CC BY
58
ДОЛГОСРОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ БРМ-ОРИЕНТИРОВАННОЙ СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛИМФОМАМИ
С.С. Куликова1, С.В. Семочкин1, Д.В. Литвинов1,2, Е.В. Инюшкина13,
Н.В. Мякова12, К.Л. Кондратчик1,4, Л.В. Байдун2, Д.М. Коновалов1,4,
Д.А. Перегудов1,3, Л.Н. Шелихова1,2, Е.В. Самочатова1
ФГУФедеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, Москва; 2Российская детская клиническая больница, Москва;3Московский областной онкологический диспансер, Балашиха; 4Морозовская детская городская клиническая больница №1, Москва
Контакты: Станислава Станиславовна Куликова adolescent.hematology@gmail.com
Лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) составляют до 25—30% всех случаев неходжкинских лимфом (НХЛ) в педиатрии. Цель работы заключалась в исследовании эффективности лечения детей и подростков с ЛБЛ по протоколам Ш^-ЕЕМ-90 и НИЬ-ЕЕМ-95 в условиях Московского региона. В анализ включено 58 (40 мужчин, 18 женщин) первичных пациентов с Ти В-ЛБЛ в возрасте от 1,5 до 21,6 года (медиана 11,0 года), пролеченных по указанным протоколам в период с 05.1991 г. по 08.2008 г. Большинство пациентов — 52 (90%) — получили лечение, подобное терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) по протоколу НИЬ-ЕЕМ-90 или НИЬ-ЕЕМ-95 для не В-НХЛ, а часть — 6 (10%) — «блоковую» терапию по МИЬ-ЕЕМ-90 для В-НХЛ. Частота полных ремиссий составила 94 и 83% соответственно. Пятилетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составила 0,80±0,06(медиана наблюдения 4,1 года) и 0,67+0,19(5,1 года) соответственно (р>0,05). Общая выживаемость — 0,85+0,05 и 0,80+0,06 соответственно (р>0,05). В случае Т-ЛБЛ фактором неблагоприятного прогноза было отсутствие поражения средостения: 5-летняя БСВ — 0,56+0,17против 0,90+0,05 (р=0,036). Таким образом, протоколы МИЬ-ЕЕМ-90 и №НЕ-ЕЕМ-95 для не В-НХЛ являются высокоэффективным методом лечения детей и подростков с ЛБЛ, а полученные нами долгосрочные результаты сопоставимы с международными данными.
Ключевые слова: лимфобластные лимфомы, дети, подростки, терапия, протоколы МИЬ-ЕЕМ-90 и №НЕ-ЕЕМ-95
Long-term results of Berlin-Frankfurt-Muenster based therapy for childhood and adolescents’ lymphoblastic lymphoma
S.S. Kulikova1, S.V Semochkin1, D.V. Litvinov1’2, E.V. Inuschkina1’3, N.V. Myakova1’2, K.L. Kondratchik1’4,
L.V. Baidun2, D.M. Konovalov1,4, D.A. Peregudov1,3, L.N. Schelichova1,2, E.V. Samochatova1
1Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow; 2Russian Children Clinical Hospital, Moscow;
3Moscow Regional Oncological Hospital, Balashiha; 4Morozov Children Clinical Hospital №1, Moscow
Lymphoblastic lymphoma (LBL) is one of predominant childhood non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) subtypes and consists 25—30%. The study purpose was to investigate outcomes in children and adolescents with LBL treated with protocol NHL-BFM-90 and 95 in the Moscow region. 58 primary patients (m—40, f—18) with T- and B-LBL were enrolled from 05.1991 to 08.2008 (aged 1.5—21.6years; median 11.0 years). Fifty-two (90%) patients were treated with ALL-like therapy protocol NHL-BFM-90 or 95 for non-B-NHL and 6 (10%) — NHL-BFM-90 for B-NHL. The complete response (CR) rate was 94 and 83%, respectively. 5-years event-free survival (5y-EFS) was 0.80+0.06 (median of observation 4.1 years) and 0.67+0.19 (5.1 years), respectively (p>0.05). 5-years overall survival (5y-OS) was 0.85+0.05 and 0.80+0.06 respectively (p>0.05). The situation without mediastinal involvement was a factor unfavorable prognosis for T-LBL: 5y-EFS — 0.56+0.17 vs. 0.90+0.05 (p=0.036). Thus the NHL-BFM-90 and 95 for non-B-NHL protocols are effective therapeutic regimes for pediatric LBL and obtained long-term results are comparable with international data.
