CC BY
86
Медицинская Иммунология 2002, Т. 4, № 4-5, стр 651-654 © 2002, СПб РО РААКИ
Краткие сообщения
РОЛЬ ИММУНОГЕНЕГИЧЕСКИХ И ПУСКОВЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА У ПОДРОСТКОВ
Сергеева В.В., Шустов С.Б., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н.
Кафедра терапии усовершенствования врачей ВМА
Лаборатория иммунологии Российского НИИ гематологии и трансфузиологии
Резюме. Изучена частота встречаемости аллеля DRBI*03 и других факторов риска аутоиммунного тиреоидита в подростковом возрасте. Подтверждена значимость генетической предрасположенности у каждого пятого подростка из числа обследуемых.Среди других факторов риска имеют значение отягощенная наследственность по зобной патологии, курение, наличие хронической очаговой инфекции и пребывание в неблагоприятной экологической зоне.
Ключевые слова: иммуногенетика, аутоиммунный тиреоидит HLA
Sergeeva VV, Shustov S.В., Pavlova I.E., Bubnova L.N.
IMMUNOGENETIC AND RISK FACTORS
IN AUTOIMMUNE THYROIDITIS DEVELOPMENT IN ADOLESCENTS
Abstract. We have studied DRBI*03 allel rate and frequency of the other risk factors of autoimmune thyroiditis in adolescents. The significance of genetic predisposition has been shown in one in five of all adolescents examined. Hereditary predisposition to goitrous pathology, smoking, focal infection and unfavourable ecological conditions are of significance among other risk factors. (MedJmmunol., 2002, vol.4, N 4-5, pp 651-654)
В последние десятилетия отмечается значительный рост патологии щитовидной железы в подростковом возрасте, в том числе и аутоиммунного тиреоидита (АИТ). Распространенность АИТ в популяции детей и подростков колеблется в пределах от 3,9% до 10%. [4, 14, 21] , что связано не только с улучшением диагностики этого заболевания, но и с ухудшением социально-экологической ситуации в ряде регионов [1, 6, 24, 30].
Так, на территориях, пораженных радиацией в результате аварий, АИТ зарегистрирован в 2 раза чаще [5, 8] и этот показатель имеет тенденцию к росту за последние 10 лет [24, 25]. Другие авторы связывают рост заболеваемости АИТ с нарастающей аллергизацией населения, распространенностью вирусных инфекций, курением [4, 6, 22].
Среди других факторов риска АИТ выделяют биологические стрессы (острые инфекции, хрони-
Адрес для переписки:
193024, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д.16. РосНИИГиТ, лаборатория иммуногематологии.
Тел.: (812) 277-13-54, (812) 277-08-90. Профессор Бубнова Людмила Николаевна
ческие очаги инфекции, беременность, медикаментозные воздействия), а также психологические стрессы, приводящие к развитию дефекта иммунологического надзора с нарушением супрессорной функции Т лимфоцитов. Снижение активности Т супрессоров позволяет выживать так называемым "запретным клонам" лимфоцитов, запускающим патогенетический механизм АИТ [4, 7, 23].
Во всех вопросах инициации и поддержания аутоиммунной агрессии непосредственное участие принимают НЬА молекулы П класса, выполняющие регуляторную функцию в иммунном ответе [3, 5, 18,23, 32]. Попытки установить связь между развитием АИТ и иммуногенетическими параметрами предпринимались давно и к настоящему времени накоплено достаточно много данных об ассоциативных связях антигенов НЬА II класса и АИТ [10, 12, 13]. Однако, единого мнения по этому вопросу не существует до сих пор. Так, в экспериментах на трансгенных мышах показана ассоциативная связь АИТ и аллели НЬА - Б11В1*0301 [16]. В исследованиях среди больных АИТ болгарской популяции выявлена связь с 011В1 06 [19]. V. 81ешку с соавторами (1991) установили наличие ассоциации НЬА-011 52 и 011 53 групп аллелей с АИТ. Другие [28] выявляли ассоциативную связь развития АИТ с
наличием в генотипе Б()А1*0301 аллели, находящегося в неравновесном сцеплении с 011В1* 04 или БС)В1* 0201, сцепленного с ВШИ* 03. В отечественных работах [7] отмечена ассоциативная связь АИТ с антигенами ЕЖ 4 и 0115 , а также [2] с 011В1*03.
