CC BY
593
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ РОЛЬ КАРОТИНОИДОВ □ 77
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
УДК 616.006.6-084:577.161.1
М.Я. Шашкина, П.Н. Шашкин, А.В. Сергеев РОЛЬ КАРОТИНОИДОВ
В ПРОФИЛАКТИКЕ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контактная информация
Шашкина Мария Яковлевна, кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории по созданию нетоксичных иммуномодуляторов НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел.: +7(499)612-80-62 e-mail: abk200645@mail.ru
Статья поступила: 21.05.2009, принята к печати 02.03.2010.
Резюме
В обзоре приведен краткий анализ экспериментальных исследований отдельных каротиноидов и препаратов на их основе в системах in vitro и in vivo. Достоверно показано, что каротиноиды обладают антиканцерогенными, антимутагенными, иммуномодулирующими, антиоксидантными свойствами. Обобщены результаты пилотных клинических апробаций в группах повышенного риска (жители Северного региона, курящие) и в группах больных различного профиля в качестве средств сопровождения с целью снижения токсичности базовой терапии и повышения эффективности лечения. Данные экспериментального и клинического изучения свидетельствуют о перспективности разработки на основе каротиноидов оригинальных препаратов лечебнопрофилактического назначения. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН создана серия таких препаратов и организован выпуск некоторых из них. Препараты предназначены для массового оздоровления населения.
Ключевые слова: ß-каротин, каскатол, антиоксиданты, иммуномодуляция, профилактика рака.
M. Y. Shashkina, P.N. Shashkin, A. V. Sergeev CAROTENOIDS
IN HUMAN HEALTH AND PREVENTION OF DISEASES
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow
Abstract
Analysis of experimental research in vitro and in vivo will be considered by a discussion of various types of activities which carotenoids can possess (anticancerogenic, antimutagenic immunomodulator et al.). In this review we summarized the data concerning protection and immunostimulation of some diseases by carotenoids, their ability to exert not only chemopreventive but also therapeutic effects in adjuwanted cancer therapy and other diseases. They are effective also in groups of risk. Experimental and clinical studies are ground for development of original cancer preventive drugs on the basis of carotenoids.
Key words: p-carotene, cascatol, antioxidant, immunomodulation, cancer prevention.
Введение
Интерес к каротиноидам значительно возрос в связи с выявленной возможностью использования их в профилактике злокачественных новообразований. Каротиноиды повышают резистентность организма к воздействию мутагенов и канцерогенов. Проблема борьбы с раком чрезвычайно важна, так как ежегодно в мире умирают от онкологических заболеваний около 6,2 млн. человек, а заболевают 10 млн. Только в России в 2005 г. число больных с впервые установленным диагнозом «рак» возросло до 470 тыс. человек, что на 4,6 % больше по сравнению с 2000 г. [24].
Известно, что 80% онкологической заболеваемости зависит от образа жизни, состояния окружающей среды, психо-эмоциональных факторов, особенностей питания. Как показали эпидемиологические исследования 30-50% различных опухолевых заболеваний происходит из-за несбалансированно-
сти питания [74]. Обогащение рациона каротинои-дами или назначение Р-каротина по 6-8 мг ежедневно позволяет снизить риск рака легкого в 2-3 раза (особенно у курящих), рака пищевода - в 3-5 раз, рака шейки матки - в 3-5 раз, рака молочной железы
- на 30 % по сравнению с лицами, потребляющими меньше каротиноидов [49].
Выявлена обратная корреляция между концентрацией Р-каротина в плазме крови и риском развития рака [49]. По данным Института питания, уровень Р-каротина в плазме крови у большинства населения нашей страны снижен в 2 раза по сравнению с населением зарубежных стран.
Это является следствием недостаточного поступления каротиноидов с пищей, что, несомненно, приводит к патологическим нарушениям в организме и повышению риска развития рака и других дегенеративных заболеваний (сердечно-сосудистые, катаракта и пр.).
Экспериментальные исследования
Многочисленные экспериментальные исследования за рубежом и в нашей стране в системах in vitro и in vivo показали, что каротиноиды проявляют медико-биологические свойства лечебнопрофилактического характера: антиканцерогенные и антимутагенные, антиоксидантные и радиопро-текторные, иммуномодулирующие и антисклеротические, противовоспалительные и антитоксические.
Антиканцерогенная активность синтетического Р-каротина обоснована многочисленными исследованиями на моделях химически индуцированного и спонтанного канцерогенеза различных локализаций (молочная железа, пищевод, печень, кожа и пр.). Ли-посомальный Р-каротин снижал частоту возникновения опухолей молочной железы крыс, индуцированных канцерогеном - МНМ (метилнитрозомочевина) до 47-50 % (контроль 81 %) и увеличивал средний латентный период появления опухолей на 50-85 % по сравнению с контролем. Средняя продолжительность жизни животных возрастала на 24-42 % [1]. Водорастворимый каротин в подобной модели не оказывал влияния на канцерогенез МЖ и пищевода, но тормозил (на 47 %) развитие карцином влагалища и шейки матки мышей [1].
На другой модели с использованием белых крыс снижалось в 2 раза количество опухолей МЖ, индуцированных ДМБА (7,12-диметилбензантрацен), по сравнению с плацебо группой. Увеличивался латентный период развития фибросаркомы кожи крыс на 36,8 % при подкожном введении ДМБА в группах с Р-каротином в сравнении с контролем. Под влиянием Р-каротина уменьшалась множественность опухолей кожи мышей, индуцированных ДМБА, и достоверно увеличивался латентный период появления первой опухоли [3]. При подкожном введении диметилгидра-зина и добавке в корм Р-каротина возрастала средняя выживаемость крыс в 3-4 раза (на 30-е сутки) и в 2,5 раза (на 40-е), уменьшалось количество опухолей.
Р-каротин способствовал снижению в 2-3 раза числа опухолей желудочно-кишечного тракта (пищевод, глотка, преджелудок) крыс, индуцированных МБНА (метилбензилнитрозамин), и в 1,5-2 раза - индекса множественности опухолей в сравнении с контролем. На всех исследованных моделях синтетический Р-каротин дозозависимо задерживал развитие новообразований и увеличивал продолжительность жизни животных [3; 13]. Антиканцерогенными свойствами обладали также природные каротиноиды, выделенные из плодов шиповника. Они задерживали спонтанный канцерогенез печени мышей линии СВА на 6 мес. и увеличивали продолжительность жизни животных в 3,6 раза (более 2 лет в опытных группах выживало 36 % животных, в контроле - 10 %) [13].
Каротиноиды шиповника ингибировали канцерогенез желудка обезьян, индуцированный ЭННГ (этилнитронитрозогуанидин). Латентный период появления опухолей увеличивался в 1,5 раза (опыт
- 15 мес, контроль - 9 мес). Повышалась выживаемость животных до 92,3 % (контроль - 72,7 %) [15]. Антиканцерогенным действием обладали и другие каротиноиды (фукоксантин, ликопин и пр.) [49]. Криптоксантин и ликопин защищали дозозависимо 25-50 % крыс линии F-344 от рака толстой кишки, индуцированного МНМ [44; 60]. Кантаксантин снижал на 65% случаи рака МЖ крыс, индуцированного ДМБА, при профилактическом применении [44].
