CC BY
109
1 1
106 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
к УДК 616-006.6-08:615.277.4 A. V. Sergeev, M. Ja. Shashkina RESULTS AND PROSPECTS OF CANCER CHEMOPREVENTION AGENTS N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow ABSTRACT Some cancer chemoprevention agents based on antioxidant vitamins and dry plant extracts were prepared in last years in Laboratory of Nontoxic Immunomodulators of Russian N.N. Blokhin Cancer Research Center. Necessary pharmaceutic and preclinic biomedical experiments were carried out. Antimutagenic, anticancerogenic, immunomodulating, antitoxic activity of new prepared drugs was studied. Some drugs were investigated in cancer risk groups and in cancer clinic. Key words: cancer, chemoprevention, mutagen, cancerogen, immunomodulator, в-carotene. А. В. Сергеев, М. Я. Шашкина ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ СРЕДСТВ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ РАКА ГУ РОНЦ им. НН Блохина РАМН, Москва РЕЗЮМЕ На протяжении последних лет в Лаборатории по созданию нетоксичных иммуномодуляторов НИИ ЭДиТО разработан ряд препаратов для химиопрофилактики рака на основе антиоксидантных витаминов и лиофилизи-рованнных растительных экстрактов. Проведены необходимые фармацевтические и доклинические медико-биологические исследования. Доказано наличие у препаратов антимутагенной, антиканцерогенной, иммуномодулирующей, антитоксической активности. Апробированы препараты в группах онкологического риска и в клинике, в процессе комплексного лечения онкологических больных. Ключевые слова: рак, химиопрофилактика, мутаген, канцероген, иммуномодулятор, в-каротин. РФ выросла на 16 % [12]. В связи с этим вопросы проВВЕДЕНИЕ филактики рака и современная комплексная терапия Организм современного человека подвергается не- онкологических заболеваний с привлечением послед-прерывному воздействию неблагоприятных факторов них достижений биологии, медицины и фармации яв-окружающей среды: мутагенов, канцерогенов, радио- ляется приоритетным направлением в отечественном нуклидов, солей тяжелых металлов, микотоксинов, здравоохранении [19; 20]. ультрафиолетового и рентгеновского облучения и т.д. Химиопрофилактика рака (ХПР) - вполне сложив-Недостаточное поступление с продуктами питания не- шееся самостоятельное направление в онкологии. Некоторых биологически активных веществ (витаминов, лесообразность создания и использования средств микроэлементов, органических кислот и др.) значи- ХПР базируется на данных эпидемиологических на-тельно повышает чувствительность клеток организма блюдений об обратной связи между количеством по-к отрицательному влиянию вышеперечисленных фак- требляемых с продуктами питания некоторых биоло-торов и увеличивает риск развития наиболее распро- гически активных веществ (БАВ) и риском развития страненных заболеваний: атеросклероза, злокачест- рака, экспериментальных данных об антиканцероген-венных новообразований, хронических воспалитель- ной активности этих БАВ и на современных представ-ных процессов. Несмотря на определенные успехи, лениях о молекулярно-биологических механизмах достигнутые в последние годы в диагностике и лече- канцерогенеза. На всех этапах канцерогенеза: на ста-нии рака, заболеваемость и смертность населения РФ диях инициации, промоции и прогрессии злокачест-от этой патологии продолжает неуклонно расти. За пе- венных новообразований в организме имеются естест-риод с 1992 по 2002 г заболеваемость раком населения венные защитные механизмы, которые препятствуют ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ 107
>- возникновению и развитию опухолевых клеток. До- дали высокой антиоксидантной активностью: Бетаск полнительное введение веществ, обладающих анти- (содержит бета-каротин и аскорбиновую кислоту), Ка-канцерогенными, антимутагенными, антиоксидантны- скатол (бетаск + токоферилацетат), Каскорутол (касками, иммуномодулирующими свойствами должно по- тол + рутин) [33; 37; 40]. вышать противоопухолевый потенциал организма В рамках программы «Создание средств фито-и препятствовать трансформации нормальных клеток и химиопрофилактики рака» разработана серия новых в раковые и их последующей пролиферации [20; 21]. отечественных фито-БАД в форме драже: Шиповник, Наиболее масштабные работы по ХПР проводятся Эхинацея, Солодка и желатиновых капсул Чаговит в США, где под руководством NCI в рамках програм- [28-32]. мы осуществляется доклиническое изучение антикан- В качестве фито-субстанций мы использовали су-церогенной активности различных соединений и кли- хие экстракты фармакопейных растений, безопасных ническая трехстадийная оценка наиболее перспектив- для здоровья человека, обладающих антитоксически-ных из них [42-44]. На 3-й стадии изучается ми, противовоспалительными, общеукрепляющими возможность использования их в качестве потенциаль- свойствами. Они популярны среди медицинских ра-ных средств ХПР в группах онкологического риска, ботников и