CC BY
98
о
IÜ
Л
УДК 616.233-07.271-097.1/.3-053.2
ЮЛИШЕ.И., ЧЕРНЫШЕВА O.E., ТЮРИНА A.C., КОЛЕСНИКОВА B.C. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
РОЛЬ ЛЕЙКОТРИЕНОВ В РАЗВИТИИ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА
Резюме. В статье описаны механизмы действия лейкотриенов при бронхообструктивном синдроме, в том числе и бронхиальной астме у детей.
Ключевые слова: бронхообструктивный синдром, лейкотриены, дети.
Двадцать первое столетие ознаменовалось значительным подъемом заболеваемости бронхиальной астмой, занимающей первое место среди хронических болезней органов дыхания: до 10 % населения страдает данной патологией. На распространенность и тяжесть течения бронхиальной астмы влияют многочисленные факторы: наследственность, микроокружение, климат, уровень развития общества, материальная обеспеченность, социальная и расовая принадлежность [1, 10, 11]. Несмотря на то, что бронхиальная астма рассматривается сегодня как заболевание, поддающееся лечению и эффективной профилактике обострений, полный контроль над ее течением не достигнут. Приступы бронхиальной астмы, протекающие с частыми обострениями, потерей трудоспособности, значительно влияют на качество жизни ребенка, вызывая ограничение физических нагрузок, частые приступы затрудненного дыхания в ночные часы, обращения за неотложной помощью, длительные госпитализации [2, 15]. Одной из причин данной ситуации является гиподиагностика заболевания и, как следствие, позднее установление диагноза.
Современная концепция рассматривает бронхиальную астму как хронический воспалительный процесс в бронхиальном дереве, характер которого регулируется различными клеточными элементами: эозинофилами, тучными клетками, Т-лимфоцитами, макрофагами и каскадом медиаторов [3]. Хроническое воспаление респираторного тракта рассматривается как центральный фактор патогенеза и клинических симптомов бронхиальной астмы, приводящий к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей, являющихся главными отличительными признаками заболевания и характеризующихся наличием
дисплазии и десквамации эпителия, увеличением числа бокаловидных желез, миграцией воспалительных клеток и продукцией различных медиаторов воспаления [4]. Воспалительный процесс затрагивает все структурные элементы стенки бронхиального дерева: эпителиальный слой, базальную мембрану, бронхассоцииро-ванные лимфатические узлы, сосуды, гладкие мышцы бронхов. Патогенетические механизмы при атопической форме бронхиальной астмы опосредуются через дегрануляцию тучных клеток, эозинофилов, базофилов, вследствие IgE-опосредованной аллергической реакции «антиген — антитело». Повышение уровня общего IgE и наличие IgE-антител к экзогенным аллергенам в сыворотке крови являются основными маркерами сенсибилизации. Тучные клетки и базофилы занимают центральное место в развитии аллергической реакции — они имеют большое количество гранул, содержащих гистамин, а также на их мембране находятся высокоаффинные рецепторы к IgE. Большая часть общего IgE фиксирована на высокоаффинном рецепторе мембраны тучных клеток и базофилах. При распознавании поступившего аллергена антителами, фиксированными на тучных клетках, происходит агрегация IgE и реагирование высокоаффинных рецепторов, что запускает каскад активации тучных клеток и базофилов и секрецию активных медиаторов аллергии [1, 10, 11]. В процессе активации тучных клеток и базофилов секретируются различные биологически активные вещества: пре-
© Юлиш Е.И., Чернышева О.Е., Тюрина А.С.,
Колесникова В.С., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
формированные (депонированные в гранулах) и синтезируемые de novo. Так, гистамин повышает сосудистую проницаемость и сокращение гладкой мускулатуры бронхов, усиливает продукцию слизи. Роль нейтральных протеаз (триптаза, хи-мотриптаза, карбоксипротеаза), также участвующих в аллергическом воспалительном процессе, не ясна.