Key words: lymphoblastic lymphoma, children, adolescents, therapy, NHL-BFM-90 and 95 protocols
Лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) — это лимфоидные опухоли из клеток-предшественников, характеризующиеся высокой степенью злокачественности и рядом уникальных цитологических, гистологических и клинических признаков. Заболевание относительно редко встречается у взрослых (около 3—5%), однако у детей и подростков оно наблюдается чаще (до 25—30% всех случаев неходжкинских лимфом — НХЛ) [1, 2]. Доминирующим вариантом (до 90% случаев)
является Т-линейная ЛБЛ — опухоль, тесно связанная с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Т-ЛБЛ обычно возникают у подростков и молодых взрослых (медиана возраста около 20 лет) преимущественно мужского пола (до 75%), а В-ЛБЛ обычно имеют место в детском и пожилом возрасте [2—4].
В настоящее время как В-, так и Т-клеточные ЛБЛ, как правило, лечат с помощью интенсивных длительных режимов, аналогичных таковым при ОЛЛ.
2 ’201 0
2 ’201 0
Эталоном успешного лечения ЛБЛ стали результаты, опубликованные в 2000 г. группой ББМ [4]. Пятилетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) в данном исследовании оказалась максимально высокой и составила 90% для больных с Т-ЛБЛ. К сожалению, воспроизвести столь прекрасные результаты в последующих исследованиях оказалось непростой задачей [5, 6]. Протокол КЫЬ-ББМ-90 с отдельными модификациями является основным методом лечения ЛБЛ в большинстве педиатрических клиник России. Вместе с тем долгосрочные результаты подобной практики не анализировались. Кроме того, все международные исследования по ЛБЛ выполнены с включением ограниченного числа пациентов, поэтому все еще недостаточно данных по факторам прогноза при этой патологии.
Цель работы заключалась в исследовании эффективности лечения детей и подростков с ЛБЛ по протоколам КЫЬ-ББМ-90 и КЫЬ-ББМ-95 в условиях Московского региона и проведении анализа прогностической значимости отдельных биологических и клинических признаков.
Материалы и методы
Ретроспективно оценены данные 58 (40 мужчин, 18 женщин) первичных пациентов с Т- и В-клеточными ЛБЛ в возрасте от 1,5 до 21,6 года (медиана 11 лет). Включены все пациенты, получавшие терапию в рамках модифицированных протоколов КЫЬ-ББМ-90 и КЫЬ-ББМ-95 в период с мая 1991 г. по август 2008 г. в одном из 4 центров: Российской детской клинической больнице — 37 (64%), Московском областном онкологическом диспансере — 16 (28%), ГКБ им. С.П. Боткина — 3 (5%) и Морозовской детской городской клинической больнице №1 — 2 (3%) пациента. Включение больных в протокол КЫЬ-ББМ-90 в отделении на базе ГКБ им. С.П. Боткина было закрыто в апреле 2003 г., а все последующие пациенты лечились по протоколам Москва—Берлин для ОЛЛ [7]. Анализ
выполнен по состоянию на 01.09.2009 г. Прослежены пациенты с длительностью наблюдения не менее 12 мес от момента включения в исследование (медиана 4,5 года).
Диагноз устанавливали на основании морфологического исследования биоптатов лимфатических узлов (ЛУ) и/или костного мозга. Иммунологическое исследование опухолевых клеток было выполнено в 52 (90%) случаях. При поражении костного мозга в качестве критерия ЛБЛ рассматривалось наличие бластных клеток в костном мозге < 20%, а при инфильтрации > 20% случаи соответственно относили к ОЛЛ [8].
Инициальное стадирование и оценку ответа на терапию проводили на основании физикального осмотра, результатов общего анализа крови, миелограммы, биохимического анализа крови, включая определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), исследования спинномозговой жидкости, рентгенографии органов грудной клетки и костей, ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических ЛУ, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии, радионуклеид-ного обследования костей скелета. В работе использована система клинического стадирования по St. Jude [9].