населения. которые насчитывают иногда десятки тысяч добровольцев. Наблюдения продолжаются в течение 10- Фармацевтические исследования 15 лет. Средства, затраченные на выполнение про- На базе лаборатории проводился весь комплекс ис-грамм по ХПР, сравнимы с затратами на создание и ис- следований, включающий разработку технологии по-пытание противомикробных и противовирусных лучения сухих экстрактов и их стандартизацию. вакцин. Несмотря на это, за прошедшие 20 лет реаль- При создании новых фито-препаратов исследовались ные результаты ХПР остаются достаточно скромными. по 3-4 варианта рецептуры на каждый. Определялся Управление по контролю за пищевыми продуктами тип готовой формы для перорального применения. и лекарствами США рекомендует в качестве средств При разработке технологии производства ориентиро-ХПР только два препарата: тамоксифен - для профи- вались на возможность воспроизводства технологиче-лактики рака молочной железы (РМЖ) и целебрекс - ских приемов в заводских условиях. Показатели стан-для профилактики наследственного аденоматозного дартизации сырья и готовых форм определялись с уче-полипоза толстой кишки. В связи с этим в последнее том содержания основных действующих веществ. время для целей ХПР стали использовать соединения, Были разработаны методы анализа, определены крите-которые обладают наряду с антиканцерогенными ан- рии и параметры контроля качества и стандартизации титоксическими, противовоспалительными и другими препаратов, сроки годности их методом «ускоренного свойствами [1-3]. Такие вещества можно использовать старения» и в естественных условиях. Проводились не только для первичной профилактики, но и для сни- наработки опытных образцов в лабораторных услови-жения токсичности в процессе комплексного лечения ях, а после окончательного выбора типа готовой фор-рака и повышения качества жизни онкологических мы (драже, капсулы, таблетки) разрабатывали норма-больных, т.е. речь идет о препаратах двойного назначе- тивно-техническую документацию (НТД) и осущест-ния. При разработке новых серий средств ХПР мы уч- вляли опытно-промышленные наработки в условиях, ли последние тенденции в этой области [21; 39]. приближенных к заводским. НТД вместе с опытными Целью настоящего обзора является обобщение образцами каждого препарата передавали в Федераль-и обсуждение результатов собственных исследований ный Центр Санэпиднадзора на экспертизу в НИИ пии методологии создания и применения нового поколе- тания РАМН и после получения соответствующего ния средств ХПР. разрешения МЗ и регистрационного удостоверения В рамках НИР «Создание лекарственных средств осуществляли промышленный выпуск [21; 39]. на основе каротиноидов» мы разработали 2 лекар- В настоящее время все препараты поступили в ап-ственных препарата: Бета-каротин в драже и Бета-ка- течную сеть и пользуются спросом у населения. ротин в мягких желатиновых капсулах. В экспериментально-клинических исследованиях они показали Краткая характеристика препаратов 2-го поко-высокую лечебно-профилактическую активность, ления в том числе антиканцерогенную, антимутагенную, им- Каскатол был разработан нами раньше других муномодулирующую [4-6; 8; 16; 17; 19-21; 25; 36]. и в настоящее время выпускается фирмой «Холдинг-В соответствии с программой ГКНТ, МЗ РФ, Гос- ЭДАС». Благодаря успешному продвижению на фарма-комитета по ликвидации последствий аварии на Чер- цевтическом рынке мы более подробно изучили его нобыльской АС и темой НИР «Создание средств хи- свойства и возможность комбинации с селеном и цин-миопрофилактики рака» были разработаны 3 препара- ком для решения вопроса о включении этих микроэле-та в капсулах в форме биологически активных добавок ментов в последующие композиции [1-3; 22; 34; 36; 38]. (БАД) общеукрепляющего действия на основе мор- Каскорутол по сравнению с Каскатолом содержит ской водоросли - ламинарии (морская капуста): Бета- дополнительно рутин, что значительно усилило анти-кламин, Кламалин, Ламинал и комплексные 2-4-ком- оксидантную, антитоксическую, антиканцерогенную понентные, витаминные БАД в драже, которые обла- активность Каскатола. Попытки исключения токофе- ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1
рилацетата из состава Каскорутола значительно снижали все виды активности, особенно антимутагенную [26; 35; 36].
Шиповник содержит экстракт плодов шиповника (ЭПШ). ЭПШ был получен нами ранее совместно с НИИ Фармации и на него была утверждена Фармста-тья (ФС) М3 СССР (15 лет назад) [23; 24]. Была также подготовлена временная фармакопейная статья на липофильный концентрат шиповника Липохромин, разработанный в сотрудничестве с Харьковским ВНИИХТЛС. К сожалению, оба эти препарата так и не появились на свет, хотя был проведен полный комплекс исследований [6; 8; 15]. Новый препарат на основе ЭПШ разработан в форме драже. Стандартизацию его осуществляли по сумме флавоноидов, которые, по-видимому, определяют противовоспалительные и антитоксические свойства [29].