Следует отметить, что установленные практически всеми исследователями НЬА - ассоциации с заболеваниями щитовидной железы в целом являются относительно слабыми. Кроме того, все эти им-муногенетические исследования проводились у взрослых пациентов.
Цель работы - выявление значимости имму-ногенетического маркера НЬА-011В1* и экзогенных факторов риска в развитии АИТ у подростков.
Материалы и методы
Обследовано 30 подростков обоего пола с АИТ в возрасте от 16 до 20 года (ср. возраст 18,2±0,54 г), среди которых было 11 юношей и 19 девушек. У всех обследуемых был проанализирован эндокринный анамнез и факторы риска АИТ, оценивались клинические проявления в дебюте заболевания, функциональное состояние щитовидной железы по уровню тиреоидных гормонов, а также титры аутоантител к тиреоглобулину и тиропероксидазе. Диагноз АИТ верифицирован проведением аспирационной тонкоигольной биопсии с последующим цитомор-фологическим исследованием пунктата (Зав. лабораторией - к.м.н. Н.Ф.Левин).
Типирование НЬА генов локуса ОИВ1* проводили методом полимерной цепной реакции (И-СЫ - ББК) с использованием наборов реагентов фирмы "ДНК-технология" (Л.Н. Бубнова, 2001). Группу сравнения по полиморфизму НЬА ОКВ1* гена составили 208 здоровых лиц (жители Северо - Западного региона). Исследование проводилось в лаборатории иммунологии НИИ гематологии и трансфузиологии (эав. - д.м.н,профессор Л.И.Бубнова).
Результаты исследования обрабатывались с использованием вариационной статистики и критерия достоверности Хи-квадрат (по Sveigaard, 1994).
Результаты и обсуждение
В исследование были включены только пациенты с верифицированным диагнозом АИТ методом пункционной биопсии.В группе обследованных подростков были изучены факторы, считающиеся по литературным данным [3, 6, 8], провоцирующими развитие АИТ. В табл.1 отражены клинические и анамнестические параметры, которые расценивались как факторы риска заболевания.
Из данных, представленных в таблице, видно, что наиболее значимым для АИТ в подростковом возрасте является отягощенная наследственность по заболеваниям щитовидной железы (зобу) у ближайших родственников, которая выявлялась в анамнезе у 5 юношей и 9 девушек. Полученные данные согласуются с таковыми у взрослых пациентов [И, 12, 14, 22].
Из других провоцирующих АИТ факторов заслуживает внимания достаточно большая частота вы-
явления хронической очаговой инфекции, среди которой преобладали - хронический тонзиллит - 7 чел. (23,3%), хронический гайморит - 2 чел. (6,6%), 1 пациент с хроническим обструктивным бронхитом (3,3%). Известно, что хроническая очаговая инфекция играет значительную роль в патогенезе АИТ. Раздражение рефлексогенных зон миндалин и носоглотки способствует нарушению выработки ряда нейромедиаторов и нейроиммунотрансмиттеров в задних ядрах гипоталамуса, приводя к дистрофическим и дисгормональным изменениям, а также к дисфункции иммунной системы [9].
Заслуживает внимания и такой экологический показатель, как проживание в экологически неблагоприятной зоне в течение 1-6 мес., который был выявлен у 9 подростков, проводящих каникулярное время в областях, считающихся загрязненными после Чернобыльской аварии. Наши данные подтверждают мнение Л.В.Савиной и соавт., 1994 г. о сохраняющемся экологическом влиянии на частоту АИТ. Кроме того, использование пероральных контрацептивов (6 девушек) и наличие пищевой и лекарственной аллергии (5 пациентов) указывают на серьезность данных факторов риска.