Большинство пациентов получили ОЛЛ-подобную терапию по протоколу NHL-BFM-90 для не В-НХЛ — 42 (73%) или NHL-BFM-95 для не В-НХЛ — 10 (17%). Часть пациентов по решению врачей были пролечены «блоковой» терапией по протоколу NHL-BFM-90 для В-НХЛ — 6 (10%). Дизайн протокола NHL-BFM-90 для не В-НХЛ представлен на рис. 1. Пациентам с I—II стадиями (группа стандартного риска) осуществляли индукцию, лечение по протоколу М и поддерживающую терапию; с III—IV стадиями (группа промежуточного риска) — индукцию, лечение по протоколу М, реиндукцию, краниальное облучение и поддерживающую терапию. Профилактическое краниальное об-
нед
11
19 21
28 30
Стадии
104 ----►
на 33-й день составила менее 70%
I
Если обнаружена жизнеспособная опухоль
-► Программа терапии для ОЛЛ группы высокого риска
1
9
Рис. 1. Дизайн протокола NHL-BFM-90 для не В-НХЛ
лучение проводилось в суммарной очаговой дозе (СОД) 12 Гр. В случае нейролейкемии СОД увеличивали до 24 1р и проводили 2 дополнительных интратекальных введения на 8-й и 22-й дни индукции. В случае медленного ответа (редукция опухоли < 70% на 33-й день лечения) пациенты переводились на терапию для группы высокого риска (п=9). Лечение больных в целом соответствовало оригинальным протоколам, за исключением модификации дозового режима введения метотрексата (1 г/м2 за 36 ч вместо рекомендованных 5 г/м2 за 24 ч) у части пациентов. Отличие протокола КЫЬ-ВБМ-95 для не В-НХЛ заключалось в отказе от профилактического краниального облучения и редукции дозы Ь-аспарагиназы с 10 000 до 5000 МЕ/м2 [5]. Подробное описание терапевтических протоколов имеется в открытой литературе [3, 4, 10].
Эффективность терапии оценивали в соответствии с критериями и формулировками, определенными протоколами. Не ответившими на терапию по протоколам КЫЬ-ВБМ-90 и КЫЬ-ВБМ-95 для не В-НХЛ считали пациентов, у которых не была достигнута полная ремиссия (ПР) после 3-го блока (HR-3) терапии для группы высокого риска, по протоколу КЫЬ-ВБМ-90 для В-НХЛ — после 3-го блока терапии (СС, СС2). Для оценки рецидивов по времени возникновения использовали следующую классификацию: ранние — развившиеся через 3 мес, но не позднее 12 мес после окончания терапии, и поздние — диагностированные через 12 мес и более после окончания терапии [3, 4].
Расчет показателей общей (ОВ) и бессобытий-ной (БСВ) выживаемости проводили по методу Каплана—Майера [11]. Статистические различия между показателями выживаемости определяли с помощью непараметрического критерия Log-rank. Сравнительный анализ признаков между группами пациентов проводили с помощью непараметрического критерия х2. Различия считали статистически значимыми при ^<0,05.
Результаты исследования
Инициальные характеристики больных (табл. 1) Среди популяции преобладали пациенты мужского пола — 40 (69%). Т-линейный вариант составил большинство случаев — 45 (90%). Медиана возраста на момент возникновения заболевания была статистически значимо выше в группе Т-ЛБЛ по сравнению с В-ЛБЛ: 11,0 года против 5,4 года (^<0,05).