Противоопухолевая или цитотоксическая активность каротиноидов исследовалась в системе in vitro в культуре на различных штаммах раковых кле-
ток. По данным китайских ученых [53] Р-каротин в дозе 6,25 мг/мл значительно ингибировал колоние-образование клеток рака легкого человека линии 801, при повышении концентрации в 2 раза наблюдалось полное ингибирование. Показано, что рост мелкоклеточного рака легких каротиноиды ингибировали за счет замедления пролиферации и увеличения числа клеток в фазе G1/G0 [40]. Р-каротин изменял морфологию опухолевых клеток NCI-H69 мелкоклеточного рака легких: увеличивалось содержание вакуолей, снижалось ядерное содержимое (ЯС) клеток и отношение ЯС к цитоплазме, что свидетельствовало о снижении их злокачественности. Р-каротин не только индуцировал морфологические изменения в опухолевых клетках, но и уменьшал их пролиферацию [67]. При включении Р-каротина в корм имбредных мышей с трансплантированным штаммом мышиной аденокарциномы легких (в системе in vivo) наблюдалось снижение спонтанного метастазирования в легкие на 42-68 % [53]. На модели рака предстательной железы, трансплантированной крысам-самцам линии ACI наблюдалось дозозависимое торможение роста опухолей на 17-62 % под влиянием ликопина, полученного из мицелиаль-ных грибов [4]. О противоопухолевом и антиканцерогенном действии ликопина в литературе сообщалось неоднократно [47; 49]. Он снижал риск рака простаты, ингибируя пролиферацию эпителиоцитов простаты и усиливая защиту ДНК от окислительного стресса, что предотвращало доброкачественную гиперплазию простаты [75]. Ликопин в комбинации с а-токоферолом в физиологической концентрации сильно (до 90 %) ингибировали пролиферацию клеток карциномы простаты [65]. Сообщается, что каротиноиды (ликопин, астаксантин) ингибируют дозозависимо до 98 % энзиматическую активность 5-а-редуктазы и уменьшают симптомы, начинающейся гиперплазии простаты [29].
О механизмах антиканцерогенного и противоопухолевого действия каротиноидов однозначных данных нет. Сообщается о снижении способности раковых клеток синтезировать ДНК и РНК через 24 ч после применения Р-каротина (25 мг/мл), при этом способность синтеза ДНК лимфоцитов не изменяется. Экспериментально доказано, что
Р-каротин ингибирует экспрессию RAS p21 онкогена в раковых клетках [53]. По данным японских исследователей эффективность каротиноидов (а-, Р-каротин, ликопин) при гепатоканцерогенезе зависит от величины применяемых доз и их влияния на межклеточные взаимодействия (МКВ). Высокие дозы ингибировали МКВ, средние - увеличивали, низкие - не влияли на них [52].
Зеаксантин (фоторецепторный протектор) достоверно индуцировал апоптоз нейробластомных клеток СНР 100 (резистентных к апоптозу) и в то же время не ингибировал активность монооксигеназы, участвующей в защите здоровых клеток [58]. Почему каротиноиды, с одной стороны, защищают нормальные клетки от малигнизации, а с другой - непосредственно действуют на раковые клетки, вызывая регрессию их, пока неизвестно. Все гипотезы о механизмах основываются на биологических свойствах каро-тиноидов (антиоксидантные, иммуномодулирующие, антимутагенные, провитаминные) и влиянии их на межконтактные взаимодействия или межклеточные связи [15]. Однако первичный эффект неясен. Представляет интерес также гипотеза о способности каро-тиноидов модифицировать физические свойства биомембран. Жесткая линейная структура молекулы ка-ротиноидов исключает вращение вокруг С-С связей.
Каротиноиды встраиваются в биомембраны клеток и подобно арматурным прутьям пронизывают гидрофобную зону липидного бислоя, изменяя «текучесть» мембраны. А от текучести мембраны зависит активность мембранных белков, ионных каналов и насосов, переносчиков и рецепторов, скорость диффузии воды и кислорода [7]. Известно, что высокий уровень «текучести» биомембран важен для активно растущих, пролиферирующих клеток, в т.ч. - для метастазирования различных опухолей. Экспериментально обнаружено, что уровень «текучести» мембран может регулироваться концентрацией каротиноидов в них. При встраивании в модельную липидную мембрану небольшого количества каротиноидов (1 молекула на 1000 молекул липидов, т.е. 0,1 моль %) возрастал уровень упорядоченности ее структуры. С повышением концентрации каротиноидов до 1-10 моль % «текучесть» мембраны снижалась, увеличивалась ее вязкость. При дальнейшем росте концентрации мембрана становилась хрупкой (влияние холестерина было в 3 раза слабее). Это дает основание считать, что встраивание каротиноидов в мембраны опухолевых клеток должно ингибировать их пролиферацию. Показано, что при концентрации каротиноидов в культуральной среде 10-5 М опухолевые клетки (10 Т 1/2) накапливали в мембране до 1,3 моль % каротиноидов (в пересчете на липиды), что способствовало снижению «текучести» мембраны и замедлению пролиферации клеток. Модифицирующее влияние каротиноидов на «текучесть» мембраны возможно является ключевым в механизме противоопухолевого действия [7]. Сообщается о влиянии p-каротина на пролиферацию и «up»-регуляцию экспрессии С-myc в клетках лейкоза человека (HL-60). Авторы предполагают, что ингибирование роста клеток HL-60 Р-каротином, по-видимому, обусловлено индукцией апоптоза и «up»-регуляцией экспрессии C-myc [78]. Р-каротин дозозависимо ингибировал пролиферацию гепатических раковых клеток линии SMMC-7721, как предполагают авторы, за счет вмешательства в метаболизм ДНК и индуцирования клеточного апоптоза [57].
Антимутагенная активность каротиноидов оценивалась в двух системах: по количеству хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей, индуцированных цитостатиками, и по количеству ревертантов гистидина (HIS), индуцированных циклофосфаном в тесте Эймса. -каротин
(10 мг/кг) снижал в 1,5-3 раза количество хромосомных аберраций, индуцированных цитостатиками, и в 2 раза количество колоний ревертантов HIS+ в тесте Эймса. По эффективности отечественный Р-каротин не уступал зарубежному (Hoffmann-La-Roche). Антимутагенную активность проявляли ли-копин и природные каротиноиды из плодов шиповника. Под их влиянием количество хромосомных аберраций, индуцированных у-облучением в дозе 4,7 Гр, снижалось до 53-42% (в контроле 86%) [22; 51]. В системе in vitro Р-каротин и ликопин в физиологических концентрациях ингибировали до 90 % повреждений ДНК, индуцированных катехол-эстрогенами (4-гидрооксиэстрадиол и 2-гидроокси-эстрадиол), которые являются известными канцерогенами [59].