Каждый третий из числа обследуемых считал себя курильщиком (не менее 10 сигарет в день), среди которых было 7 юношей и 3 девушки. Никотин, благодаря содержанию в нем тиоцинатов, действует на щитовидную железу двояко, приводя и к прямому повреждению тироцитов с высвобождением в кровь тиреоглобулина, а также непосредственному влиянию на функцию Т супрессоров [3, 5].
В противоположность известному мнению у наших пациентов значительно реже наблюдались в анамнезе стрессы, инсоляция и острый воспалительный процесс.
В двух случаях развитие АИТ связано с беременностью, причем в обоих случаях заболевание сопровождалось высокими титрами аутоантител к тиреоглобулину.
Анализ сопутствующей патологии у подростков выявил ожирение 1 степени у 4-х, гастродуоденит, ДЖВП - у 2-х, витилиго - у 1-го пациента. В целом, клинические признаки, проявляющиеся в дебюте заболевания у подростков, отличалось вариабельностью. В большинстве случаев (12 чел., 40%) начало заболевания проявилось синдромом вегетососудистой дистонии (ВСД), у 10 пациенток (33 ,3%) с клиническим и субклиническим гипотиреозом отмечались нарушения менструального цикла (НМД). Бессимптомное течение АИТ отмечалось у 7 пациентов (23,4%) , у которых увеличение щитовидной железы было выявлено случайно или при профилактическом осмотре. Данный показатель значительно превышает литературные данные, приводимые Кшшко Т, е(;.а1,(2000). Более высокие цифры бессимптомного течения АИТ среди наших пациентов в большинстве случаев объясняются, во-первых, длительным эутиреоидным состоянием щитовидной железы, а, во-вторых, невниманием большинства подростков к собственному здоровью.
Распределение аллелей НЬА - ГЖВ 1* у подростков с АИТ представлены в табл.2
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что в группе обследованных подростков с АИТ не наблюдается достоверного повышения частоты
встречаемости какого-либо НЬА- Б11В1* аллеля. Возможно, развитие АИТ в подростковом возрасте ассоциировано не с ОКБ 1*, а с каким-то другим локусом НЬА системы.
С другой стороны, подростковый возраст, предъявляя особые требования к эндокринной системе и ЩЖ [5], делает ее, вероятно, и особо чувствительной к различным экзо- и эндогенным воздействиям.
Тем не менее ОКВ 1* 03 выявлен практически у каждого пятого обследуемого. Сопоставление выявляемое™ антигенов гистосовместимости с результатами цитоморфологического исследования показало, что при наличии БИВ 1*03 в 4-х случаях была
типичная картина зоба Хашимото с клетками Аш-кенази-Гюртля и в 2-х случаях - лимфоцитарная инфильтрация в сочетании с малыми фолликулярными клетками, что не противоречило диагнозу АИТ у подростков [20,31]. Наличие отягощенной наследственности по зобной патологии было отмечено при 011В1* 03 у 5 (71,4%) пациентов, что в целом не исключает значимости и данного маркера в процессе диагностики.
Выводы
1. У подростков с АИТ отмечено сочетание предрасполагающих генетических и социально-экологи-
Табл. 1. ФАКТОРЫ РИСКА АИТ У ПОДРОСТКОВ
Факторы риска АИТ у подростков Количество больных Частота в %
Наличие заболеваний щитовидной железы у ближайших родственников 14 46,6
Стрессовые ситуации 2 6,6
Хроническая очаговая инфекция 10 33,3
Послеродовый АИТ 2 6,6
Инсоляция 1 3,3
Острый воспалительный процесс 3 10,0
Экологические факторы 9 30,0
Профвредности 1 3,3
Контрацептивы 6 20,0
Курение 10 33,3
Табл. 2. ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ Н1А РЯВГ АЛЛЕЛЕЙ У ПОДРОСТКОВ С АИТ
НІА-ОРШІ* аллель Частота встречаемости в фуппе здоровых (%) п=208 Частота встречаемости в группе больных АИТ (%) п=30 Хи-квадрат
01 24,5 23 0,020
03 15,9 20 0,327
04 23,1 23 0,001
07 24,0 30 0,490
08 5,3 13 2,870
09 2,4 3 0,090
10 2,9 0 0,890
11 24,0 27 0098
12 4,8 7 0.180
13 23,1 20 0,141
14 3,8 0 1,190
15 31,3 17 2,680
16 5,8 10 0,790
ческих факторов, среди которых преобладают отягощенная наследственность, курение, хроническая очаговая инфекция, экологические ситуации.