Наиболее общими проявлениями Т-ЛБЛ были вовлечение средостения — 35 (78%) и костного мозга — 13 (29%) случаев. Для В-ЛБЛ характерными являлись экстрамедуллярные поражения кожи, костей скелета, мягких тканей, яичек и ткани легких: 5 (71%) против 6 (13%) при Т-ЛБЛ (^<0,05). Вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) чаще диагностировали при Т-ЛБЛ, чем при В-ЛБЛ: 4 (10%) из 42 против
0 (0%) из 7 случаев (^<0,05). Повышение активности ЛДГ > 1 нормы зарегистрировано у 30 (75%) из 40 пациентов, по которым имеются соответствующие данные. Большинство пациентов с обоими иммуно-
Таблица 1. Инициальные характеристики больных
Иммунологический вариант Всего (n = 58*)
Параметр Т (n = 45) В (n = 7)
абс. % абс. % абс. %
Медиана возраста (разброс), лет 11,0 (1,5-21,6) 5,4 (3,8- 11,4) 11,0 (1,5-21,6)
Мужской пол 31 69 4 57 40 69
ЛДГ (>1 нормы) 26/32 79 2/4 50 30/40 75
Медиастинальные массы 35 78 0 0"" 37 64
Поражение ЦНС 4/42 10 0 0"" 5/54 9
Поражение костного мозга 13 29 4 57 17/57 29
Печень > 4 см 3 7 1 14 4 7
Селезенка > 4 см 1 2 0 0 1 2
Экстрамедуллярные и нелимфоидные поражения""" 6 13 5 71"" 13 22
Стадия:
I-II 4 9 1 14 5 9
III-IV 41 91 6 86 53 91
Протокол BFM:
для не В-HX! 43 96 5 71 52 90
для В-HXn 2 4 2 29 6 10
"Включая пациентов с неоцененным иммунофенотипом; ""р<0,05; """поражение костей, мягких тканей, кожи, яичек и ткани легких.
2 ’201 0
2 ’201 0
Таблица 2. Результаты терапии
Протокол Всего (п = 58)
Параметр для не В-НХЛ (п = 52) для В-НХЛ (п = 6)
абс. % абс. % абс. %
Смерть в период индукции 1 1,9 1 16,7 2 3,4
Рефрактерность к терапии 2 3,8 0 0 2 3,4
Полная ремиссия 49 94,3 5 83,3 54 93,1
Рецидивы:
ранние 2 3,8 1 16,7 3 5,2
поздние 2 3,8 0 0 2 3,4
Смерть в период ремиссии 2 3,8 0 0 2 3,4
Потеряны из-под наблюдения 3 5,8 0 0 3 5,2
5-летняя БСВ 0,80+0,06 0,67+0,19 0,79+0,06
5-летняя ОВ 0,85+0,05 0,83+0,15 0,85+0,05
Медиана наблюдения (разброс), лет 4,1 (1,2-11,2) 5,1 (3,4-10,7) 4,5 (1,2-11,2)
логическими вариантами заболевания — 53 (91%) — на момент диагностики имели развернутые (III—IV) клинические стадии.
Эффективность терапии (табл. 2). На фоне применения протоколов КЫЬ-ВБМ-90 и КЫЬ-ВБМ-95 для не В-НХЛ частота ПР составила 94%. Значительная редукция опухолевой массы (> 70%) к 33-му дню терапии с последующим достижением ПР имела место в 42 (81%) из 52 случаев. На протяжении индукции умер 1 пациент. В постремиссионном периоде 2 пациента умерли от токсических осложнений лечения, у 4 — возникли рецидивы (у 1 — I стадия; у 2 — III и у
1 — IV стадия). Из 4 пациентов с рецидивами 2 (50%) живы, во 2-й ПР, 2 (50%) умерли. Нет сведений более 12 мес по 3 пациентам, находившимся в ПР во время последнего визита. Девяти (17%) пациентам с медленным ответом на 33-й день (редукция опухоли < 70%) проводилась интенсивная терапия в соответствии с протоколом для высокого риска: 7 (78%) достигли ПР, 2 (22%) умерли вследствие рефрактерности забо-
Таблица 3. Анализ терапевтических неудач
левания. При медиане наблюдения 4,1 года 5-летняя БСВ составила 0,80+0,06; ОВ — 0,85+0,05 (рис. 2, 3).