Антиоксидантные свойства каротиноидов изучены методом флуоресценции и хемилюминис-ценции. Каротиноиды защищают липиды низкой плотности (LDL) клеточных мембран от окислительного стресса, индуцированного синглетным кислородом, квантами света, радиолизом или окислением в присутствии Cu+. При этом они могут
частично компенсировать дефицит витамина Е в LDL [63]. Механизм антиоксидантного действия каротиноидов базируется на улавливании свободных радикалов, а витамина Е - на окислительновосстановительных реакциях, что и обусловливает их синергизм [55]. Являясь эффективными «ловушками» свободных радикалов, каротиноиды могут подвергаться автоокислению с образованием эндоперекисей, резонансно-стабильных радикалов, карбонильных соединений [38]. Продукты автоокисления обладают цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток [48]. Эффективность каротиноидов как антиоксидантов зависит от их взаимодействия с другими антиоксидантами, особенно с витаминами Е и С. Но при высоком парциальном давлении кислорода, оксидантном стрессе, каротиноиды в высокой концентрации имеют тенденцию к потере антиокисидантной активности и даже могут проявлять прооксидантные свойства [77]. Однако не все каротиноиды становятся прооксидантами. Так, ас-таксантин и другие кетокаротиноиды являются мощными антиоксидантами и не проявляют проок-сидантного действия даже при высоком парциальном давлении кислорода. Высказывается предположение, что за счет антиоксидантных и проокси-дантных свойств каротиноиды вероятно могут участвовать в регуляции роста клеток [64] и выступать в качестве антиоксидантных модуляторов клеточного метаболизма [12].
Иммуномодулирующая активность ß-каротина изучена на моделях первичного иммунного ответа в системах с приобретенным и врожденным иммунодефицитом. Под влиянием ß-каротина в первичном иммунном ответе на Т-зависимый антиген эритроцитов барана увеличивалось в 1,5-6 раз число антителообразующих клеток (АОК) в селезенке мышей в зависимости от дозы и режимов применения. Каротинои-ды из плодов шиповника стимулировали количество АОК до 139-149 % [51]. В системе с винбластином, который ингибировал антителообразование и снижал АОК в 2,6 раза, ß-каротин полностью снимал иммунодепрессию. В системе с врожденным иммунодефицитом у мышей СВА ß-каротин нормализовал количество АОК и увеличивал продукцию интерлейкина (ИЛ)-2 на 30%. На модели с иммунодепрессией, вызванной гидрокортизоном, ß-каротин нормализовал продукцию ИЛ-2 [5; 22]. На модели крыс с адъювантным артритом ß-каротин увеличивал продукцию ИЛ-
1 в перитонеальных макрофагах и снижал опухолевый процесс [30].
ß-каротин (70 мг/кг массы тела мышей) усиливал пролиферацию реагирующих клеток в аллогенной смешанной культуре лимфоцитов в 1,7 раза, стимулировал цитотоксичность макрофагов, Т-киллерных клеток, индуцированных аллоантигеном. В ответ на объект фагоцитоза он максимально увеличивал продукцию активных форм кислорода макрофагами. В то же время способствовал дозозависимо снижению уровня, супрессорной активности Т-лимфоцитов и стимуляции противоопухолевого иммунитета [20]. Изучена возможность коррекции ß-каротином возрастного иммунодефицита на 4 группах мышей линии СВА: молодые, половозрелые, старые - 1,5 года, сверхстарые - возраст 2-2,5 года. У старых и сверхстарых мышей наблюдалось изменение иммунологических показателей со снижением интерлейкинов и АОК в 1,5-2 раза по сравнению с молодыми. При добавлении в корм ß-каротина (2 мг/кг) 2 раза в неделю в течение 2-6 месяцев наблюдалась нормализация всех показателей гуморального и клеточного иммунитета у старых и сверхстарых животных.
Индекс стимуляции интерлейкина повышался с 1,7-1,2 до 3,0. Количество АОК в селезенке сверхстарых мышей возрастало в 4 раза (с 25,6 тыс. до 106,6 тыс.), у старых, соответственно - с 94,2 тыс. до 117 тыс. и приближалось к показателям молодых и половозрелых мышей (131,5 тыс.; 120,7 тыс. соответственно). Применение ß-каротина не вызывало существенных изменений показателей у молодых и половозрелых животных. ß-каротин способствовал увеличению средней продолжительности жизни старых и сверхстарых животных на 50 % по сравнению с контролем (С. Алпатов). В литературе появилось сообщение о влиянии каротиноидов и других антиоксидантов на повышение количества глутатиона и восстановление антиоксидантного статуса в митохондриях ускоренно стареющих мышей [69]. Антиоксидантная и иммуномодулирующая активность ß-каротина при возрастном иммунодефиците позволяет рекомендовать его с профилактической целью для повышения качества и продолжительности жизни лицам преклонного возраста.
Радиопротекторная активность ß-каротина и ликопина исследовалась на мышах линии F1. Применение каротиноидов в профилактическом режиме (до облучения) в дозе 7,5 Гр (LDJ00) увеличивало продолжительность жизни животных на 20-50 %. Каротиноиды защищали животных от ранней пострадиационной гибели. Через 7 дней после облучения потеря массы тела животных была в 2 раза меньше, чем в контроле. Ежедневное применение ß-каротина за 10 дней до облучения в дозе 9 Гр снижало раннюю гибель в 2 раза и увеличивало продолжительность жизни животных на 35 %. Использование каротиноидов в режиме до и после облучения дозой 6 Гр (LD60) достоверно увеличивало выживаемость животных на 90 %. Однако повышение дозы облучения до 9 Гр сокращало продолжительность жизни по сравнению с контролем. Очевидно, каротиноиды при облучении высокими дозами вовлекаются в каскад индуцированных свободно-радикальных процессов. Неэффективно было и применение каротиноидов в лечебном режиме [27]. Радиозащитная эффективность ликопина была в 1,5-2 раза выше, чем ß-каротина [11].
Антитоксическая активность препаратов ß-каротина изучена на модели химической свинцовой интоксикации крыс. По данным С.М. Галачие-ва препараты ß-каротина увеличивали выживаемость животных, снижали симптомы свинцового токсикоза и улучшали показатели крови.
Гипохолестериномический эффект ликопина и ß-каротина исследовали в системе in vitro на макрофагах. Ликопин и ß-каротин супрессировали синтез холестерина в клетках макрофагов мышей, ингибировали включение [3H] ацетата во вновь синтезированный холестерин, предотвращали окисление LDL и их захват макрофагами. Гипохолестериномический эффект каротиноидов, по-видимому, обусловлен конкурентным дозозависимым ингибированием синтеза холестерина в клетках из ацетилкоэнзима А. При этом ликопин был эффективнее ß-каротина. В концентрации 10 цМ ликопин ингибировал синтез холестерина на 73%, а ß-каротин - на 63%. Поэтому обогащение клеток каротиноидами может снизить уровень холестерина и окисленного LDL в плазме, что подтверждено клинически [39]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют об обратной корреляции между концентрацией каротиноидов в плазме крови пациентов и уровнем холестерина [39]. Гиполипиде-мическое действие ликопина показано на модели экспериментального атеросклероза кроликов [10].
Гастропротекторная активность ликопина выявлена на моделях острого гастрита крыс, индуцированного гидрокортизоном, серотонином, этанолом [16].
Каротиноиды в профилактике заболеваний по данным эпидемиологических и клинических наблюдений «Carotenoids in Human Health» - под таким девизом состоялась международная конференция в Сан-Диего (1993), организованная АН Нью-Йорка (США). На конференции обсуждались результаты фундаментальных и прикладных исследований каротиноидов и их роли в здоровье человека, проведенные в университетах США, Германии, Швейцарии, Италии, Японии, Австралии [33].