Из других активных веществ, синтезируемых de novo, известны липидные: лейкотриены C4, D4, E4, так же, как и гистамин, повышающие сосудистую проницаемость, сокращающие гладкую мускулатуру бронхов и усиливающие продукцию слизи; лейкотриен В4, вызывающий хемотаксис нейтрофилов; простагландины D2 и F2, сокращающие гладкую мускулатуру бронхов; тромбоксан А2, вызывающий вазоконстрикцию, сокращающий гладкую мускулатуру бронхов и способствующий агрегации тромбоцитов; фактор активации тромбоцитов, повышающий сосудистую проницаемость, сокращающий гладкую мускулатуру бронхов, вызывающий хемотаксис и активацию эозинофилов и нейтрофилов; ци-токины: интерлейкин-4, стимулирующий гуморальный и угнетающий клеточный иммунный ответ, способствующий переключению В-клеток на синтез IgE, активирующий фибробласты, интерлейкин-5, способствующий активации эозинофилов; фактор некроза опухоли а, стимулирующий экспрессию молекулы адгезии эн-дотелиальными клетками.
Эозинофилы также играют немаловажную роль в развитии хронического воспаления в респираторном тракте при бронхиальной астме. При обострении заболевания наблюдается активация эозинофилов и синтез высокотоксичных медиаторов воспаления, таких как основной протеин и эозинофильный катионный протеин. Наличие последнего в биологических средах организма является достоверным маркером аллергического воспаления.
Факторами, которые играют немаловажную роль в развитии хронического воспаления в респираторном тракте, секретируя провоспалитель-ные цитокины и хемокины, являются и эпителиальные клетки в активированном виде [1, 10, 11].
В настоящее время реальный интерес представляет изучение и исследование воспалительного неаллергического механизма формирования бронхиальной астмы и рекуррентных форм острого обструктивного бронхита у детей, т.е. развития неиммунного, не IgE-опосредованного воспалительного процесса, в частности роли лейкотриенов в генезе бронхообструктивно-го процесса. Лейкотриены являются сильными спазмогенами гладких мышц дыхательных путей и кишечника.
Известно, что лейкотриены продуцируются различными воспалительными клетками, участвующими в патогенезе бронхиальной астмы,
включая эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, моноциты [5]. Лейкотриены А4, В4, С4, D4, Е4 синтезируются по липоксигеназному пути из мембраносвязанной арахидоновой кислоты во время клеточной активации с участием фермента 5-липоксигеназа. Арахидоновая кислота синтезируется из полиненасыщенных жирных кислот под влиянием фермента фосфолипазы А2. Промежуточными метаболитами между полиненасыщенной жирной кислотой и арахидоновой кислотой являются линолевая и линоленовая кислоты, превращающиеся в арахидоновую кислоту под действием ю-6 и ю-3 жирных кислот, которые и определяют качественный состав как арахидоно-вой кислоты, так и лейкотриенов. Гиперпродукция или ускоренное производство лейкотриенов начинается при взаимодействии клеток, способных синтезировать лейкотриены, а именно эози-нофилы, тучные клетки, макрофаги, моноциты, с комплексом «антиген — антитело» или комплексом «1§Е — антитело».
Последние исследования свидетельствуют, что преимущественная локализация фермента 5-ли-поксигеназы, участвующего в синтезе лейкотри-енов А4, В4 С4, D4, Е4, — ядерная оболочка, где и происходит синтез лейкотриенов. Расщепление арахидоновой кислоты с ферментом 5-липокси-геназы приводит к образованию нестабильного промежуточного метаболита 5-гидропероксиэй-козатетраеновой кислоты, а затем нестабильного и неактивного лейкотриена А4. Гидролиз лейко-триена А4 приводит к образованию лейкотриена В4 с последующей биотрансформацией в лейко-триены С4, D4 и Е4. Клетки, имеющие полный ферментативный состав (эозинофилы, тучные клетки и базофилы), способны образовывать значительное количество сульфидопептидных лей-котриенов (С4, D4, Е4), а эндотелиальные клетки и тромбоциты, не имеющие данного фермента, но имеющие фермент лейкотриен С4-синтетаза, способны синтезировать лейкотриен С4 из лей-котриена А4, образованного нейтрофилами, благодаря механизму трансклеточного метаболизма. Лейкотриены опосредуют свое действие через специфический рецепторный механизм, посредством наличия в тканях лигандов для соответствующего лейкотриена.