«Блоковую» терапию для В-НХЛ получили по
2 (33%) пациента с Т-, В- и неуточненным вариантом ЛБЛ. Один пациент (I стадия) получил 2 блока терапии для группы риска R1; 2 (III стадия) — 4 блока для группы риска Я2 и 3 (IV стадия) — 6 блоков для группы риска. Частота ПР составила 83%. Один пациент умер в индукции ремиссии и у 1 развился рецидив заболевания. При медиане наблюдения 5,1 года документирована 5-летняя БСВ — 0,67+0,19; ОВ — 0,83+0,15 (см. рис. 2, 3). Анализ терапевтических неудач представлен в табл. 3. В исследовании зарегистрировано 2 (3,4%) случая рефрактерности к терапии и 5 (8,6%) рецидивов. По времени возникновения 3 (60%) рецидива были ранними, 2 (40%) — поздними. Курабельными оказались оба случая поздних рецидивов и 1 ранний: длительность наблюдения за больными в период 2-й ПР составила 3,6 (ALL-REZ-BFM-2002), 5,1 (АЬЬ-REZ-BFM-2002 плюс аутологичная трансплантация
№ Возраст, лет Вариант ЛБЛ Стадия Протокол Событие Локализация поражения Исход
1 12 Т IV Не В-НХЛ Рефрактерность Немедиастинальные ЛУ Умер
2 14 Т III Не В-НХЛ Рефрактерность Средостение Умер
3 7 В IV В-НХЛ Рецидив (поздний) Костный мозг, кости Жив, 2-я ПР, 5,1 года
4 11 Т III Не В-НХЛ Рецидив (ранний) Немедиастинальные ЛУ Умер
5 11 Т III Не В-НХЛ Рецидив (поздний) Кожа, мягкие ткани, ЛУ Жив, 2-я ПР, 3,6 года
6 11 Т III Не В-НХЛ Рецидив (ранний) Костный мозг, мягкие ткани Умер
7 12 Т III Не В-НХЛ Рецидив (ранний) Почка Жив, 2-я ПР, 7,2 года
Рис. 2. БСВ в зависимости от протокола лечения. Протоколы для не В-НХЛ, п=52, событий 9, БСВ 0,80+0,06; протокол для В-НХЛ, п=6, событий 2, БСВ 0,67+0,19
Рис. 3. ОВ в зависимости от протокола лечения. Протоколы для не В-НХЛ, п=52, живы 42, ОВ 0,85+0,05; протокол для В-НХЛ, п=6, живы 5, ОВ 0,83+0,15
стволовых гемопоэтических клеток) и 7,2 года (АЬЬ-МВ-91) соответственно. Умерли 2 пациента, получавшие противорецидивную терапию по протоколу ЛЬЬ-REZ-BFM-90.
Факторы прогноза. Оценка прогностической значимости отдельных клинических и биологических факторов выполнена по пациентам, получавшим терапию по протоколам для не В-НХЛ. Результаты лечения не различались в зависимости от Т- или В-иммунологического варианта заболевания: 5-летняя БСВ 0,82+0,06 против 0,75+0,22 соответственно (р>0,05). Для Т-ЛБЛ единственным выявленным неблагоприятным прогностическим фактором оказалось отсутствие поражения средостения: 5-летняя БСВ 0,56+0,17 против 0,90+0,05 для случаев с медиастинальными массами (р=0,036). Пол, возраст старше или моложе 10 лет, повышение активности ЛДГ, вовлечение ЦНС или костного мозга, поражение отдельных нелимфоидных органов (кожа, кости, мягкие ткани, яички или ткань легких) не влияли на прогноз (р>0,05). Конечная эффективность терапии пациентов с медленным ответом на 33-й день индукции (редукция опухолевой массы < 70%) оказалась сопоставимой с таковой больных с быстрым (> 70%) ответом: 5-летняя БСВ 0,75+0,15 против 0,84+0,07 соответственно (р>0,05). Кроме того, не сказалась на показателях выживаемости вынужденная у части пациентов модификация режима введения метотрексата: 5-летняя БСВ 0,89+0,07 для режима 1 г/м2 за 36 ч (п=20) против 1,0+0,0 для 5 г/м2 за 24 ч (п=8) (р>0,05).
Анализ инициальных характеристик пациентов с Т-ЛБЛ, разделенных в зависимости от факта наличия или отсутствия поражения средостения, представлен в табл. 4. Между подгруппами не было статистически значимых различий по медиане возраста больных (13,5 года против 10,5 года; р>0,05), полу (мужчины — 70%
против 70%; p>0,05), частоте поражения ЦНС (10% против 10%; p>0,05) и костного мозга (40% против 24%; p>0,05). Между тем случаи без поражения средостения были в основном представлены ранними (про-Т/ пре-Т) иммунологическими вариантами Т-ЛБЛ (100% против 36%, p=0,041), а с медиастинальными массами соответственно — поздними (кортикальный и медуллярный Т-ЛБЛ).