Каротиноиды в профилактике и улучшении защитных функций организма. Анализ более 100 эпидемиологических исследований показал, что потребление овощей и фруктов, богатых кароти-ноидами, способствовало снижению риска развития рака легких, желудка, пищевода, ротовой полости и др. При снижении уровня каротиноидов в пище увеличивался риск развития онкологических заболеваний. В штате Мериленд (США) исследовали влияние уровня каротиноидов в плазме крови (590 человек) на риск развития РМЖ. Анализ данных показал, что каротиноиды могут предотвращать развитие РМЖ [71]. С уровнем каротиноидов в плазме крови отрицательно коррелировало окислительное повреждение лимфоцитов человека. Потребление пищи, богатой каротиноидами, значительно снижало повреждения ДНК [35]. Каротиноиды защищали лимфоциты крови, взятой у пациентов, принимающих их, от генотоксического действия (хромосомных повреждений) антибиотика блеомицина в эксперименте in vitro [31]. Потребление каротиноидов снижало размеры и рецидивы предопухолевых повреждений ротовой полости у пациентов с предшествующими, но не существующими заболеваниями [41]. Дефицит каротиноидов в пище влияет на состояние кожи. B.J.Burri et al. [32] обнаружили кожные нарушения у женщин в пре-менопаузе с низким уровнем Р-каротина в пище. У 7 из 9 взрослых женщин развились кожные поражения при использовании низко-каротиноидной диеты в течение 68 дней. У них наблюдалась сухость кожи, зуд, затуманенность зрения, уменьшалась адаптация к темноте, повышалась светочувствительность, проявлялось нарушение менструального цикла и стрессовое состояние. Применение Р-каротина снижало эти нарушения, в отличие от группы без Р-каротина. Очевидно, улавливая синг-летный кислород, Р-каротин и другие каротиноиды защищают кожные покровы от воспаления, индуцированного УФ облучением, и некоторых форм рака, что подтверждено в экспериментах на животных. Однако интервенционные клинические наблюдения с включением лекарственных препаратов Р-каротина не дали однозначных результатов по профилактике рака кожи. Причины не ясны, возможно многое зависит от выбора доз и режимов применения каротиноидов, ингредиентного состава препаратов. W.S. White et al. сообщали о значительном снижении содержания каротиноидов в циркулирующей крови при УФ-облучении [76]. Применение Р-каротина одного или в комбинации с а-токоферолом в течение 12 недель уменьшало на
8-й неделе, образование эритемы - покраснения кожи, как начальной реакции УФ облучения [73].
Р-каротин был применен по 20 мг ежедневно в течение 4 мес. для лечения предменструальных мастал-гий в комбинации с высокими дозами ретинола (150-300 тыс. ЕД в течение 7 дней перед менструацией).
Эта оригинальная схема как способ снижения боли показал, что терапевтический эффект наблюдался за счет синергизма препаратов: снижения токсичности ретинола и противовоспалительного действия Р-каротина, обусловленного его антиокси-дантными свойствами [70]. Биомаркеры процесса воспаления ассоциируются со снижением уровня ретинола и каротиноидов в крови [72]. Высказывается мнение, что каротиноиды являются лучшими сигнальными маркерами, измерение которых в пище, плазме крови и тканях имеет важное значение в определении оптимальной диеты для сохранения здоровья человека [45]. Изучена возможность использования Р-каротина для иммунокоррекции в группах риска экологически неблагоприятного Северного региона России. Комплексная оценка иммунного статуса 177 практически здоровых лиц показала низкое содержание в сыворотке крови В-лимфоцитов и повышенное - иммуноглобулинов. После применения драже Р-каротина (10 мг в сутки 3 декадными циклами) уровень В-лимфоцитов возрастал до верхних физиологических значений. Нормализовалась продукция иммуноглобулинов и уровень Р-каротина в крови. В группе часто болеющих детей (104 человека) наблюдалось значительное снижение фагоцитарной активности клеток периферической крови по сравнению со здоровыми (28,5 против 42,9 %). После месячного курса применения драже Р-каротина по 2,5 мг в сутки, фагоцитарная активность клеток возрастала до 47,8 %, повышалось содержание в сыворотке крови, ^А - уменьшалось. Улучшение иммунологических показателей сопровождалось снижением заболеваемости детей этой группы [6].
Эпидемиологические исследования свидетельствуют об обратной коррекляции между концентрацией каротиноидов в пище и риском атеросклероза [42]. Каротиноиды защищали от атеросклероза, снижали случаи прогрессии заболеваний сердечно-сосудистой системы [9; 49]. Кардиопро-текторный механизм действия каротиноидов связан с гипохолестериномическими и антиоксидантными свойствами их. Каротиноиды способствуют снижению уровня ЬБЬ и повышению уровня липидов высокой плотности, предотвращают изменение функций макрофагов и трансформацию их в пенные клетки, которые являются интегральным компонентом атеросклеротических бляшек [42].
Одной из распространенных причин риска развития дегенеративных заболеваний является табакокурение. У курильщиков значительно нарушена антиоксидантная защитная система. Уровень Р-каротина в плазме крови снижен в 1,5-2 раза. Проведено рандомизированное исследование кас-катола (препарат на основе Р-каротина с витаминами Си Е) в группах курильщиков-добровольцев (450 человек) со сроком курения около 20 лет. Через 1,5-2 мес. применения каскатола по 2 драже 3 раза в день концентрация Р-каротина в крови возрастала в 3-4 раза по сравнению с исходной, нормализовалась концентрация витаминов Е и А. В плацебо группе значительных изменений не было. Через 1 год наблюдения у 60 % участников улучшилось общее состояние здоровья (в группе плацебо - только у 15 %). При этом 15 % злостных курильщиков прекратили курение, а 23 % - сократили число сигарет в день (в группе плацебо 6 и 11 % соответственно) [54].
В других исследованиях применение Р-каро-тина (50 мг ежедневно в течение 1 года) сопровождалось повышением уровня Р-каротина в плазме в
9-10 раз, через 5-7 лет выявлены случаи повыше-
ния рака легких у курильщиков [43; 49]. В связи с этим требуется осторожность при профилактическом применении каротиноидов (как и других антиоксидантов) у курильщиков, так как курение усиливает оксидантный стресс. Во избежание проявления прооксидантных свойств каротиноидов нецелесообразно применять их одновременно с курением и в больших дозах, что имело место в случае когортных исследований [33; 43].
В Японии выявлен антистрессовый эффект Р-каротина [46] в группе спортсменов-велосипедис-тов. Известно, что истощающие упражнения на велосипеде индуцируют стрессорное состояние за счет увеличения уровня стрессорных гормонов в плазме крови, таких как кортикотропные гормоны, адреналин, норадреналин, АКТГ.
Р-каротин (30 мг за 2 ч до упражнений) супрес-совал секрецию этих гормонов и полностью ингибировал стрессорные реакции. Механизм действия, как полагают, связан с дозозависимой супрессией секреции кортикотропного гормона, который контролирует секрецию АКТГ в гипофизе. В дозе 6 мг Р-каротин ингибировал секрецию АКТГ на 20 %, 30 мг - 85 %, 60 мг
- 100 % по сравнению с контролем без Р-каротина [46].
Апробация каротиноидов в качестве средств сопровождения при лечении хронических заболеваний Проведена апробация каротиноидов в качестве средств сопровождения при лечении онкологических, предопухолевых и сопутствующих заболеваний с целью повышения эффективности лечения за счет их иммунокоррегирующих, антиоксидантных, антитоксических и др. свойств.
Онкологические больные Современная стратегия лечения рака основана на оптимизации традиционной цитотоксической терапии, но все большее значение приобретает способ включения в схемы комплексного лечения больных нетоксичных средств иммунокоррекции и модификаторов противоопухолевой терапии, в том числе каротиноидов [34; 56].