2. У больных АИТ в подростковом возрасте не выявлено достоверной ассоциации между развитием заболевания и генами НЬА - БИВ 1*.
3. В дебюте заболевания у подростков с АИТ отмечался полиморфизм клинических проявлений, среди которых преобладали НМД и синдром ВСД.
4 Отсутствие настороженности в плане патологии щитовидной железы является одной из причин несвоевременной диагностики АИТ у молодых.
Список литературы
1. Баранова О.И. Сравнительная характеристика аутоиммунного и очагового тиреоидита. // Врач. - 1998. - №8. -С. 32-34.
2. Бубнова Л.Н., Зубарева Т.С. Куклик Л.В. и др. Определение HLA-ассоциированной генетической предрасположенности к аутоиммунным эндокринным заболеваниям (пособие для врачей). -СПб. - 2001. - 28 с.
3. Калинин А.Б., Рафибеков Д.С. Аутоиммунный тире-оидит // Бишкек, 1996.
4. Левит И.Л. Аутоиммунный тиреоидит. // Челябинск, 1991.
5. Никитин И.Г. Киселяк О.А., Сторажоков Г.И.Клиника и диагностика аутоиммунного тиреоидиту подростков. / / Педиатрия . - 1993.- №3. - С. 26-29.
6. Пальцев М.А., Зайратьянц О.В., Ветичев П.С., Тун-цова О.И.Аутоиммунные тиреоидиты; патогенез, морфогенез, и классификация.//Архив патологии ,1993. - №6,т.55.
- С.7-13.
7. Расовский В.Л.Кустова И. И. Система HLA и заболевания щитовидной железы.//Пробл. эндокринол., 1991.
- № 9. - С. 85-90
8. Савина Л.В.,Белоножкин С.Л.,Кадыгроб и др. Роль экологических факторов в формировании заболеваемости аутоиммунным тиреоидитом. //Пробл. эндокринол.. 1994.
- т.45,№5. - С.26-29.
9. Степанов С.А., Гуляев А.И., Лысенков Л.А.Морфо-логия зобно-измененной щитовидной железы у детей. // Саратов, 1988.
10. Barbesino G., Chiovano L. Nye genetics of Hashimoto's disease // Endocrinol., Metabolism Clinics of North America, 29 (2) 357-364 2000
11. Bouchau K. Andre M. Cathebras P. Klisnick A. Schmidt J. Aumaitre O. Rousset H. Thyroroid disease and multiple autoimmune syndromes. Clinical and immunogenetic aspects of 1 leases. // Source. Rev. de Medecine Interne, 16 (4): 283-
287,1995.
12. Cesareo R., Casini A., De Meo М., Reda G. Hashimoto’s thyroiditis. A rare case of familial hereditary transmission // Recent. Progress, in Medicina, 88(11): 1997.
13. Doeker B., Reine Т., Andler M. Autoimmune thyroiditis in children and adolescents - clinical findings and laboratory 34 patients. // Klin. Pediatria , 212 (3), 102-107, 2000.
14. Dorman J., Kramer MK., O’Lear LA. et al.. Molecular epidemiology of autoimmune thyroid disease // Gacet. Med. de Mexico, 133 Suppl 1: 97-103, 1997.
