CC BY
92
СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 1 2009
УДК 616.376-008.64
И.А. Бондарь*, О.Ю. Шабельникова**
E-mail: oushab@ngs.ru
РОЛЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА
* ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет;
** ОГУЗ Государственная Новосибирская областная клиническая больница
ВВЕДЕНИЕ
Инсулинорезистентность является одним из основных звеньев в патогенезе сахарного диабета (СД) 2-го типа и играет роль в формировании сердечнососудистых осложнений при диабете, которые приводят к высокой инвалидизации и смертности этих больных. Одним из наиболее распространенных и рано возникающих осложнений СД является диабетическая нейропатия.
Диабетическая автономная нейропатия (ДАН) рассматривается как поражение вегетативной нервной системы при СД. Данные о распространенности этого осложнения варьируют от 7 до 100% в зависимости от способов диагностики и группы обследованных больных [2]. Диабетическая автономная нейропатия увеличивает риск развития сердечных аритмий и внезапной смерти, значительно снижает качество жизни больных, отягощает течение других сосудистых осложнений СД [1, 12]. Наиболее прогностически неблагоприятной и клинически значимой формой автономной нейропатии является кардиоваскулярная. Даже доклиническая стадия кардиоваскулярной формы автономной нейропатии ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти [13]. Смертность при кардиоваскулярной форме ДАН достигает 50%, а наличие вегетативной недостаточности в клинической картине диабета является признаком плохого прогноза [10].
В патогенезе нейропатии участвуют механизмы, связанные не только с гипергликемией, но и с поражением микрососудов. Эти изменения ведут к снижению эндоневрального кровотока, хроническому замедлению проведения возбуждения по нерву, нарушению аксонального транспорта и структурному повреждению нервов. Повышение тонуса симпатической нервной системы при СД 2-го типа связывают и с воздействием гиперинсулинемии и инсулино-резистентности за счет увеличения поглощения и обмена глюкозы в инсулиночувствительных клетках
вентромедиального гипоталамуса и растормажива-ния симпатических центров ствола головного мозга [4, 9]. В последнее время в литературе обсуждается роль инсулинорезистнтности и гиперинсулинемии в формировании микрососудистых осложнений сахарного диабета.
Цель исследования: изучить взаимосвязь инсу-линорезистентности по уровню инсулина, ФНО-а и индекса инсулинорезистентности НОМА-IR с дисфункцией эндотелия и степенью вегетативных нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследование проводили на базе Областного диабетологического центра ОГУЗ Государственной Новосибирской областной клинической больницы (главный врач С.С. Павленко). В исследование было включено 87 больных СД 2-го типа в возрасте от 45 до 65 лет, средний возраст - 53,6±5,0 лет, из них 30 мужчин и 57 женщин.
Критерии исключения из исследования: возраст пациента до 45 лет и старше 65 лет; наличие у пациента хронической почечной и печеночной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности, гипотиреоза, обострение сопутствующих хронических заболеваний, гнойных осложнений, злоупотребление алкоголем.
Все пациенты прошли полное клинико-лабораторное обследование с исследованием показателей углеводного и липидного обменов, уровня протеину-рии, определением С-пептида, инсулина и расчетом индекса инсулинорезистентности в гомеостатической модели HOMA: (HOMA IR, ед) = тощаковый инсулин х тощаковая глюкоза)/22,5 (M. Emoto, 1999; Y. Nishizawa, 1999). Для диагностики вегетативных нарушений выполнены рефлекторные сердечнососудистые ЭКГ-тесты (Ewing D.J. et. al., 1985). При сомнительных результатах рефлекторных ЭКГ-тес-тов, с целью подтверждения диабетической автономной нейропатии проводилась кардиоинтервало-графия по методике Р.М. Баевского (1984).
Для оценки дисфункции эндотелия было проведено количественное определение фактора Виллебранда иммуноферментным методом, наборами Technoclone vWF (von Willebrand Factor): Ag ELISA - Stago (Франция). Уровень ФНО-а определяли иммуноферментным методом на анализаторе BIORAD model 340, наборами ФНО-а - ИФА-БЕСТ (Россия).