В отделении проктологии НИИ КО РОНЦ находились больные раком толстой и прямой кишки (65 человек). У всех пациентов наблюдалось снижение показателей антиоксидантной защитной системы (АОЗ) и клеточного иммунитета по сравнению со здоровыми лицами (МДА 9,7 мкМ/л против 6,1; СОД 60,1 мкг/мл эрит. против 67,9). У больных цитотокси-ческая активность натуральных киллеров была снижена в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми. Предоперационное -облучение ухудшало многие из этих показателей.
Применение Р-каротина по 30 мг ежедневно в течение 2 недель в предоперационный период способствовало улучшению и нормализации биохимических и иммунологических показателей крови, в том числе и содержания Р-каротина. У больных раком толстой кишки, получавших микрогранулы Р-каротина, снижалась частота послеоперационных осложнений (5,5 против 28,5 %) [20]. Использование Р-каротина (250 мг ежедневно) в предоперационном периоде у больных раком легкого III стадии (11 человек, в контроле - 14) статистически достоверно улучшало иммунологические показатели без послеоперационных осложнений (в контроле у 3 больных
- 21 %) [8]. В Италии проведены пилотные испытания по использованию Р-каротина (80 мг/день) в адъювантной радиотерапии пациентов неоперабельным раком легкого.
Применение Р-каротина способствовало повышению общей выживаемости в 1,5-3 раза по сравнению с ожидаемой [70]. Применение Р-каротина (80-40 мг/день в процессе ЛТ у пациентов с опухолями головы и шеи снижало до 70 % генотоксич-ность радиотерапии (по данным теста: количество микроядер в эпителиальных клетках слизистой) [37].
Назначение драже Р-каротина (10 мг ежедневно в межкурсовой период после химио- и радиотерапии) детям с гемобластозами по 5 мг 3-5 раз/день и со злокачественными лимфомами способствовало улучшению клинических, иммунологических и биохимических показателей крови, повышению и нормализации уровня Р-каротина и суммы каротиноидов в плазме крови, снижению осложнений и интоксикаций полихимиогормонотерапии и радиотерапии [17]. Перспективным было применение препарата Р-каротина («Каскатол») при комбинированном лечении больных РМЖ (55 больных) 1-11 стадии и больных раком яичников (30 женщин) в период предоперационной подготовки. Применение препарата у всех больных вызвало заметный детоксикационный эффект, который выражался в снижении соответствующих завышенных показателей крови (МСМ и МДА), повышении активности СОД, нормализации активности каталазы и антиоксидантного статуса. Уровень Р-каротина в плазме крови возрастал в 1,2-1,5 раза. Нормализовались не только биохимические, но и иммунологические показатели, вследствие чего уменьшалось число послеоперационных осложнений [2; 50]. По данным
Н.В. Морозкиной [19] комплексы витаминов А; Е; С с Р-каротином превосходят по коррегирующей активности соответствующие витаминные комплексы без Р-каротина при лечении больных раком желудка в пред- и послеоперационные периоды. Они быстрее нормализуют АОС и эффективнее восстанавливают липопротеиновый спектр плазмы крови. При этом достоверно снижается до нормы количество атеро-генных ЬБЬ и повышается количество липопротеи-нов высокой плотности, что уменьшает риск развития атеросклероза у больных и является благоприятным метаболическим фоном для предотвращения послеоперационных осложнений и состояния «оксидантно-го» стресса. Применение Р-каротина у операбельных больных раком желудка предотвращало развитие местных рецидивов и отдаленных метастазов [28]. Значительная коррекция процессов АОС и перекисного окисления липидов (ПОЛ) была достигнута у больных раком печени и панкреатодуоденальной зоны при использовании в предоперационной подготовке больных комплекса Р-каротина с витамином Е перорально и аскорбиновой кислоты внутривенно [25]. У больных на 22,5-28 % снижалась частота послеоперационных осложнений, повышалась функциональная активность клеточного звена иммунитета - АОС самой печени. Успешным было применение антиокси-дантных комплексов с Р-каротином при комбинированном лечении больных раком яичников [14]. Повышение адаптационных возможностей организма является одним из факторов, способствующих уменьшению послеоперационных осложнений. У больных раком яичников осложнения снизились в 1,5 раза и составили 23 % (в контроле 35 %). Повысилось качество жизни, многие женщины продолжали трудовую деятельность во время лечения (5 из 10, в контроле - 3 из 31). Благодаря стабилизации уровня лейкоцитов и снижению степени лейкопении после радиотерапии больных раком яичников удалось сократить интервалы между курсами послеоперационной химиотерапии и провести ее в интенсивном режиме и в запланированное время. У женщин с предраком и
раком МЖ под влиянием ß-каротина улучшались иммунологические показатели [21].
Кардиологические больные
Назначение драже ß-каротина (10 мг) кардиологическим больным в постинфарктный период в течение 30 дней на фоне традиционного лечения ускоряло нормализацию реологических показателей крови, концентрацию ß-каротина в плазме крови, повышало работоспособность пациентов в 2 раза, способствовало сокращению реабилитационного периода. Уменьшилась частота безболевой ишемии и аритмии по сравнению с пациентами группы контроля [26]. Применение ликопина (60 мг/день в течение 3 мес.) значительно уменьшило (на 14 %) концентрацию холестерина в плазме крови волонтеров. Уровень окисленного LDL снижался через 1 неделю в сравнении с контролем. Эпидемиологические исследования показали обратную связь между уровнем ликопина в плазме, тканях и смертностью от ССЗ, цереброваскулярных заболеваний и инфарктов [68].
Гастроэнтерологические пациенты
Больные гастритом. В группе подростков с хроническим хеликобактерным гастритом 30-дневное применение драже ß-каротина (по 10 мг ежедневно) способствовало улучшению процессов репарации, снижению степени хронического воспаления и дистрофических изменений поверхностного эпителия. Г истологические исследования через 1 год наблюдений показали значительно меньшую выраженность гастрита в опытной группе по сравнению с контролем. Обострение отмечено в 50 % случаев (в контроле 75 %), эрозии - в 1 и 5 случаях соответственно [18].
Больные циррозом печени, язвой желудка. Запатентована композиция, содержащая природные каротиноиды (ß-, -каротины, ликопин) и витамин
Е, которая защищала от развития рака печени у больных циррозом печени (45 человек). Через 5 лет наблюдений рак печени развивался у 12,3 % больных, принимающих каротиноиды, в контрольной группе (45 человек) - у 34,6 %, т.е. в 3 раза меньше, чем в контроле. Природные каротиноиды в 3 раза эффективнее защищали больных циррозом от ма-лигнизации [62]. У больных язвой желудка и 12-перстной кишки под влиянием масляного раствора ß-каротина нормализовался АОС и уровень ß-каротина в плазме крови [23].
Больные с патологией молочной железы и простаты. На базе Североосетинского онкодиспансера изучена эффективность препарата ß-каротина («Каскатол») у больных фиброаденоматозом МЖ (265 человек), принимающих его по 3 драже /день в течение 20 дней в комплексе с селеном и традиционной терапией. У больных уменьшались проявления масталгии и синдрома предменструального напряжения, наблюдалась регрессия пальпаторных и эхографических признаков заболевания, нормализовались показатели гормональной и иммунной системы. Никаких побочных токсических проявлений не обнаружено. Ни у одной пациентки не наблюдалось малигнизации процесса [3]. В группе больных мастопатией (457 человек, г. Москва) «Каскатол» назначали по 1-2 драже 2-3 раза в день на фоне гомеопатического лечения в течение 4-5 мес. Наблюдение проводилось в течение 1,5-2 лет. Полного разрешения инфильтрации удалось достигнуть у 32 (7 %) женщин. У остальных наступила длительная ремиссия со значительным уменьшением самих участков поражения и их числа (по данным УЗИ и рентгенологического анализа).