15. Fakuta S, .Kuma K., Sugawara M. Relationship between cigarette smoking and hyperthyroidism in patiens with
Hashimoto’s thyroiditis //J. Endokrinol. Invest., 19 (9), 607-
612,1996.
16. Kong YC., Lomo RW., Giraldo A.A. et al. HLA-DRB1 polymorphism determines susceptibility to autoimmune thyroiditis in transgenic mice: definitive association with HLA-DRB1 (DR3) gene. //J. of Experimental Medicine, 184 (3) : 1167-1172,1996
17. Kumiko Tsuboi. Hannak Matoda. Бессимптомный тиреоидит: несколько типичных случаев и распространенность этого заболевания. // Пробл. эндокринол., 2000. -№3,т.46. - С.13-17.
18. Marqusee Е., Hill JA., Mandel S.J. Thyroiditis after pregnancy loss.//J. Clin. Endocrinol., 82(8):2455-2457, 1997
19. Martinova F, Trankova V., Borissova A.M., Koyatcheva R. HLA class 1 and class 11 antigens associated with Hashimoto thyroiditis/ // 1st Balkan and South-Easten European Congress on Histocompatibality and Immunogenetics Abstracts -1996.
- P.41
20.. Parkes AB. Darke C. Othman S. et al. Major histocompatibility complex class II and complement polymorphisms in postpartum thyroiditis.// Europ. J. Endocrin.
- 134 (4); 449-453, 1996.
21. Radetti G., Paganini C., Gentili L. et al. Frequency of Hashimoto’s thyroiditis in children type 1 diabetes mellitus.// Acta Diabetologica., 32(2):121-124, 1995.
22. Roth C., Scortea М., Stubbe P. et al. Autoimmune thyroiditis in childhood—epidemiology, clinical and laboratory findings in 61 patiens. // Experimental & Clinical Endocrinology & Diabetes., 105 Suppl 4:66-69, 1997.
23 Sakaibara H„ Yamada H„ Kato E. M. et al. Postpartum thyroid dysfunction in women normal fumktion during pregnancy. // Clinical Endocrinology , 53 (4); 487 - 492 , 2000.
24. Sato A., Aizawa T„ Koizumi Y. et al. Ten-year follow-up studi of thyroid function in euthyroid patients with simple goiter or Hashimoto’s thyroiditis. // Intern. Medicine., 34 (5): 371-375,1995.
25. Shi Y Zoo V, Robb D Favid N, R Typing for mayor immunocompatibility complex class II antigens in thyroid tissue blocks: association of Hashimoto thyroiditis with HLA -DQA 0301 and DQB 0201 alleles . //J. Clin Endocrinjl. Metah. -(76)3; 943-946,1992/
26. Stensky V., Kraszits E., Balazs C. et al. Association of Hashimoto’s thyroiditis with HLA in a Hungarian population // Abst. 11th Inter. Histocomp. Workshop and Confer., Yokohama.-1991.- Р.187/
27 Seygaard A., Rider L.P. HLA and disease associations: detecting the strongest association. Tissue Antigens.- 43 (3); 18-27,1994
28. Thorsby E. Invited anniversary review: HLA associated diseases // Human Immunology. - 53 (2); 1-11 1997.
29. Wan X. L., Kumura A., Dong R. et al. HLA -A and -DRB4 genes in controling the susceptibility to Hashimoto’s thyroiditis // Human Immunology, 42 (2); 131-13, 199.
30.Wang S.H., Carayanniotis G., Zhang Y. et al. Induction of thyroiditis in mice wilt thyrotropin lacking serologically dominant regions. // Clinical & Experimental Immunology. 113(1):119-25,1998.
31. Williams test-book of Endokrinology.// Ed. by J. D. Willson (8tth Editon,) Philadelfia, 1992.
32. Zhang R., Zi D, Ouyang A. An immunohistochemical study on human leucocyte antigen - DR in Hashimoto thyroiditis and Graves disease . // Chinese J. of Internal Medicine, 35 (5) : 303- 305,1996.
поступила в редакцию 07.10.2002 принята к печати 05.12.2002