Полученные данные были подвергнуты статистической обработке на компьютере с применением пакетов прикладных программ «Биостат» и «SPSS 13.0». Данные для образовавшихся групп проверялись на нормальность распределения с помощью теста Колмогорова-Смирнова. В связи с непротиворечивостью данных нормальному распределению применялись методы параметрической статистики. Все
данные приведены в виде средних арифметических и их стандартного отклонения (М±SD). Сравнение средних групповых величин по количественным признакам приводилось с помощью ^критерия Стьюдента, по качественным признакам - по тесту %2 (С. Гланц, 1998). Статистическую значимость определяли с помощью двухстороннего сравнения, статистически значимыми считали показатели при р<0,05. Корреляционный анализ проводился по Пирсону коэффициенты корреляции считали статистически значимыми при уровнях значимости р<0,05.
В зависимости от выраженности вегетативной дисфункции пациенты были распределены на три группы. В первую группу вошел 21 пациент без вегетативных нарушений (ДАН 0), средний возраст составил 52,3±4,3 лет. Вторую группу составили 18 больных с начальной вегетативной дисфункцией (ДАН 1), средний возраст - 55,1±4,6 лет. Третья группа состояла из 48 пациентов с грубыми вегетативными нарушениями (ДАН 2), средний возраст - 53,7±5,7 лет.
Краткая клинико-лабораторная характеристика обследованных групп больных представлена в табл. 1.
Таблица 1
Клинико-лабораторная характеристика больных сахарным диабетом 2-го типа при различной степени выраженности вегетативной дисфункции
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖЕНИЕ
В результате проведенного исследования было выявлено, что у больных СД 2-го типа на развитие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии влияет длительность диабета. У больных СД без ДАН она составила 5,6±4,1 лет, при раз-
витии начальных вегетативных нарушений продолжительность диабета имела тенденцию к увеличению до 6,7±5,2 лет и была статистически значимо выше при формировании явной вегетативной дисфункции 9,7±8,4 лет (р=0,038); табл. 1. Результаты рефлекторных ЭКГ-тестов статистически значимо коррелировали с продолжительностью диабета: коэффициентом Вальсальвы (г=0,213, р=0,024) и дыхательным коэффициентом (г=0,226, р=0,030).
Во многих исследованиях установлено, что частота поражения нервной системы при сахарном диабете также зависит от степени компенсации углеводного обмена [11]. В нашем исследовании выявлен статистически значимо более высокий уровень пост-прандиальной гликемии у больных СД 2-го типа с явной вегетативной дисфункцией 10,7±2,2 ммоль/л по сравнению с пациентами без ДАН - 9,5±2,4 ммоль/л (р=0,047). Средний уровень гликемии натощак у больных без ДАН - 7,6±2,4 ммоль/л и с начальными вегетативными нарушениями - 7,5±2,1 ммоль/л практически не отличался, при развитии грубых вегетативных нарушениях имел тенденцию к повышению до 8,1±2,3 ммоль/л. Аналогичные результаты были получены при анализе ИЬА1е (табл. 1).
Повышение тонуса симпатической нервной системы при СД 2-го типа связывают с воздействием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [9]. Уровень инсулина и индекс НОМА-Ш были повышены во всех группах обследованных больных СД 2-го типа, однако при прогрессировании вегетативных нарушений было зарегистрировано статистически значимое увеличение средней концентрации инсулина с 19,8±2,7 мМе/мл в группе (ДАН 0) до 31,3±16,2 мМе/мл в группе (ДАН 1); р=0,003 и 42,6±28,9 мМе/мл при грубых вегетативных нарушениях (р<0,001), показатель индекса НОМА-Ш также изменялся в зависимости от степени тяжести вегетативных нарушений: с 8,3±4,1 в группе ДАН 0 до 17,6±14,4 в группе ДАН 2, р=0,005 (табл. 2).
