных пункций, но без облучения средостения. Показатель 5-летней бессобытийной выживаемости составил 90 % при низкой частоте локальных рецидивов в средостении (всего 7 %). Исследователи подчеркивают важную роль высоких доз метотрексата в профилактике локальных рецидивов, применение которых у взрослых ограничено тяжелой нейротоксичностью.
При Т-ЛБЛ взрослых роль лучевой терапии на область средостения в современных протоколах ОЛЛ четко не определена. Рандомизированные проспективные исследования отсутствуют, в доступных рекомендательных системах значение облучения средостения четко не указано (ELN, NCCN, 2015). Тем не менее результаты ряда исследований свидетельствуют о снижении частоты локальных рецидивов при проведении лучевой терапии на опухоль в средостении на этапе консолидации в рамках стандартных (BFM-like), а также интенсифицированных (hyper-CVAD) протоколов ОЛЛ.
В серии исследований германской группы по изучению ОЛЛ (GMALL) частота рецидивов в средостении оказалась высокой и составила 47 % среди всех рецидивов, несмотря на то что большинству больных (85 %) на этапе консолидации было проведено облучение средостения в дозе 24 Гр (D. Hoelzer. Blood, 2002). Авторы исследований сделали вывод о необходимости использования более высокой дозы лучевой терапии (36 Гр). В исследовании, проведенном в MDACC, использование дозы 30—39 Гр на этапе консолидации после курсов hyper-CVAD позволило существенно снизить частоту локальных рецидивов в средостении до 12 % (D.A. Thomas. Blood, 2004).
Таким образом, на современном этапе лечение больных Т-ЛБЛ должно проводиться по протоколам, разработанным для ОЛЛ, с длительной поддерживающей терапией. Обязательным компонентом программной терапии Т-ЛБЛ является профилактика нейролейкоза. При этом роль профилактического краниального облучения в рамках современных интенсифицированных программ с адекватной интратекальной профилактикой нейролейкоза минимизирована. Облучение средостения в адекватных дозах (30—36 Гр) снижает риск развития рецидивов в зоне облучения, однако не является обязательным компонентом современных программ ОЛЛ.
Роль ТГСК при Т-ЛБЛ в первой ПР остается неясной. Очевидна необходимость дальнейшего изучения факторов прогноза для разработки риск-адаптированной
www.medprint.ru
97
терапии (перспективной является оценка роли минимальной остаточной болезни (МОБ) и данных ПЭТ для определения показаний к ТГСК). АутоТГСК при Т-ЛБЛ демонстрирует аналогичные результаты в сравнении со стандартной химиотерапией в рамках современных протоколов лечения ОЛЛ. АллоТГСК представляется более подходящей опцией для лечения рецидивов (ПР > 1) либо при поражении костного мозга.
В отделении гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Бло-хина» Минздрава России лечение больных с РИ-негативными ОЛЛ и Т-ЛБЛ проводится по протоколу «ОЛЛ-2009», разработанному в ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России (QinicalTrials.gov, № ЫСТ01193933). Основными принципами протокола являются его многоком-понентность с использованием 8 цитостатических агентов, непрерывность и длительность с обязательным этапом поддерживающей терапии на протяжении 2 лет.
Согласно дизайну, облучение средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр рекомендовано пациентам с большой опухолевой массой в переднем средостении в дебюте при наличии остаточной опухолевой массы перед этапом поддерживающей терапии. Профилактика нейролейкоза предусматривает проведение только люмбальных пункций. Краниальное облучение в дозе 24 Гр используется в качестве лечебной опции при нейролейкозе.
Исследование в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России было инициировано в 2009 г. За это время лечение по протоколу получило 28 первичных больных ОЛЛ и 10 пациентов с Т-ЛБЛ. Среди больных Т-ЛБЛ преобладали мужчины молодого возраста (медиана 30 лет). Поражение костного мозга было диагностировано у 10 % больных (при этом число бластных клеток не превышало 22 %). У всех пациентов выявлено массивное поражение средостения. Нейролейкоз и спленомегалия были редкими (< 3 %). У большинства больных Т-ЛБЛ (90 %) был диагностирован иммунопод-вариант тимического этапа дифференцировки Т-клеток.