Эхинация разработана на основе сухого экстракта травы эхинации в форме драже. Стандартизацию сырья и препарата осуществляли по содержанию оксикоричних кислот. Мы были одними из первых, кто предложил на основе экстракта эхинации препарат в качестве БАД. В настоящее время Эхинация - очень популярное иммуностимулирующее средство, аналоги которого выпускаются различными фирмами [30].
Чаговит - капсулы, содержащие сухой экстракт гриба чаги и витамины группы В и С. До этого фарм-промышленностью выпускался только густой экстракт чаги Бефунгин. Наш препарат и экстракт чаги стандартизуются по хромогенному комплексу и полифено-льным соединениям, которые, по-видимому, обеспечивают антиоксидантные, радиопротекторные, противовоспалительные свойства препарата, способствуют нормализации физиологических функций организма, нарушенных патологическим процессом [31; 32].
Солодка - драже, разработана на основе лиофили-зированного экстракта корня солодки. Стандартизацию проводили по глицирризиновой кислоте (ГК), содержание которой в экстракте достигает 20-25 % [28]. ГК по химической структуре - тритерпеноид, имеющий кетогруппу в 11 положении.
ГК не обладает гормональной активностью сама, но тормозит превращение активных форм кортикосте-
роидов в неактивные, благодаря чему проявляет противовоспалительные свойства. В состав ГК входят 2 молекулы глюкуроновой кислоты, которые обусловливают антитоксические свойства. Эта кислота, как известно, образуется в печени для защиты организма от токсических эндогенных и экзогенных соединений в нормальных условиях жизнедеятельности, а при избыточной интоксикации организма возникает дефицит ее [13; 14].
Антиканцерогенная и антимутагенная активность
Антиканцерогенную активность Каскатола и Кас-катола с селеном изучали на кафедре фармакологии Североосетинского медуниверситета под руководством Ф. К. Джиоева. Препараты вводили крысам в течение нескольких нед до канцерогена (1-й режим введения) и после индукции опухолей канцерогеном (2-й режим введения). Наиболее эффективным был 1-й режим введения.
Метилнитрозомочивина (МНМ) индуцировала опухоли молочной железы у 95,5 % крыс контрольной группы. Применение Каскатола (2-й режим введения) достоверно снижало частоту опухолей до 63 %, а в комбинации с селеном - до 50 % (табл. 1). Латентный период появления опухолей под влиянием Каскатола увеличивался на 29 %, а вместе с селеном - на 32 % по сравнению с контролем. Средняя продолжительность жизни животных увеличивалась в группе с Каскатолом на 35 %, а при комбинации с селеном -на 45 % по сравнению с контролем.
К-нитрозодиэтиламин вызывал опухоли пищевода у 91,3 % животных в контроле. Применение Каскатола приводило к снижению частоты опухолей до 61 %, индекса множественности (количество опухолей на одно животное) - в 2,3 раза по сравнению с контролем. Такие же результаты получены и при применении селена. Совместное применение Каскатола и селена снижало частоту опухолей до 52 %, а индекса множественности - в 2,8 раза. Под влиянием этого же канцерогена возникали опухоли печени у 92 % крыс контрольной группы. Каскатол снижал частоту опухолей печени на 14 %, но не достоверно, а при комбин-ции с селеном - достоверно на 40 %.
Таблица 1
Влияние Каскатола и селенита натрия на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ
Группа, воздействие Эффективное число крыс Число крыс с опухолями, в скобках - % Средний латентный период, сутки
1. Контроль, МНМ 22 21 (95,5) 125,7±6,2
2. МНМ + Каскатол 19 12 (63,2)* 162,0±7,9*
3. МНМ + Каскатол + селен 20 10 (50)** 166,2±8,3*
Различия с контрольной группой достоверны: * -р<0,05; **-р<0,01
7,12-диметилбензантрацен (ДМБА) вызывал подкожные саркомы у 100 % крыс контрольной группы. Ни Каскатол, ни комбинации его с селеном не влияли на частоту опухолей. Однако средний латентный период появления опухолей увеличивался под влиянием Каскатола на 36 %, а Каскатола и селена - на 49 % (табл. 2).
Иммуномодулирующую активность препаратов определяли в стандартных тестах. Пролиферативную активность спленоцитов оценивали по включению Н3-тимидина в ДНК лимфобластов, трансформированных поликлональными митогенами или аллоантигенами в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ). Для определения цитолитической активности Т-киллеров
Таблица 2
Влияние Каскатола и селенита натрия
на возникновение подкожных сарком, индуцированных у крыс ДМБА
Группа, воздействие Эффективное число крыс в группе Число крыс с опухолями, в скобках - % Средний латентный период, дни
1. ДМБА 20 20 (100) 98,3±12,7
2. ДМБА + Каскатол 20 20 (100) 134,2±21,4*
3. ДМБА + Каскатол + селен 20 20 (100) 146,8±18,9*
Различия с контрольной группой достоверны: * - р<0,05
Таким образом, получены убедительные доказательства антиканцерогенной активности Каскатола, особенно при его комбинации с селеном, в отношении индуцированных опухолей разного гистогенеза и органной локализации.