Подобное влияние инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на развитие вегетативной дис-
Таблица 2
Показатели инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2-го типа при различной степени выраженности вегетативной дисфункции
Показатель ДАН 0 п=21 ДАН 1 п=18 ДАН 2 п=48
Инсулин, мМе/мл 19,8±2,7 31,3±16,2* 42,6±28,9*
Индекс HOMA-IR, ед. 8,3±4,1 11,7±8,1 17,6±14,4*
ФНО-а, пг/мл 29,8±9,5 44,1±10,3* 47,1±10,8*
Примечание: * - статистически значимые отличия с группой ДАН 0, р<0,05.
Показатель ДАН 0 п=21 ДАН 1 п=18 ДАН 2 п=48
Возраст, годы 52,3±4,3 55,1±4,6 53,7±5,7
Индекс массы тела, кг/м2 31,6±7,9 31,9±5,6 31,9±5,4
Длительность СД, годы 5,6±4,1 6,7±5,2 9,7±8,4*
Длительность АГ, годы 8,9±7,9 10,6±7,7 9,5±7,1
Гликемия натощак, ммоль/л 7,6±2,4 7,5±2,1 8,1±2,3
Постпрандиаль-ная гликемия, ммоль/л 9,5±2,4 9,7±2,6 10,7±2,2*
Гликозилирован-ный гемоглобин, % 9,0±2,9 9,5±2,2 10,0±1,6
Протеинурия, г/сут 0,14±0,13 0,19±0,18 0,34±0,33*
Примечание: * - статистически значимые отличия с группой ДАН 0, р<0,05.
И.А. Бондарь, О.Ю. Шабельникова
РОЛЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В РАЗВИТИИ.
функции было показано и в работах Еэкг М. с соавт. (2001) у больных с ожирением и метаболическим синдромом. Было отмечено, что степень выраженности вегетативной дисфункции коррелирует со степенью инсулинорезистентности [7].
Одним из маркеров инсулинорезистентности является ФНО-а, который синтезируется адипоци-тами [8]. Его антиинсулиновое действие является следствием влияния на снижение экспрессии ГЛЮТ-4 и ингибирование тирозинкиназы рецепторов к инсулину в клетках и тканях-мишенях [3].
Средняя концентрация ФНО-а была статистически значимо выше у больных СД 2-го типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии по сравнению с больными без ДАН (47,1±10,8 пг/мл и 29,8±9,5 пг/мл соответственно, р<0,001); табл. 2.
Корреляционный анализ выявил статистически значимую взаимосвязь между уровнем ФНО-а и стандартным вегетативным ЭКГ-тестом: пробой Вальсальвы (г=-0,231, р=0,009).
Таким образом, на формирование диабетической автономной нейропатии влияют длительность диабета и степень компенсации углеводного обмена, ин-сулинорезистентность и гиперинсулинемия, повышение уровня ФНО-а.
Многочисленными исследованиями показано, что гипергликемия, инсулинорезистентность и гиперин-сулинемия у больных СД 2-го типа приводит к развитию дисфункции эндотелия [6]. Одним из маркеров дисфункции эндотелия является фактор Вил-лебранда, который впервые был использован в этом качестве В. Вопеи и соавторами [5]. В нашем исследовании средний уровень фактора Виллебранда у больных СД 2-го типа при развитии явных вегетативных нарушений составил 121,0±12,5% и был статистически значимо выше по сравнению с пациентами без диабетической автономной нейропатии -113,2±15,4% (р=0,030); табл. 3.
Таблица 3
Уровень фактора Виллебранда у больных сахарным диабетом 2-го типа с различной степенью вегетативных нарушений
При проведении корреляционного анализа отмечены взаимосвязи содержания фактора Виллебран-да с уровнем гликемии натощак (г=0,287, р=0,013), постпрандиальной гликемией (г=0,249, р=0,032) и инсулином сыворотки крови (г=0,243, р=0,044).
Таким образом, дисфункция эндотелия, развивающаяся под воздействием различных факторов (в том числе гипергликемии, гиперинсулинемии) более выражена у больных сахарным диабетом 2-го типа с явными вегетативными нарушениями.