У пациентов улучшилось самочувствие, нормализовался сон, снизилась интенсивность климактерических расстройств [2]. Комплексные препараты Р-каротина («Каскатол» и «Каскорутол») применены с гомеопатическими препаратами при лечении аденомы простаты (417 мужчин) в течение 4-5 мес.
Изменения уродинамических показателей свидетельствуют о положительном эффекте у 286 человек (68,8 %), у 96 (23 %) больных эффект лечения удовлетворительный.
Прием препаратов Р-каротина в течение 4 недель в предоперационном и послеоперационном периодах (4-5 драже в день) позволил уменьшить объем оперативного вмешательства и провести операции в плановом порядке (Г оряйнова Л.К.).
Одновременно наблюдалось снижение болевого синдрома и метеочувствительности, нормализация сна, улучшение состояния здоровья пациентов с сопутствующей патологией (ИБС, цереброваскулярные нарушения, метеозависимость) [2].
Патология полости рта. У больных рецидивирующим афтозным стоматитом курсовое применение драже Р-каротина (по 10 мг в течение трех
10-дневных циклов с интервалом 7 дней) способствовало уменьшению рецидивов заболевания, периода обострения и его тяжести. В процессе лечения удлинялись сроки ремиссии.
Нормализовались иммунологические показатели крови [6]. Обогащение пищи Р-каротином (30 мг/день в течение 2 нед.) снижало размеры и рецидивы предраковых нарушений ротовой полости. КН. РгаЪИа1а й а1. [66] наблюдали 16 больных лейкоплакией, из них 13 (81 %) показали значительное увеличение КК после применения Р-каротина (30 мг/день) в течение 2 мес.
В последующем возрастала цитоксичность К1К против таргетных клеток К562. У 71 % пациентов из 13 повышался уровень -ФНО в сравнении с пациентами, не отвечающими на применение препарата. Авторы предполагают, что Р-каротин потенциально может применяться в лечении предопухолевых заболеваний ротовой полости [66]. Р-каротин разрешен в США как совершенно безопасное средство и применяется широко в высоких дозах (до 180 мг/день) для лечения фоточувствительности у взрослых с эритропоэтической протопорфирией [49].
Вирусные заболевания. Основываясь на том, что вирус ВИЧ вызывает деструкцию, главным образом Т-хелперных лимфоцитов (СБ4), а Р-каротин способен стимулировать продукцию Т-хелперных клеток, в 1985 г. проведена серия пилотных испытаний.
В течение 3 недель 10 здоровых добровольцев получали Р-каротин (180 мг/день), что привело к повышению СБ4 и соотношения СБ4/СШ (СБ8
- супрессорные клетки). Группа ВИЧ-инфицированных пациентов (3 человека) принимала в течение недели Р-каротин в этой же дозе. Наблюдалось повышение СБ4 на 89 %.
Двойное слепое исследование (в контроле плацебо - лецитин) учеными Орегонского университета включало 21 пациента, инфицированных ВИЧ серо+, которые получали Р-каротин (180 мг/день) в течение 4 недель на фоне антиретровирусной терапии.
Отмечалась хорошая переносимость препарата. Использование Р-каротина способствовало значимому увеличению всех клеток белой крови (р=0,01), достоверному повышению % СБ4 клеток (р=0,02) и % отношения СБ4/СБ8 (р=0,01) в сравнении с плацебо.
В группе с Р-каротином увеличивалось абсолютное число СБ4 клеток, отношение СБ4/СБ8, общих и В-лимфоцитов, а в группе плацебо - данные показатели снижались (хотя и не достигли статистически значимых различий) [33; 36].
В этих исследованиях Р-каротин проявил имунномодулирующую активность и может быть перспективным для создания новых препаратов на его основе и включения их в комплексную терапию ВИЧ-инфицированных пациентов [36].
Больные вирусным гепатитом. По данным японских исследователей группа пациентов с хроническим вирусным гепатитом С получали ликопин (10 мг/день) и а-токоферол перорально. Через 1 год после начала лечения наблюдалось значительное снижение случаев гепатоклеточной карциномы [61].
Заключение
На основе краткого анализа физико-химических и медико-биологических характеристик, эпидемиологических и пилотных клинических испытаний различных каротиноидов показано, что они участвуют в регуляции жизненно важных процессов всех живых организмов, включая человека, растения, бактерии и пр. Каротиноиды играют важнейшую роль в жизнедеятельности здорового человека, защите организма от патологических факторов окружающей среды, возрастных изменений и способствуют улучшению здоровья больных. Включение каротиноидов в схемы лечения различных заболеваний (в т.ч. онкологических, сердечно-сосудистых, инфекционных) в качестве нетоксичных «средств сопровождения» повышает эффективность лечения, ускоряет нормализацию физиологических функций, улучшает сопротивляемость организма. Каротиноиды являются весьма перспективными компонентами для создания на их основе эффективных лечебно-профилактических средств. В результате многочисленных исследований каротиноидов в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН разработана серия оригинальных композиций на основе Р-каротина с включением фито-витаминных субстанций [22]. Препараты имеют лечебно-профилактическое назначение и могут применяться в качестве нетоксичных адаптогенов, иммуномодуляторов и модификаторов. Получено разрешение на их производство и применение. Организован и освоен промышленный выпуск комплексных препаратов.
Литература
1. Александров В.А., Беспалов В.Г., Петров А. С. и др. Ингибирующая активность водорастворимого и липосомального бета-каротина на различных моделях канцерогенеза // Вопросы онкологии. - 1998.
- Т. 44, № 1. - С. 79-85.
2. Барышников А.Ю., Сергеев А.В., Шашкина М.Я. и др. Каскатол и каскорутол в лечебнопрофилактической практике. - М., 2007. - 86 с.
3. Болиева Л.З. Экспериментально-клиническое обоснование применения микронутриентов и нестероидных противовоспалительных препаратов в профилактике злокачественных новообразований. Ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук. - НИИ БИ, Старая Купавна, 2004. - 42 с.
4. Буренин И.С., Полянская Н.И., Кузьмина З.В. Изучение противоопухолевой активности соединений,
полученных из мицелиальных грибов и обладающих выраженными антиоксидантными свойствами // РБЖ - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 48.
5. Буюклинская О.В. Иммунотропная активность синтетического бета-каротина. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1992. - 26 с.
6. Буюклинская О.В. Влияние каротинсодержащих препаратов на иммунный статус практически здоровых лиц и при патологии. - Автореф. ... д-ра мед. наук. - Архангельск, 2001. - 36 с.
7. Вершинин А.О., Камнев А.Н. Механизмы противоопухолевой активности каротиноидов // Вопр. мед. химии. - 1996. - Т. 42, № 4. - С. 277.
8. Войткевич Е.Г., Шашкина М.Я., Златник Е.Ю. и др. Применение бета-каротина у больных раком легкого // I съезд онкологов стран СНГ. - М., 1996. - Ч. 2. - С. 372-3.