Антимутагенную активность препаратов изучали, подсчитывая число хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей, индуцированных циклофосфа-ном или аранозой. Препараты вводили мышам за несколько нед до введения цитостатика. Все разработанные нами препараты в различной степени обладали способностью снижать число хромосомных повреждений. Наибольшей антимутагенной активностью из витаминных комплексов обладал Каскорутол. Сами препараты при длительном введении не увеличивали фонового значения хромосомных аберраций, т.е. не обладали мутагенной активностью.
недели введен на препаратов
недели введенії» препарата*
Рис. 1. Влияние препаратов Каскатол и Каскорутол на пролиферативную активность спленоцитов мышей БАЬБ/с:
А - Каскатол (Кон А - 5 мкг/мл);
Б - Каскорутол (СКЛ-аллоантиген);
1 - контроль;
2 - 10 мг/кг;
3 - 50 мг/кг
ставили однонаправленную реакцию смешанной культуры лимфоцитов (БАЬБ/с против С 3Н), соответственно Н-2^ против Н-2к. На 5-е сут в культуре образуется клон Т-киллеров, которые добавляют к клеткам-мишеням (Ь-клетки), имеющим тот же локус гистосовместимости (Н-2к). Ь-клетки предварительно метят 51Сг и по выходу изотопа в надосадочную жидкость определяют % специфического цитолиза. В исследованиях по иммунофармакологии препараты вводили мышам с кормом ежедневно в течение 4-8 нед в широком диапазоне концентраций. Влияние Каскатола и Каскорутола на пролиферативную активность спленоцитов, трансформированных Кон А и аллоантигенами, показано на рис. 1. Через 4-6 нед введенные животным препараты стимулировали в 1,5-3 раза пролиферативную активность спленоцитов. Аналогичным влиянием обладали и другие препараты.
На рис. 2 показано влияние препаратов Шиповник и Солодка на образование Т-киллеров в СКЛ. Препараты стимулировали образование и цитолитическую активность Т-киллеров в 1,5-2 раза на 4-6-й нед введения. Солодка в высокой концентрации (100 мг/кг) обладала незначительным иммунодепрессивным действием, которое прекращалось после отмены препарата. Шиповник в больших концентрациях не обладал таким действием.
На рис. 3 показано влияние Эхинации на цитоток-сическую активность КК-клеток селезенки. Только Эхинация и Каскатол достаточно эффективно стимулировали активность этой субпопуляции. В то же время цитотоксическая активность перитониальных макрофагов увеличивалась под действием всех препаратов. Под влиянием Чаговита цитотоксическая активность макрофагов возрастала в 2-2,5 раза на 4-8-й нед введения препарата в 2 дозах (см. рис. 3).
А
ї
41»
мелели мелення ирснарлкм
•елсииа ирамрапм
Рис. 2. Влияние препаратов Шиповник и Солодка на образование Т-киллеров в СКЛ:
А - Шиповник;
Б - Солодка;
1 - контроль;
2 - 10 мг/кг;
3 - 100 мг/кг
Рис. 3. Влияние препаратов Эхинация и Чаговит на цитотоксическую активность КК-клеток и перито-ниальных макрофагов:
А - Эхинация;
Б - Чаговит;
1 - контроль;
2 - 10 мг/кг;
3 - 50 мг/кг
Также было изучено влияние всех препаратов на вторичный иммунодефицит, индуцированный у мышей аранозой, циклофосфаном или винбластином. Все препараты снижали иммунотоксичность, индуциро-
ванную цитостатиками. На рис. 4 представлено влияние Каскатола, который повышал индекс пролиферации спленоцитов и образование Т-киллеров, подавленных аранозой. Аналогичным действием на вторичное иммунодефицитное состояние обладали и другие разработанные нами препараты.
Рис. 4. Влияние препарата Каскатол (20 мг/кг) на вторичный иммунодефицит у мышей БАЬБ/с
Антитоксическое действие препаратов изучали на модели хронической свинцовой интоксикации. Загрязнение среды обитания человека свинцом приняло угрожающие масштабы. Основным источником попадания свинца в атмосферу является сжигание угля, газа, нефти, бензина, в том числе при эксплуатации авиа-и автотранспорта. В настоящие время ВОЗ не только рассматривает свинец как элемент повышенной опасности, но и причислил его к канцерогенам.
Сотрудник кафедры фармакологии Североосетинского медуниверситета С. Галачиев провел большую работу по изучению возможности коррекции последствий свинцового токсикоза [3].