Полученные данные свидетельствуют, что гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистент-ность (повышение индекса HOMA-IR и высокий уровень ФНО-а) и эндотелиальная дисфункция приводят к развитию вегетативных нарушений, преимущественно с повышением симпатической активности. Тяжесть поражения автономной нервной системы зависит не только от длительности сахарного диабета, но и от выраженности нарушений показателей инсулинорезистентности, что подтверждает роль инсулинорезистентности в развитии поражения нервной системы.
ВЫВОДЫ
1. Формирование диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа связано с длительностью диабета и степенью компенсации углеводного обмена.
2. Тяжесть кардиоваскулярной автономной нейропатии зависит от уровня инсулина, степени инсули-норезистентности (повышение индекса HOMA-IR и высокий уровень ФНО-а) и дисфункции эндотелия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондарь И.А., Демин А.А., Королева Е.А Диабетическая автономная нейропатия. Новосибирск: изд-во НГТУ. - 2006. - С. 164.
2. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Новикова И.М. Безболевая ишемия и диабетическая автономная нейропатия // Рус. Мед. журнал. - 2005. - Т. 13. № 5. - С. 1036-1038.
3. Клебанова Ф.М., Балаболкин М.И., Креминская В.М. Значение жировой ткани и ее гормонов в механизмах инсулиновой резистентности и развитии сахарного диабета 2-го типа // Клин. Мед. - 2007. - № 7. - С. 20-27.
4. Anderson E.A., Balon T.W. Hoffman R.P. et al. Insulin increases sympathetic activity but not blood pressure in borderline hypertensive humans. // Hypertension. - 1992.
- Vol. 19. - P. 321-327.
5. Boneu B., Abbal M., Plante J., et al. Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage // Lancet. - 1975. -Vol. 30. - P. 325-333.
6. Cersosimo E., DeFronzo R.A. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases. // Diabetes Metab Res Rev. - 2006. - Vol. 22. -P. 423-436.
7. Esler M. Magdalena R., Wiesner G et al. // Am J Hipertens.
- 2001. - Vol. 14 - P. 304-309.
8. Festa A., D’Agostino R. Jr, Howard G., et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). // Circulation - 2000. - Vol. 102. - P. 42-47.
9. Hausberg M., Hoffman R.P., Somers V.K., et al. Сontrasting autonomic and hemodinamic effects of insulin in healthy elderly versus young subjects. // Hypertension. - 1997. Vol. 29. - P. 700-705.
10. Katz S.D., Rao R., Berman J. et al. A simple bedside test of 1-minute heart rate variability during deep breathing as a
Показатель ДАН 0 n=21 ДАН 1 n=18 ДАН 2 n=48
Фактор Виллебранда, % 113,2±15,4 118,3±17,5 121,0±12,5*
Примечание: * - статистически значимые отличия с группой ДАН 0, р<0,05.
prognostic index after myocardial infarction // Circulation.
- 1994. - Vol. 90. - P. 12-16.
11. Kemple P. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy Springe. - 2002. - P. 208.
12. Tesfaye S., Chaturvedi N., Eaton S.E. et al. EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy // N Engl J Med. - 2005.
- Vol. 352. -№. 4. - P. 341-350.
13. Vinik Aaron I., et al., Diabetic Autonomic Neuropathy // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 1553-1579.
THE ROLE OF INSULIN RESISTANCE IN THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR DIABETIC AUTONOMOUS NEUROPATHY IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIENTS
I.A. Bondar’, O.Yu. Shabel’nikova
SUMMARY
Interrelationship between insulin resistance markers (level of insulin, TNF-a and HOMA-IR index),
endothelial dysfunction and degree of vegetative dysfunction in patients having type 2 diabetes mellitus with cardiovascular form of diabetic autonomic neuropathy was studied. It was established that degree of vegetative dysfunction depend on insulin level, insulin resistance degree (increase level of TNF-a and index of HOMA-IR) and endothelial dysfunction. The study confirmed that hyperglycemia, hyperinsulinemia, insulin resistance and endothelial dysfunction result in vegetative nervous system disturbances with increased sympathetic activity.
Key words: diabetes mellitus of the 2-nd type, hy-perinsulinaemia, insulin resistance, endothelial dysfunction, diabetic autonomous neuropathy.