9. Газиев А.И. Ликопин-потенциальное средство профилактики рака и сердечно-сосудистых заболеваний // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. - 2001. - № 3. - С. 3-11.
10. Капитанов А.Б., Олферьев А.М., Пименов А.М. и др. Гиполипидемическое действие ликопина на развитие экспериментального атеросклероза у кроликов // Эксперим. кардиология. - 1997. - № 9. -С. 63-7.
11. Капитанов А.Б., Пименов А.М., Обухова Л.К. и др. Радиозащитная эффективность ликопина // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1994. - Т. 34, № 3. - С. 67-73.
12. Капитанов А.Б., Пименов А.М. Каротиноиды как антиоксидантные модуляторы клеточного метаболизма // Успехи соврем. биол. - 1996. - Т. 116, № 12. - С. 179-93.
13. Каротиноиды в онкологии / Сб. Матер. симпозиума РОНЦ РАМН. - М., 1992. - 154 с.
14. Кормош Н.Г. Роль антиоксидантов в комбинированном лечении рака яичников. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1997. - 24 с.
15. Коростелев С.А. Фармакология и механизм антиканцерогенного действия каротиноидов. Дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2002. - 311 с.
16. Крылов И.А. Гастропротективная активность ликопина (экспериментальные исследования). - Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Курск, 2002. - 34 с.
17. Липатов О.Н. Клинико-биохимические и иммунологические параллели в комплексном лечении злокачественных лимфом у детей и подростков при применении бета-каротина. Дис. ... канд. мед. наук. - УФА, 1997. - 128 с.
18. Модестова А.В., Сторожаков Г.И., Новикова А.В. и др. Бета-каротин в лечении хеликобактерного гастрита // IV Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». - М., 1997. - С. 86.
19. Морозкина Н.В. Метаболическая реабилитация больных раком желудка с помощью антиоксидантов. Атореф. дис. ... канд. биол. наук. - Минск, 2000. - 23 с.
20. Раманаускайте Р.Ю. Использование бета-каротина для иммунокоррекции при комбинированной терапии злокачественных новообразований. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1994. - 26 с.
21. Рахимов Р.Р. Влияние синтетического бета-каротина на некоторые иммунологические показатели у женщин с предраком и раком молочной железы. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Уфа, 1997. - 21 с.
22. Сергеев А.В., Ананьев В.С., Коростелев С.А., Шашкина М.Я. Фармацевтические и медикобиологические аспекты создания средств химиопрофилактики // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2001. - № 3. - С. 11-6.
23. Спиричев В.Б., Левачев М.М., Рымаренко Т.В. и др. Влияние приема масляного раствора бета-каротина на его уровень в сыворотке крови и антиоксидантный статус больных язвой желудка и 12-перстной кишки и эрозивным гастритом // Вопросы мед. химии. - 1992. - Т. 38, № 6. - С. 44-7.
24. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. / Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2007. - Т. 18, № 2. - С. 8-9, 52.
25. Туманян А.О., Давыдова Т.В., Патютко Ю.И. и др. Роль антиоксидантной коррекции при симптоматическом лечении больных раком поджелудочной железы // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, 28 сентября - 1 октября 2006 г. - Баку. - № 731. - С. 175.
26. Шашкина М.Я., Отарова С.М., Буюклинская О.В. и др. Изучение адаптогенного действия бета-каротина // Материалы III Росс. национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1996. - С. 296.
27. Шашкина М.Я., Шашкин П.Н., Максимова М.В. и др. Радиопротекторная активность каротиноидов // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 40-1.
28. Шмак А.И. Профилактика развития местных рецидивов и отдаленных метастазов у операбельных больных раком желудка. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Минск, 2005. - 36 с.
29. Anderson M.L. A preliminary investigation of the Enzymatic inhibition of 5-a-reductase and Growth of Prostatic Carcinoma Cell Line LNCap-FGC by Natural astaxanthin and Saw Palmatto Lipid extract // J Herb. Pharmacother. - 2004. - 5(1). - P. 17-26.
30. Bachmann H., Nemzek R., Coffey J.W. ß-carotene reduces paw swelling in the Rat Adjuvant Arthritis Model while Increasing IL-1 production in peritoneal Macrophages // Carotenoids in Human Health. -1993. - Ann. NYAS. - Vol. 691. - P. 270-3.
31. Bianchi L., Bianchi A., Tateo F. et al. Reduction of chromosomal damage by bleomycin in lymphocytes from subjects supplemented with carotenoids. Relevance in bleomycin tumour chemotherapy // Boll. Chim. Farm. - 1990. - 129(12). - P. 83s-87s.
32. Burri B.J., Dixon Z.R., Fong A.K.H. et al. Possible Association of skin lesions with a low-carotene diet in premenopausal women // Carotenoids in Human Health. - 1993. - Ann. NYAS. - Vol. 691. - P. 279-80.
33. Carotenoids in Human Health. / Edited by L.M. Canfield, N.I. Krinsky, J.A. Olson // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1993. - Vol. 691. - P. 300.
34. Chachkina M.Y., Muchamedganova D.M., Komov D.V. et al. Modifiers of anticancer therapy // XI Nat. Cancer Congress. - Antalya, 1995. - P. 102.
35. CollinsA.R. Carotenoids and genomic stability // Mutat. Res. - 2001. - 18. - 475 (1-2). - P. 21-8.
36. Coodley G.O., Nelson H.D., LovelessM.O. et al. Beta-carotene in HIV infection // J Acquir. Immun. Def. Syndr. - 1993. - 6. - P. 272-6.
37. Dell’Orti M., Ollini C., Grossi L. et al. Antigenotoxic activity of carotenoids in patients suffering from head and neck cancer and submitted to radiotherapy // Med. Biol. Environ. - 1992. - 20(2). - P. 342-8.
38. Fiedor J., Fiedor L., Haessner R. et al. Cyclic endoperoxides of beta-carotene potential pro-oxidants, as products of chemical quenching of singlet oxygen // Biochem. Biophys. Acta. - 2005. - Aug. 15. -1709(1). - P. 1-4.
39. Fuhrman B., Elis A., Aviram M. Hypocholesterolemic effect of lycopene and beta-carotene is related to suppression of cholesterol synthesis and augmentation of LDL receptor activity in macrophages // Bio-chem. and Biophys. res. communic. - 1997. - 233. - P. 658-62.
40. Galligan L.J., Jackson C.L., Gerber L.E. Carotenoids slow the growth of small cell lung cancer cells // Carotenoids in Human Health. - 1993. - Ann. NYAS. - Vol. 691. - P. 267-9.
41. Garewal H.S. Carotenoids in oral cancer prevention // Carotenoids in Human Health. - 1993. - Ann.
NYAS. - Vol. 691. - P. 139-47.
42. Gaziano J.M., Hennekens C.H. The role of beta-carotene in the prevention of cardiovascular disease // Caro-
tenoids in Human Health. - 1993. - Ann. NYAS. - Vol.691. - P. 148-55.
43. Greenberg E.R. Carotenoids, cigarette smoking and mortality risk // Carotenoids in Human Health. -1993. - Ann. NYAS. - Vol. 691. - P. 120-6.
44. Grubbs C.J., Eto I., Juliana M.M. et al. Effect of canthaxanthin on chemically induced mammary carcinogenesis // Oncology. - 1991. - 48. - P. 239-45.