В табл. 3 приведена схема опытов. Крысы контрольной группы 2 получали с кормом ежедневно ацетат свинца в течение 12 мес. Крысы 3 опытных групп получали дополнительно с кормом определенное количество селенита натрия, окиси цинка или Каскатол. Через 12 мес содержание свинца, определенное с по-
Таблица 3
Изучение антитоксического действия Каскатола, селенита натрия и окиси цинка при свинцовой интоксикации
№ группы Количество крыс Воздействие
1 20 Интактные животные
2 40 Получали ежедневно с кормом ацетат свинца из расчета 30 мг/кг массы тела животного
3 40 То же + два раза в неделю с кормом селенит натрия в дозе 0,4 мг/кг массы тела животного
4 40 То же + два раза в неделю с кормом окись цинка в дозе 5 мг/кг массы тела животного
5 20 То же + два раза в неделю с кормом Каскатол 5 драже/кг массы тела животного
мощью хроматомасспектрометрии, увеличилось в ткани печени, кости и крови в 20, а в ткани почек -в 40 раз. Выживаемость крыс к концу эксперимента составила: в группе интактного контроля - 85 % , в контрольной группе (со свинцом) - 42 %, в опытных группах - от 60 до 70 % (рис. 5).
374
354
334
314
294
274
254
234
214
194
174
.
/ ^ *- — контроль
/ РЬ + Бс
І/У
/Ж •РЬ + Zn РЬ + "Каскатол"
Рис. 6. Влияние Каскатола, селенита натрия и окиси цинка на динамику массы тела животных при свинцовой интоксикации
Рис. 7. Влияние селенита натрия, окиси цинка и Каскатола на количество эритроцитов у крыс на фоне свинцовой интоксикации в динамике эксперимента: 1 - контроль;
2- РЬ;
3 - РЬ + 8е;
4 - РЬ + 7п;
5 - РЬ + Каскатол
Рис. 5. Выживаемость в группах в динамике эксперимента:
1 - контроль;
2- РЬ;
3 - РЬ + 8е;
4 - РЬ + 7п;
5 - РЬ + Каскатол
Хроническое свинцовое отравление сопровождалось снижением прироста массы тела. В 1-й группе ин-тактных животных прирост составил к 12-му мес -102 %, во 2-й группе, получавших только свинец, - 57 %, в опытных 3-й, 4-й, 5-й группах - 67-79 % (рис. 6).
Рис. 8. Влияние селенита натрия, окиси цинка и Каскатола на количество гемоглобина у крыс на фоне свинцовой интоксикации в динамике эксперимента: 1 - контроль;
2- РЬ;
3 - РЬ + 8е;
4 - РЬ + 7п;
5 - РЬ + Каскатол
трации малонового диальдегида, повышении активности супероксиддисмутазы, глутатион-пероксидазы, а также количества тиоловых групп, тем самым препятствуя проявлению прооксидантного действия свинца (рис. 9).
Препарат Солодка проявлял сходное с Каскатолом антитоксическое действие при свинцовом токсикозе, а также при введении в организм больших доз цитостатика (циклофосфана) [13].
Свинцовая интоксикация сопровождалась анемией, которая проявлялась в снижении количества эритроцитов, гемоглобина и появлением ретикулоцитов и эритроцитов с базофильной зернистостью и лейкопенией (рис. 7-8). Селенит натрия, окись цинка и Каскатол частично снимали проявление этих симптомов интоксикации.
Все изученные препараты (селенит натрия, окись цинка и Каскатол) оказывали выраженное антиокси-дантное действие, что проявлялось в снижении концен-
Апробация препаратов в клинических условиях
Проведены исследования по оценке возможности использования разработанных нами препаратов в группах онкологического риска. В Московском Центре профилактической медицины под руководством проф.
В. Ф. Левшина в течение нескольких лет проводились наблюдения за использованием Каскатола в группах добровольцев, так называемых злостных курильщиков. Под наблюдением находились 450 человек. Продолжи-
Рис. 9. Влияние селенита натрия, окиси цинка и каскатола на содержание малонового диальдегида (МДА), тиоловых групп крови (8Н-группы), активность ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и глу-татионпероксидазы (ГП) на фоне свинцовой интоксикации (12 мес):
1 - контроль;
2- РЬ;
3 - РЬ + 8е;
4 - РЬ + 7п или каскатол
тельность наблюдения - 1-2 года. Методом ВЭЖХ был определен исходный уровень бета-каротина и других каротиноидов, витаминов Е и А в крови добровольцев. Средние показатели, особенно уровень бета-каротина, были очень низкими по сравнению с данными некурящих здоровых лиц. Применение Каскатола по 1 драже 2 раза в день быстро, в течение 1-2 мес, способствовало повышению уровня бета-каротина и других витаминов в плазме крови. Положительные изменения состояния здоровья по клинической картине отмечены у 60 % добровольцев (в контроле - у 12 %) [45]. При этом бросили курить 15 % (в контроле 6 %), резко сократили количество сигарет в день 23 % (в контроле - 11%) (табл. 4).
Препарат Чаговит был применен у 166 добровольцев с синдромом «табакизма» (состояние абстиненции после отказа от курения) и стажем курения от 5 до 29 и более лет. Одна группа получала стандартный комплекс лечения табачной зависимости (82 человека), 2- я группа (84 человека) в дополнение к стандартному комплексу получала Чаговит по 2 капсулы 2 раза в день в течение мес с момента отказа от курения. Положительный эффект отказа от курения в течение мес и более отмечен у 35 % в группе лиц, принимающих Чаговит (в контроле - только 12 %, р<0,001). Лица, принимающие Чаговит, отмечали существенно чаще (50 %) улучшение самочувствия в процессе отказа от курения в сравнении с лицами контрольной группы (см. табл. 4).