В физиологических условиях существуют системы, ингибирующие синтез лейкотриенов [6, 12—14]. Тормозное действие на синтез лейко-триенов оказывает, в частности, липокортин — высокополимерный протеин, представленный в различных клетках, включая моноциты и ней-трофилы. Образование липокортина регулируется уровнем циркулирующих в организме кор-тикостероидов, индуцирующих его образование. Действие липокортина связано с ингибировани-ем активности фосфолипазы А2, в связи с чем тормозится высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов и таким образом блоки-
руется образование лейкотриенов. Активность липоксигеназы регулируется гидроперекисями жирных кислот, которые даже в небольших количествах активируют эти ферменты. При этом патологический сигнал нарастает по механизму порочного круга. Механизм возвращения функционирования системы к физиологическому уровню, по-видимому, связан с аутокатализом и аутоингибированием ферментов, для воспроизводства которых требуется определенное время [6, 12-14].
Основное место синтеза лейкотриенов — легкие, аорта и тонкий кишечник, фермент 5-ли-поксигеназа обнаружен в эпифизе. Известно, что эпифиз является основным источником мелато-нина, синтез которого в пинеалоцитах происходит в темноте и резко снижается на свету. Исследования показали, что мелатонин подавляет экспрессию гена фермента 5-липоксигеназы. Данный механизм описан в В-лимфоцитах человека, но, по-видимому, является универсальным механизмом контроля за продукцией лейкотриенов, так как удаление эпифиза приводило к увеличению экспрессии м-РНК фермента 5-липоксигеназы в гиппокампе крыс [6, 12-14]. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами под влиянием различных вирусов, бактерий, эндотоксинов.
Лейкотриены играют важную роль в развитии бронхиальной астмы и рекуррентных форм острого обструктивного бронхита у детей, вызывая отек слизистой оболочки дыхательных путей вследствие выхода из сосудов жидкости и белка, увеличение секреции мокроты, спазм дыхательной мускулатуры. Кроме того, лейкотриены могут способствовать возникновению инфильтрации стенки бронхов клетками воспаления, особенно эозинофилами [7]. Эозинофильная инфильтрация стенки бронхов и выброс лейкотриенов формируют основу амплификационного механизма для привлечения лейкоцитов в дыхательные пути.
Лейкотриены обладают в 1000 раз большей бронхообструктивной активностью, чем гиста-мин in vitro, а его эффект в 2,5 раза продолжительнее, чем у гистамина, что и определяет не IgE-зависимый путь развития бронхиальной астмы [8].
Таким образом, возникает необходимость определения новых подходов к лечению бронхиальной астмы. Одним из них подходов является угнетение или блокирование патофизиологических эффектов лейкотриенов. Существует два основных способа достижения данной цели — ингибирование образования лейкотриенов и блокирование специфических рецепторов к лей-котриенам, что снижает их влияние на воспалительный процесс. В связи с этим антилейкотри-еновые препараты могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов и блокаторы специфических лейкотриеновых ре-
цепторов. Препараты первой группы, к которым относится зилеутон, опосредуют свой эффект, блокируя фермент 5-липоксигеназу, тем самым предотвращая синтез лейкотриенов из арахи-доновой кислоты. Препараты второй группы, к которым относятся зафирлукаст, пранлукаст, монтелукаст, селективно блокируют лейкотрие-новые рецепторы, тем самым уменьшая процесс связывания лейкотриенов с соответствующим рецептором, снижая патофизиологический эффект лейкотриенов. Антилейкотриеновые препараты приводят к уменьшению симптомов астмы, снижают частоту обострений, восстанавливают трудоспособность, улучшают качество жизни, а также количество обращений за неотложной помощью [9, 16—20].
Таким образом, лейкотриены играют важную роль в процессе возникновения воспаления в бронхиальном дереве при бронхиальной астме и рекуррентных формах острого обструктивного бронхита у детей, что определяет изучение причин, вызывающих их гиперпродукцию и активацию лейкотриеновых рецепторов, и разработку методов их торможения и блокирования рецепторов.
Список литературы
1. Бронхiальна астма у dimeü. Лжування та профыактика: нацональна програма. — М., 2008. — 64 с.
2. Эффективность комплексной медикаментозной и немедикаментозной терапии у детей с бронхиальной астмой / А.В. Ростова, С.Н. Незабудкин, Д.С. Коростовцев, Т.И. Антонова, М.В. Гаврилова//Пульмонология детского возраста: проблемы и решения: Под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царе-городцева. — М, 2006. — С. 136-140.