Непосредственные результаты терапии Т-ЛБЛ оказались высокими и практически не отличались от таковых при В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ. ПР были достигнуты у 9 (90 %)
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ
Ю.Н. Виноградова, д-р мед. наук
ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, Ленинградская ул., д. 70, пос. Песочный, Ленинградская область, Российская Федерация, 197758
Получено: 2 ноября 2015 г. Принято в печать: 22 декабря 2015 г.
больных, резистентное течение наблюдалось у 1 (10 %) пациента. Летальных исходов в период индукции не отмечалось.
Массивное опухолевое поражение средостения в дебюте заболевания диагностировано у 15 из 38 больных: 5 (56 %) — Т-ОЛЛ, 10 (100 %) — Т-ЛБЛ. Полная редукция опухоли после проведения как минимум двух фаз индукции (поздний ответ) отмечалась у 5 (36 %) пациентов. У 9 (64 %) больных перед этапом поддерживающей терапии по данным КТ продолжала определяться остаточная опухоль в средостении. На постконсолидационном этапе 2 из этих 9 пациентов выполнена родственная аллоТГСК (поводом для ее проведения помимо наличия остаточной опухоли средостения также послужили поражение костного мозга в дебюте и сохраняющийся МОБ-положительный статус клеток костного мозга перед этапом поддерживающей терапии). Лучевая терапия в дозе 30—36 Гр проведена 5 больным.
Медиана наблюдения за 38 больными, получившими лечение по протоколу «0ЛЛ-2009», составила 2,5 года. Завершили программу 18 больных, в т. ч. 4 пациентам проведена родственная аллоТГСК. Долгосрочные результаты терапии оказались удовлетворительными и значимо не различались при Т-ЛБЛ, Т-ОЛЛ и В-ОЛЛ. Показатель 5-летней ОВ при Т-ЛБЛ составил 70 %, а 5-летней БРВ — 87 %. Отмечался лишь один ранний рецидив у больного Т-ЛБЛ.
Таким образом, лечение больных Т-ЛБЛ по протоколу «ОЛЛ-2009» демонстрирует высокую непосредственную эффективность, долгосрочную выживаемость даже при малом числе ТГСК. Профилактика нейролей-коза с помощью люмбальных пункций с интратекальным введением цитостатических препаратов без краниального облучения в рамках интенсивного протокола (с включением двух курсов интенсифицированной консолидации цитарабином и метотрексатом) представляется оправданной. Рецидив в виде нейролейкоза диагностирован только у 1 больного. Кроме того, при проведении лучевой терапии в дозе 36 Гр на остаточную опухоль средостения при Т-ОЛЛ и Т-ЛБЛ локальных рецидивов в зоне облучения не зарегистрировано.
RADIATION THERAPY IN COMBINED TREATMENT OF NON-HODGKIN'S LYMPHOMAS
Yu.N. Vinogradova, DSci
Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies under the Ministry of Health of Russia, 70 Leningradskaya str., Pesochyi, Leningrad Oblast, Russian Federation, 197758
Received: November 2, 2015 Accepted: December 22, 2015
История развития методов облучения больных с лимфо-мами насчитывает более века. В настоящее время в связи с бурным технологическим прорывом в лучевой терапии и накоплением радиобиологических знаний появилась настоятельная необходимость их использования при облучении пациентов с лимфомами на фоне современной химиотерапии и таргетного лечения. Очевидно, что расши-
рение возможностей и практического применения лучевой терапии при лимфомах может повысить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Этому же будут способствовать и дальнейшие разработки в данном направлении, которые уже ведутся в России, Европе и США.
В настоящее время по сравнению с прошлым веком роль лучевой терапии значительно изменилась. Она стала
98
Клиническая онкогематология