Чаговит и Солодку применяли женщинам с диффузной формой мастопатии (по 50 в группе). Группа сравнения принимала стандартный препарат мастоди-нон (наиболее эффективный на сегодняшний день при этой патологии). Положительные результаты получены при применении мастодинона - у 68 %, Чаговита -у 67 %, Солодки - у 44 % (см. табл. 4).
В республиканском онкодиспансере г. Владикавказа проведены наблюдения по использованию одновременно Каскатола, селенита натрия и Солодки у 130 женщин с диагнозом фиброаденоматоз молочной железы. Положительный эффект по субъективным признакам отмечен у 85-90 % женщин, по объективным признакам - у 75-78 %. При этом отмечена положительная динамика в показаниях иммунологического и антиоксидантного статуса пациентов [1].
Каскатол был использован для нормализации иммунного статуса в группах риска практически здоровых лиц Северного региона (22 человека) (г. Архангельск), у которых наблюдалось низкое содержание
Таблица 4
Применение Каскатола и фитопрепаратов в группах онкологического риска
Место наблюдения Препарат, режим приема Число наблюдений Группа риска Срок наблюдений Клиническая оценка Эффективность
Москва, центр проф. медицины (В. Ф. Левшин) Каскатол 1 др., 2-3 р/день (1,5-2 мес) 450 «Злостный курильщик» 1-2,5 г 1. Клиника 2. Уровень витаминов А, Е, бета-каротина 1) 60 % (в контроле - 12 %) 2) Прекратили курить - 15 % (в контроле - 6 %) Сократили количество сигарет в день - 23 % (в контроле -11%)
Чаговит 2 кап., 2 р/день 166 «Табакизм» 1-2 г Клиника 50 % (в контроле - 12 %)
Чаговит 2 кап., 2 р/день 54 Диффузная мастопатия 1-1,5 г Клиника 67 % (контроль с мастодиноном 68 %)
Солодка 2 др., 2 р/день 56 Диффузная мастопатия 1-1,5 г Клиника 44%
Владикавказ онкодиспансер (Л.З. Болиева) Каскатол 1-2 др., 2 р/день Неоселен Эе - 50 мкг/день Солодка 2 др., 2 р/день 130 Фиброадено- матоз молочных желез 1-2 г 1. Клиника 2. Уровень половых гормонов 3. Уровень РС 4.//АОЗ 5. Иммунология 1) Субъективные признаки 85-90 % 2) Объективные признаки 7578%
1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ 113
>- Б-лимфоцитов, умеренное - Т-лимфоцитов и повы- • проведения операции в запланированное время; шенная концентрация иммуноглобулинов (^М, ^в) • снижения послеоперационных рецидивов и оси циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). При- ложнений; ем Каскатола по 1 драже 3 раза в день в течение • снижения отдаленных рецидивов и метастазов; 20 дней способствовал повышению уровня Б-лимфо- • повышения безрецидивной выживаемости цитов (в 2 раза) и функциональной активности фаго- и продолжительности жизни пациентов. цитов, снижению в 1,5 раза концентрации ЦИК и нор- Однако для получения окончательных результатов мализации содержания 1§М [2]. необходима тщательная отработка доз, схем и режи- Проведены пилотные испытания по включению мов применения в клинических условиях каждого пре-Каскатола в схемы комплексного лечения онкологиче- парата, с учетом индивидуальных особенностей паци-ских больных. В ГУ РОНЦ под руководством проф. ентов и назначенного им лечения. Э. Г. Горожанской применяли Каскатол по 2 драже 4-5 раз в день в течение 10 дней с добавлением аскорбиновой кислоты у больных раком яичника 3-4-й ста- ЗАКЛ^ЮЧЕНИЕ дии (30 пациентов) в период предоперационной подго- В лаборатории с момента ее основания (25 лет на-товки. У больных наблюдалась нормализация антиок- зад) разработаны и внедрены в промышленное произ-сидантного статуса (снижение МДА, повышение водство 15 препаратов, из них 2 - лекарственные концентрации бета-каротина в плазме крови до уровня и 13 - в виде БАД. Все они обладают антиканцероген-показателей здоровых добровольцев и как следствие ными, антиоксидантными, иммуномодулирующими, уменьшение количества послеоперационных осложне- антитоксическими свойствами и безопасны для широ-ний. Ранее было исследовано влияние бета-каротина кого применения в рекомендуемых дозах различными (капсулы, микрогранулы) на нормализацию иммуно- категориями населения. Показана возможность ис-логических и биохимических показателей у 43 боль- пользования их для профилактики в группах риска ных раком толстой кишки при включении его в схему и включения в схемы комбинированного лечения онко-комбинированной терапии на этапе предоперационной больных. На основании проведенных исследований гамма-терапии. Снижалось количество послеопераци- выработаны методические подходы и разработана си-онных осложнений у пациентов и смертность [7; 16]. стема создания новых отечественных средств ХПР. В рамках Федеральной