Обсуждение
Оптимальная терапия для ЛБЛ до конца не определена. Опубликованные данные получены на ограниченном количестве пациентов и не всегда воспроизводимы. Доказано, что для лечения ЛБЛ неприемлемы программы, обычно используемые для В-клеточных НХЛ. Результаты терапии по СНОР-подобным программам абсолютно неудовлетворительны: ПР возможна лишь у 53% больных, а 5-летняя ОВ не превышает 20% [12]. Существенно улучшает ситуацию введение в алгоритм лечения профилактики нейролейкемии и поддерживающей терапии. В протоколе LSAjL2 группы MSKCC режим CHOP был интенсифицирован за счет интра-текальной профилактики нейролейкемии, локальной лучевой терапии, направленной на большие исходные опухолевые массы, и длительной поддерживающей терапии с помощью 6-меркаптопурина и метотрексата. Частота ПР достигла 80%, 10-летняя БСВ — 75%, а ОВ — 79% [13]. Приоритет ОЛЛ-подобной терапии для лечения ЛБЛ был доказан в исследовании NHL-BFM-90 на популяции из 105 пациентов, в котором 5-летняя БСВ для больных с Т-ЛБЛ составила 90% [4]. Результаты лечения Т-ЛБЛ в нашей работе оказались сопоставимыми с этими данными — 5-летняя БСВ 0,82+0,06.
Согласно данным литературы, в оригинальные протоколы NHL-BFM-86 и NHL-BFM-90 было вклю-
2 ’201 о
2 ’201 0
Таблица 4. Анализ случаев Т-ЛБЛс медиастинальными массами и без них
Мезиастинальные массы
Параметр нет (n = 10) есть (n = ЗЗ) p
абс. % абс. %
Медиана возраста (разброс), лет 13,5 (1,5-16,8) 10,5 (2,0-21,6) 0,41
Мужской пол 7 70 23 70 0,65
Иммунофенотип:
про-Т 2 ' 50 1 ' 7
пре-Т 2 - 50 4 - 29
кортикальный-Т 0^ 0 5 ' 35 0,041
медуллярный-Т 0^ 0 4 „ 29
неоцененный-Т* 6 - 9 -
Вовлечение ЦНС 1 10 3 10 0,70
Поражение костного мозга 4 40 8 24 0,27
Ограниченная (I/II) клиническая стадия 4 40 0 0 0,002
*Случаи Т-ЛБЛ с ограниченным набором исследованных маркеров, не позволяющим установить стадию дифференцировки.
■
чено 27 детей с B-ЛБЛ: 21 пациент получил лечение по протоколу для ОЛЛ и 6 — для B-HXЛ. Частота ПР составила 100%, 10-летняя БСВ — 73%. Лишь у 2 из 21 пациента на фоне терапии по протоколу для ОЛЛ возникли рецидивы, тогда как по протоколу для B-HXЛ у половины больных — 3 из 6 [3]. В нашем исследовании было 7 пациентов с В-ЛБЛ, из них 5 получили терапию для ОЛЛ (2 — III стадия и 3 — IV стадия) и 2 — «блоковую» для B-HXЛ (1 — I стадия и 1 — IV стадия). После терапии для ОЛЛ 4 пациента с В-ЛБЛ находятся в периоде первой продолжительной ремиссии, а 5-летняя БСВ составила 0,75+0,22 , что не отличается от данных группы BFM.
Итоговые результаты нашего исследования по модифицированным протоколам NHL-BFM-90 и NHL-BFM-95 для не B-HXЛ не отличаются от конечных данных оригинального исследования NHL-BFM-95 [5]: 5-летняя БСВ — 80 и 82%; ОВ — 85 и 85% соответственно. Несмотря на ограниченные возможности нашего исследования, важным для определения оптимальной терапии ЛБЛ представляется отсутствие ухудшения показателей выживаемости, которые могли произойти вследствие отказа от использования высокодозного метотрексата: 5-летняя БСВ 0,89+0,07 против 1,0+0,0 (p>0,05). Наши данные в известной степени согласуются с результатами недавно опубликованного американского исследования COG А5971, в котором для терапии без использования промежуточных или высоких доз метотрексата в сравнении с применением высокодозного метотрексата (5 г/м2 за 24 ч) было рандомизировано 257 пациентов (медиана возраста 10,3 года) с распространенными стадиями ЛБЛ без вовлечения ЦНС [14]. Авторы убедительно продемонстрировали, что этот «классический» элемент терапии все-таки не улучшает ее конечных результатов: 3-летняя БСВ 0,83+0,04 без высокодозного
метотрексата против 0,85+0,04 в случае его применения (р>0,05).