3. Яшина Л. О. Важливi питання дiагносmики i терапй' бронхiальноi астми / Л.О. Яшина // Нова медицина. — 2003. — № 1(6). — С. 10-17.
4. Чернушенко К.Ф. 1мунопатогенез бронхiальноi астми / К.Ф. Чернушенко // Нова медицина. — 2003. — № 1(6). — С. 18-21.
5. Busse W.W. Asthma / W.W. Busse, R.F. Lemanske // The New England journal of medicine. — 2001. — Vol. 344, № 5. — P. 350-362.
6. Евсюкова Е.В. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в развитии аллергических реакций / Е.В. Евсюкова, Г.Б. Федосеев//Аллергология. — 2000. — № 4. — С. 21-26.
7. Leukotriene E4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways / L.A. Laitinen, A. Laitinen, T. Haahtela [et al.] // Lancet. — 1993. — Vol. 341, № 8851. — P. 989-990.
8. Burne P.M. Leikotrienes in the Pathogenesis of asthma / P.M. Burne// Chest. — 1997. — Vol. 111. — P. 27s-34s.
9. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии /А.Д. Церогородцев, В.А. Таболин//Антилейкотриеновые препараты в терапии детей, больных бронхиальной астмой / Под ред. А.Е. Богорад, Н.Н. Помогий. — М., 2002. — С. 254-266.
10. Респираторная медицина: Руководство / Под ред. Чу-чалина А.Г. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
11. Бронхиальная астма: новые решения/Цой А.Н., Архипов В.В. — М.: Мед. информ. агентство, 2007.
12. Пероксидна оксидащя лiпiдiв та антиоксидантний захист при бронхiальнiй асmмi / Герасимов С.В. // Укр. мед. часопис. — 2000. — Т. 2, № 1. — С. 86-94.
13. Стан перекисного окислення лiпiдiв, антиоксидантног системи та особливосmi вищог нервовог дiяльносmi у жнок, хворих на бронхiальну астму в залeжносmi вiд особливостей
лжування / Зшченко Т.М. // Укр. мед. альманах. — 2000. — Т. 3, № 4. — С. 77-80.
14. К вопросу о перспективах использования омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении больных бронхиальной астмой / Победенная Т.П. // Укр. мед. альманах. — 2004. — № 2. — С. 134-136.
15.Клинико-функциональные критерии оценки тяжести бронхиальной астмы у детей/Лукина О.Ф., Балаболкин И.И., Куличенко Т.В.//Пульмонология. — 2002. — № 1. — С. 62-68.
16. Эффективность Сингуляра при бронхиальной астме у детей / Томилова Л.Б., Настаушева Т.Л., Жмаев А.Ф. // Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии. — М., 2000. — С. 162.
17. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы /Под ред. А.Г. Чучалина.— М., 2002.— 160 с.
18. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: некоторые аспекты диагностики и лечения // Consilium medicum. — 2001. — Т. 3, № 12. — С. 575-579.
19. Зайцева С.В., Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей: пути оптимизации терапии //Лечащий врач. — 2001. — № 8. — С. 36-40.
20. Фещенко Ю.И. Основные принципы современного лечения бронхиальной астмы // Укр. пульмонол. журн. — 2000. — Т. 2. — С. 13-15.
Получено 20.04.13 □
Юл1ш Q.I., Чернишева O.Q., Тюр'на A.C., Колеснкова B.C. Донецький нацюнальний медичний унверситет 1м. М. Горького
РОЛЬ AEÉKOTPieHiB У РОЗВИТКУ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМУ
Резюме. У статп описано мехашзми дП лейкотрieшв при бронхообструктивному синдром^ у тому чи^ i бромальнш aCTMi у дней.
Kro40BÎ слова: бронхообструктивний синдром, лейко-трieни, дгга.
Yulish Ye.!., Chernysheva O.Ye., TyurinaA.S., Kolesnikova V.S. Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
THE ROLE OF LEUKOTRIENES IN THE DEVELOPMENT OF BRONCHO-OBSTRUCTIVE SYNDROME
Summary. This article describes the mechanism of action of leukotrienes in broncho-obstructive syndrome, including bronchial asthma in children.
Key words: broncho-obstructive syndrome, leukotrienes, children.