45. Handelman G.J. The evolving role of carotenoids in human biochemistry // Nutrition. - 2001. - Oct. 17(10). - P. 818-22.
46. Hasegawa T. Anti-stress effect of beta-carotene // Carotenoids in Human Health. - 1993. - Ann. NYAS. -Vol. 691. - P. 281-3.
47. Heber D., Lu Q.Y. Overview of mechanisms of action of lycopene // Exp. Biol. Med. - 2002. - Nov. 227(10). - P. 920-3.
48. Hurst J.S., Saini M.K., Jin G.F. et al. Toxicity of oxidized beta-carotene to cultured human cells // Exp. Eye. Res. - 2005. - Aug. 81(2). - P. 239-43.
49. International Agency for Research on Cancer (IARC). World Health organization. Handbooks of cancer prevention «Carotenoids». - Lyon, France, 1998. - Vol. 2. - 326 p.
50. Khailenko V.A., Komov D.V., Sergeeva T.I. et al. Previous results of using beta-carotene in patients with breast cancer // 8-Inthern. Congr. on Anti-Cancer Treatment 3-6 febr. 1998. - Paris, France. - P. 288.
51. Korostelev S.A., Shlyankevich M.A., Drize O.B. et al. Antimutagenic and immunomodulating activity of carotene-tocopherole complex from rose’s fruits // XVI Intern. Cancer congress. - New-Delhi, India. - 30 oct. - 5 nov. 1994. - PSB48-06.
52. Krutovskikh V., Asamoto M., Takasuka N. et al. Differential Dose-dependent effects of alpha, beta-carotenes and lycopene on Gap-junctional Intercellular Communication in Rat liver in vivo // Jpn. J Cancer Res. - 1997. - Dec. 88. - P. 1121-4.
53. Lai Bai-tang et al. Effects of beta-carotene on lung cancer // J. Clin. Oncol. - 1993. - 15(5). - P. 351-4.
54. Levshin V., Drozhachikh V., Sergeev A. et al. Study of lung Cancer Chemoprevention feasibility and effectiveness // Theory and practice of Cancer Prevention Materials of Conferen. Internal. Vilnius. - 1997. - P. 92.
55. Liebler D.C. Antioxidant reactions of carotenoids // Carot. in Human Health. - 1993. - Ann. NYAS. -Vol. 691. - P. 20-31.
56. Lipp Hans-Peter. Neue therapeutische ansätze in der Behandlung von Tumoren // Dtsch. Z. Oncol. - 2004.
- 36(2). - P. 52-6.
57. Luo Wenjing, Wenliang W., Bo L. et al. Inhibitory effects of beta-carotene on hepatic cancer cell line SMMC-7721 / J of Hygiene Res. - 2001. - 4. - P. 213-4.
58. Maccarrone M., Bari M., Gasperi V. et al. The photoreceptor protector zeaxanthin induces cell death in neuroblastoma cells // Anticancer Res. - 2005. - 25. - P. 3871-76.
59. Muzandu K., Bohi K.E., Shaban Z. et al. Lycopene and beta-carotene ameliorate catechol estrogen-mediated DNA damage // Jpn. Vet. Res. - 2005. - 52(4). - P. 173-84.
60. Narisawa T., Fukaura Y., Oshima S. et al. Chemoprevention by oxygenated carotenoid beta-cryptoxanthin of N-Methylnitrosourea-induced Colon Carcinogenesis in F344 Rats // Jpn. J Cancer. - 1999. - 90. - P. 1061-65.
61. Nishino H., Jinno K. Prevention of hepatitis C virus-induced liver cancer by natural carotenoids and vitamin E // Proceedings of Frontiers in Cancer Prevention Res. AACR Conference. - 2002. - 107. - P. 202.
62. Nishino H., Jinno K. Compositions for prevention Human cancer and method of Preventing Human Cancer // EP 1470817. - 24.10.2004. - Bull 2004/44.
63. Packer L. Antioxidant Action of Carotenoids in vitro and in vivo and Protection against oxidation of Human Low-Density Lipoproteins // Carotenoids in Human Health. - 1993. —Ann. NYAS. - Vol. 691. - P. 48-60.
64. Palozza P. Can beta-carotene regulate cell growth by a redox mechanism? An answer from cultured cells
// Biochim. Biophys. Acta. - 2005. - May 30. - 1740(2). - P. 215-21.
65. Pastori M., Pfander H., Boscoboinik D. et al. Lycopene in association with alpha-tocopherol inhibits at
physiological concentrations proliferation of prostate carcinoma cells // Biochem. Biophys. Res. Commun.
- 1998. - SeP. 29. - 250(3). - P. 582-5.
66. Prabhala R.H., Braune L.M., Garewal H.S. et al. Influence of beta-carotene on immune functions // Carotenoids in Human Health. - 1993. - Ann. NYAS. - Vol. 691. - P. 262-3.
67. Prakash P. , Manfredi T.G., Jackson C.L. et al. Beta-carotene alters the morphology of NCI-H69 small
cell lung cancer cells // J Nutr. - 2002. - Jan. 132(1). - P. 121-124.
68. Rao A.V. Lycopene, tomatoes and the prevention of coronary heart disease // Exp. Biol. Med. - 2002. -
Nov. 227(10). - P. 908-13.
69. Rebrin I., Zicker S., Wedekind K.J. et al. Effect of antioxidant-enriched diets on glutathione redox status in
tissue homogenates and mitochondria of the senescence - accelerated mouse // Free Radic. Biol. Med. -
2005. - Aug. 15. - 39(4). - P. 549-57.
70. Santamaria L., Bianchi-Santamaria A. Carotenoids and vitamin A in prevention, adjuvant cancer therapy, mastalgia treatment and AIDS-related complex //Carotenoids in Human Health. - 1993. - Ann. NYAS. -Vol. 691. - P. 255-8.
71. Sato R., Helzlsouer K.J., Alberg A.J. et al. Prospective study of carotenoids, tocopherols and retinoid concentrations and the risk of breast cancer // Cancer Epidem. Biomark. Prev. - 2002. - 11(5). - P. 451-7.
72. Schweigert F.J. Inflammation-induced in the nutritional biomarkers serum retinol and carotenoids // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2001. - Nov. 4(6). - P. 477-81.
73. Stahl W., Sies H. Carotenoids and protection against solar UV radiation // Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. - 2002. - 15(5). - P. 291-6.
74. Vizer G., Feher J. The role of alimentary oxydants and antioxidants in carcinogenesis // Orv. Hetil. -
2001. - Jul. 29. - 142(30). - P. 1605-9.
75. Wertz K., Siler U., GoralszykR. Lycopene: modes of action to promote prostate health // Arch. Biochem. and Biophys. - 2004. - 430(1). - P. 127-34.
76. White W.S., Kim C., Kalkwarf H.J. Ultraviolet light-induced reductions in plasma carotenoid levels // Am. J Clin. Nutr. - 1988. - 47. - P. 879-83.
77. YoungA.J., Lowe G.M. Antioxidant and prooxidant properties of carotenoids // Arch. Biochem. Biophys. -2001. - Jan. 1. - 385(1). - P. 20-7.
78. Zhang Jing, Zhang Jun, Zhao Y. et al. Влияние бета-каротина и витамина С на экспрессию С-myc в клетках лейкоза человека // РЖ. «Биология. Онкология. Терапия опухолей». - 2003. - № 10. -03.10.04 H 3.87.; J Hyg. Res.. - 2001. -3. - P. 160-2.