Согласно данным литературы, медиастинальные рецидивы остаются наиболее частой причиной неудач лечения Т-ЛБЛ [15]. В связи с этим важно отметить, что, несмотря на отсутствие в протоколе BFM такой опции, как локальная лучевая терапия даже на остаточные опухоли в области средостения, в нашем исследовании не было зарегистрировано ни одного случая рецидива с медиастинальной локализацией. Это особенно интересно в свете противоречивых данных ряда публикаций, касающихся взрослых пациентов. В исследованиях ОМДТ.Т, 04/89 и 05/93 большинство (47%) рецидивов возникло в средостении, даже несмотря на проведение локальной лучевой терапии с облучением этой области и применение высокодозного метотрексата [2]. Объяснением подобных различий представляется в указанных исследованиях ОМЛЬЬ отказ от проведения длительной поддерживающей терапии, возможно критически важной для предупреждения медиастинальных рецидивов. В нашем исследовании в противоположность вышеописанной работе, наоборот, отсутствие вовлечения средостения по данным КТ оказалось фактором неблагоприятного прогноза для Т-ЛБЛ: 5-летняя БСВ 0,56+0,17 против 0,90+0,05 (р=0,036).
Исходя из особенностей нормального Т-лимфопоэза можно предположить наличие существенных биологических различий между вариантами Т-ЛБЛ с медиастинальным поражением и без него. Известно, что первоначально лимфоидные Т-клетки-предшественники мигрируют из костного мозга через кровоток в тимус. Развитие Т-клеток происходит в тимусе, являющемся первичным лимфоидным органом. Тимоциты, таким образом, представляют собой незрелые внутритимические Т-клетки-предшественники. Постепенно они мигрируют из коркового слоя ти-
муса в мозговой, контактируя с тимическими эпителиальными клетками, макрофагами и дендритными клетками. После завершения этого этапа уже зрелые Т-клетки мигрируют через кровь во вторичные лимфоидные органы — ЛУ, селезенку и мукозоассоциирован-ные лимфоидные ткани [16]. С учетом наличия разных уровней дифференцировки Т-клеток, из которых потенциально возможно возникновение Т-ЛБЛ, становится объяснимым существование различающихся по клиническим и биологическим признакам вариантов заболевания, одни из которых характеризуются агрессивным, а другие — более индолентным течением [17].
В нашем исследовании в случаях без вовлечения средостения был несколько старше возраст больных (медиана 13,5 года против 10,5 года), отмечались более высокая частота поражения костного мозга (40% против 24%) и ранний (про-Т/пре-Т) иммунофенотип опухолевых Т-лимфобластов (100% против 36%; ^=0,041).
Полученные нами данные коррелируют с недавно предложенной молекулярной классификацией Т-ЛБЛ [18]. Авторы выделили 3 варианта заболевания с характерными генетическими признаками и клиническим течением: 1) ранний (незрелый) с неполной реаранжировкой Т-клеточных рецепторов (ТКР^ DJ или без таковой, с неясной линией иммунологической диффе-ренцировки и экспрессией лишь цитоплазматического CD3; 2) промежуточный с полной реаранжировкой
генов ТКРD VDJ и ТКРG VI и экспрессией транскрип-тов 1ЮХЛ/ТЬХ1 или НОХЛ9; 3) поздний (зрелый) с гомозиготной делецией ТКРD, с перестройками генов ТКР как G, так и В, и последовательной рестрикцией ТКРав. Ранний вариант был типичен для взрослых больных (медиана 24 года) и характеризовался экс-тратимическим типом поражения. К сожалению, ретроспективно в нашем исследовании уже невозможно дифференцировать ситуации с истинным поражением тимуса и увеличением внутригрудных ЛУ, поэтому сравнение не является полностью тождественным, но, по всей видимости, в группу без поражения средостения в основном попадают именно пациенты с первым вариантом Т-ЛБЛ.