Программы под руководством проф. Д. В. Комова проводилось исследование ЛИТЕРАТУРА по оценке активности Каскатола после радикального 1. Болиева Л. 3. Экспериментально-клиничсекое хирургического лечения больных раком молочной же- обоснование применения микронутриентов и нестеро-лезы. В группе пациентов (55 человек), принимающих идных противовоспалительных препаратов в профи-Каскатол, отмечено снижение токсико-анемического лактике злокачественных новообразований: Автореф. синдрома, вызванного радио- и химиотерапией. дис. ... д-ра мед. наук. Стар. Купавна, 2004. - 42 с. У больных нормализовались иммунологические пока- 2. Буюклинская О. В. Влияние каротинсодержащих затели и антиоксидантный статус. Применение Каска- препаратов на иммунный статус практически здоро-тола вызывало детоксикационный эффект, выражав- вых лиц и при патологии: Автореф. дис. ... д-ра мед. шийся в снижении таких показателей эндогенной ин- наук. Архангельск, 2001. - 36 с. токсикации, как МСМ (молекулы средней массы) 3. Галачиев С. М. Возможности фармакологичес-и МДА, повышении активности СОД и снижении ак- кой коррекции токсического действия свинца при по-тивности каталазы. Ни у одной из пациенток, длитель- мощи селенита натрия и окиси цинка: Автореф. дис. но принимающих Каскатол, не зарегистрировано ран- ... канд. мед. наук. Стар. Купавна, 2004. - 20 с. них послеоперационных местных рецидивов и отда- 4. Драже Бета-каротина // ВФС 42-3128-98. -ленных метастазов. У длительно принимающих Рег.уд. № 98/337/10. Каскатол, в течение 1-3 лет, проявилась тенденция 5. Капсулы Бета-каротина // ВФС 42-2669-96. -безрецидивной выживаемости. Рег.удост. № 96/432/7. В Японии в клинике проф. Найта получены положи- 6. Каротиноиды в онкологии // Материалы симпо-тельные результаты по использованию Чаговита в процес- зиума ОНЦ РАМН. - Москва. - 1992. - 154 с. се комбинированного лечения больных раком IV стадии. 7. Кормош Н. Т. Роль антиоксидантов в комбини- О положительном влиянии включения антиокси- рованном лечении рака яичников: Автореф. дис. ... дантов в терапию онкобольных раком желудка, легких, канд. мед. наук. Москва, 1997. - 24 с. прямой кишки и др. свидетельствуют и данные лите- 8. Коростелев С. А. Фармакология и механизм ан-ратуры [7; 9-11; 18; 27; 41]. тиканцерогенного действия каротиноидов: Дис. ... Все это позволяет рассматривать Каскатол, Каско- д-ра мед. наук. Москва, 2002. - 311 с. рутол, Чаговит, Солодку и другие препараты как пер- 9. Кыдырбаева Г. Ж. Применение антиоксидантов спективные для включения в схемы комбинированно- в комплексном лечении злокачественных новообразо-го лечения онкобольных с целью: ваний полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. ... • предоперационного снижения токсикоза, вы- канд. мед. наук. Алмата, 2004. - 20 с. званного радио- и химиотерапией; 10. Ларионова В. Б. Использование антиоксидан- ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1
тов в комплексе интенсивной терапии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Москва, 1990. - 36 с.
11. Морозкина Н. В. Метаболическая реабилитация больных раком желудка с помощью антиоксидантов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Минск, 2000. - 17 с.
12. Напалков Н. П. Рак и демографический переход // Вопр. онкологии. - 2004. - № 2. - С.127-145.
13. Павлова С. И. Исследование эффективности экстракта корня солодки в условиях экспериментальной химиотерапии опухолей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2005.
14. Павлова С. И., Утешев Б. С., Сергеев. А. В. Корень солодки. Возможные механизмы антитоксических, антиканцерогенных и противоопухолевых свойств // Химиотерап. ж. - 2003. - Т. 37, № 6. - С. 36-39.
15. Погабало А. В. Иммунотропная активность природного каротин-токоферолового комплекса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 1997. - 23 с.
16. Раманаускайте Р. Ю. Использование бета-каротина для иммунокоррекции при комбинированной терапии злокачественных новообразований: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 1994. - 24 с.
17. Рахимов Р. Р. Влияние синтетического бета-каротина на некоторые иммунологические показатели у женщин с предраком и раком молочной железы: Дис. ... канд. мед. наук. Уфа, 1997. - 109 с.
18. Сандыбаев М. Н. Антиоксиданты в качестве адъювантов в комбинированной терапии злокачественных опухолей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Алмата, 2001. - 33 с.
19. Сергеев А. В. Создание и использование средств химиотерапии рака // РБЖ. - 2002. -Т. 1, № 2.
- С. 69-73.