Таким образом, использование протоколов КЫЬ-BFM-90 и NHL-BFM-95 для не В-НХЛ является высокоэффективным методом лечения детей и подростков с ЛБЛ, обеспечивающим частоту ПР на уровне 93%, показатели 5-летней БСВ и ОВ 0,79+0,06 и 0,85+0,05 соответственно. Долгосрочные результаты сопоставимы с международными данными. Дальнейшие исследования, включая накопление данных по молекулярной биологии этого заболевания, необходимы для определения оптимальной тактики лечения больных с разными вариантами Т-ЛБЛ. Возможно, протоколы без применения метотрексата в высоких дозах, в частности Москва—Берлин для ОЛЛ, могут быть менее токсичной альтернативой протоколам BFM.
Литература
1. Izarzugaza M.I., Steliarova-Foucher E., Martos M.C., Zivkovic S. Non-Hodgkin's lymphoma incidence and survival in European children and adolescents (1978—1997): report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer 2006;42(13):2050-63.
2. Hoelzer D., Gokbuget N., Digel W et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99(12):4379-85.
3. Neth O., Seidemann K., Jansen P. et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence: clinical features, treatment, and results in trials NHL-BFM-86 and 90. Med Pediatr Oncol 2000;35(1):20-7.
4. Reiter A., Schrappe M., Ludwig WD. et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000; 95(2):416—21.
5. Burkhardt B., Woessmann W, Zimmer-mann M. et al. Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 2006;24(3):491—9.
6. Millot F., Suciu S., Philippe N. et al. Value of high-dose cytarabine during interval therapy
of a BFM-based protocol in increased-risk children with acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: results of the EORTC 58881 randomized phase III trial.
J Clin Oncol 2001;19(7):1935—42.
7. Semochkin S.V., Kulikova S.S.,
Bobkova M.M. et al. Results ofALL-MB 91/2002 protocol in Adolescents and Young Adults with Lymphoblastic Lymphoma: Single Institution Experience in Russia. Hematology Meeting Reports 2009;3(5):39.
8. Borowitz M.J., Chan J.K.C. Precursor Lymphoid Neoplasms [book auth.]. Campo E., Harris N.L. et al. (eds.) Swerdlow S.H. WHO classificatin of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC, 2008; p.167—78.
9. Murphy S.B. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980;7(3):332-9.
10. Reiter A., Schrappe M., Tiemann M. et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM-90. Blood 1999;94(10):3294-306.
11. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association 1958;53:457-81.
12. Vbakes J.B., Jones S.E., McKelvey E.M.
The chemotherapy of lymphoblastic lymphoma. Blood 1981;57:186-8.
13. Mora J., Filippa DA, Qin J., Wllner N. Lymphoblastic lymphoma of childhood and the LSA2-L2 protocol: the 30-year experience at Memorial-Sloan-Kettering Cancer Center. Cancer 2003;98(6):1283-91.
14. Abromowitch M., Termuhlen A.,
Lynch J. et al. High-dose methotrexate and early intensification of therapy do not improve 3 years EFS in children and adolescents with disseminated lymphoblastic lymphoma. Results of the randomized arms of COG A5971. Hematology Meeting Reports 2009;3(5):33-4.
15. Cox J.D., Ha C.S., Lee H.K. et al. Uncertainties in contemporary treatment of aggressive lymphomas. Rays 2003;28(3):289-92.
16. Petrie H.T. Cell migration and the control of post-natal T-cell lymphopoiesis in the thymus. Nat Rev Immunol 2003;3(11):859-66.
17. Macintyre E. Biology of T-cell lymphoblastic lymphoma. Hematology Meeting Reports 2009;3(5):32.
18. Baleydier F., Decouvelaere A.V.,
Bergeron J. et al. T-cell receptor genotyping and HOXA/TLX1 expression define three T-lymphoblastic lymphoma subsets which might affect clinical outcome. Clin Cancer Res 2008;14(3):692-700.
2 ’201 0