20. Сергеев А. В., Коростелев С. А., Шашкина М. Я., Болиева Л. 3. Проблемы и перспективы создания средств химиопрофилактики рака. - В кн.: Экспериментальная онкология на рубеже веков. - Под ред. Давыдова М. И., Барышникова А. Ю. - Москва, 2003. -
С.377-398.
21. Сергеев А. В., Ананьев В. С., Коростелев С. А., Шашкина М. Я. Фармацевтические и медико-биологические аспекты создания средств химиопрофилактики рака // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. -2001. - №3. - С.11-16.
22. Сергеев А. В., Болиева Л. 3., Карасева Л. И., Шашкина М Я. Иммуномодулирующая активность препарата Каскатол // РБЖ - 2003. - Т. 2, № 1. - С. 39-40.
23. Сергеев А. В., Мухамеджанова Д. М. Сухой экстракт плодов Шиповника// ВФС 42-2195.
24. Сергеев А. В., Мухамеджанова Д. М., Попов Д. М. и др. Способ получения средства, обладающего витаминной активностью. Авт. свид. № 1769429 15.06.92.
25. Сергеев А. В., Шашкина М. Я., Вакулова Л. А. и др. Медико-биологические аспекты каротиноидов // Вопросы медхимии. - 1992. - № 6. - С. 8-12.
26. Сергеев А. В., Павлова С. И., Шашкина М. Я. и др. Иммуномодулирующая активность препарата «Каскорутол» и «Солодка» // Объедин. иммунологический форум. - Екатеринбург, 2004. - С. 266.
27. Туманян А. О. Использование антиоксидантов в преоперационной подготовке больных злокачественными опухолями панкреатодуоденальной зоны: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Москва, 1999. - 46 с.
28. Фитодраже «Солодка» - НТД / Рег.уд. М3 РФ № 004692. - Р.643.10.2002.
29. Фитодраже «Шиповник» / Рег.уд. М3 РФ № 002665. - Р.643.03.2001.
30. Фитодраже «Эхинация» / Рег.уд. М3 РФ № 002662. - Р.643.03.2001
31. Шашкина М. Я., Сергеев А. В. Фитодраже «Ча-говит» - НТД / Рег.уд. М3 РФ № 005871. -Р.643.07.2003.
32. Шашкина М Я., Сергеев А. В. Сухой фитоэликсир «Чаговит» - НТД / Рег.уд. М3 РФ № 005878. -Р.643.07.2003.
33. Шашкина М. Я., Сергеев А. В. Драже «Бетакс»
- НТД / Рег.уд. М3 РФ № 004636. - Р.643.10.2002.
34. Шашкина М Я., Мкртчан Т. В., Сергеев А. В. «Каскатол» - НТД / Рег.уд. М3 РФ № 001564. -Р.643.04.2000.
35. Шашкина М. Я., Сергеев А. В. «Каскорутол» -драже - НТД / Рег.уд. М3 РФ № 004637. - Р.643.10.2002.
36. Шашкина М Я., Сергеев А. В., Буюклинская О. В. и др. Состав, обладающий адаптогенным действием. Патент РФ № 2063750, зарег. в Госреестре изобр. - 20.06.1996.
37. Шашкина М. Я., Сергеев А. В., Сергеева Т. И. и др. Витаминные средства для повышения естественной резистентности организма и профилактики рака. Патент № 2076704. - 10.04.97.
38. Шашкина М. Я., Левшин В. Ф., Болиева Л.З. и др. Антиканцерогенные и антиоксидантные свойства препарата «Каскатол»// РБЖ. - 2003. - Т. 2, № 1. - С. 48-49.
39. Шашкина М. Я. Фармацевтические аспекты создания антиканцерогенных средств // Матер. I съезда онкологов стран СНГ. - Москва, 1996. - Ч.1. - С.199.
40. Шашкина М Я., Шашкин П. Н., Сергеев А. В. и др. Лечебно-профилактические фито-препараты на основе морских водорослей // Практическая фитотерапия. - 1999. - № 1. - С.48-52
41. Шмак А. И. Профилактика развития местных рецидивов и отдаленных метастазов у операбельных больных раком желудка: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Минск, 2005. - 36 с.
42. Chemoprevention in Cancer Control (Ed. By Hakama M. et al.) // IARC Scientific Publication, Lyon 1996. - № 136. - Р. 140.
43. Kelloff G. J., Boone C. W., Crowell et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1994. - Vol. 3. - P. 85-98.
44. Moser U. and de Min C. // Eur.j.Cancer Prevention. - 1996. - № 5 (Suppl.2). - P. 95-100.
45. Levshin V, Drozhachikh V., Sergeev A. et al. The Study of Lung Cancer Chemoprevention Feasiblity and Effectiveness // Vзюio profilaktikos teoriniai ir praktiniai aspektai, Theory and Practice of Cancer Prevention, Mokslo Darbai Matherials of Confer, Internat, Union against cancer. - Vilnius. - 1997. - C. 92.
Поступила 20.07.2006
