CC BY
166
REVIEWS
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК: 616.12-008.331.1-092:612.017.1
Гаврилюк Е.В.1, Конопля А.И.1, Караулов А.В.2
РОЛЬ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ В ПАТОГЕНЕЗЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ
1ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, 305041, г. Курск, Россия; 2ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия
В обзоре литературы представлены новые сведения об изменениях показателей врожденного и адаптивного иммунитета, развивающихся на фоне эссенциальной артериальной гипертонии. Отражена роль иммунной системы в патогенезе эссенциальной артериальной гипертонии, зависимость степени изменений показателей от тяжести заболевания и поражения органов-мишеней. Результаты обзора литературы свидетельствуют о целесообразности коррекции иммунологических нарушений у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией на фоне проводимой гипотензивной фармакотерапии.
Ключевые слова: эссенциальная артериальная гипертония; иммунный статус; иммунореабилитация. Для цитирования: Гаврилюк Е.В., Конопля А.И., Караулов А.В. Роль иммунных нарушений в патогенезе артериальной гипертонии. Иммунология. 2016; 37 (1): 29-35. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-29-35.
GavrilyukE.V.1, KonoplyaA.I.1, KaraulovA.V.2
ROLE OF IMMUNE DISTURBANCES IN THE PATHOGENESIS OF THE ARTERIAL HYPERTONIA
'Kursk state medical university, 305041, Kursk, Russian Federation; 2First Moscow state medical university, 119991, Moscow, Russian Federation
In the literature review new data on the changes of indicators of congenital and adaptive immunity developing against an essential arterial hypertonia are presented. The role of immune system in a pathogenesis of essential arterial hypertensia, dependence of degree of changes of indicators on gravity of disease and a lesion of target organs is reflected. Results of the review of the literature testify to expediency of correction of immunologic disturbances at patients with an essential arterial hypertensia against spent hypotensive pharmacological therapy.
Keywords: essential arterial hypertonia; immune status; immunologic aftertreatment.
citation: Gavrilyuk E.V., Konoplya A.I., Karaulov A.V. Role of immune disturbances in the pathogenesis of the arterial hypertonia. Immunologiya. 2016; 37 (1): 29-35. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-29-35.
For correspondence: Eugeniya V. Gavrilyuk, cand. med. sciences, assistant of internal diseases chair № 2 "Kursk state medical University" of rmph, E-mail: ganneta@list.ru
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 21.05.15 Accepted 18.06.15
введение. Эссенциальная артериальная гипертония (ЭАГ) относится к числу многофакторных заболеваний [1] и является одним из наиболее часто встречающихся сердечнососудистых заболеваний, которое приводит к развитию кар-дио- и цереброваскулярной патологии [2]. Риск сердечнососудистых осложнений неуклонно возрастает с повышением артериального давления (АД), чему в значительной мере способствуют и другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний - курение, малоподвижный образ жизни, злоупотребление алкоголем, стрессы, сахарный диабет, распространенность которых велика [2-5]. Среди взрослого населения России более 40% имеют повышенные цифры АД [6].
На протяжении нескольких лет ученые ведут дискуссию о роли неспецифического воспаления и клеточной пролифе-
Для корреспонденции: Гаврилюк Евгения Викторовна, канд. мед. наук, ассистент кафедры внутренних болезней № 2 ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, E-mail: ganneta@list.ru
рации в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ЭАГ [2, 7]. Неспецифическое воспаление (НВ) является значимым компонентом поражения артериальных сосудов. Вместе с тем результаты клинических и экспериментальных исследований по изучению взаимосвязи показателей НВ и ЭАГ немногочисленны и противоречивы [7].
В 2013 г. вышли в свет новые рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертонии, которые не обновлялись с 2007 г. [1, 8]. К наиболее существенным нововведениям можно отнести усиление роли амбулаторного суточного мониторирования АД, унифицированные целевые значения АД, пересмотренные подходы к выбору приоритетных комбинаций гипотензивных препаратов, признание важной роли эндотелиальной дисфункции в развитии воспаления при ЭАГ [9].
Эссенциальная артериальная гипертония и неспецифическое воспаление. ЭАГ представляет собой не только весьма распространенное самостоятельное заболевание, но и важнейший фактор риска развития ассоциированного с
ОБЗОРЫ
атеросклерозом поражения сердечно-сосудистой системы. В течение последних двух десятилетий в научных изданиях активно обсуждают проблему воспаления при кардиоваску-лярных заболеваниях, его патогенетическое и прогностическое значение. Твердо доказано, что субклиническое НВ, наблюдаемое при гипертонической болезни (ГБ), ассоциировано с поражением органов-мишеней - гипертрофией левого желудочка, атеросклерозом аорты и крупных артерий, почечной дисфункцией. Уровень высокочувствительного С-реактивного белка, являющегося одним из маркеров хронического субклинического воспаления, коррелирует с риском развития нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Высказывают суждение о том, что повышенный уровень АД - элемент воспалительного процесса [10-12].
В ряде крупных проспективных эпидемиологических исследований выявлена прогностическая значимость НВ в отношении развития АГ [13]. В последние годы накапливаются новые данные о связи выявляемых в крови маркеров воспаления при атеросклерозе и ассоциированных с ним сердечнососудистых заболеваниях [14]. Постоянно растет интерес к системе цитокинов, изучаемому вялотекущему воспалительному процессу с развитием АГ, установлению роли медиаторов воспаления [15, 16].
К наиболее «перспективным» относят С-реактивный белок (СРБ), возможная роль и место которого в каскаде воспалительных реакций, сопровождающих различные кардиоваскулярные заболевания активно изучают [17]. Ряд работ свидетельствуют о неблагоприятной прогностической роли повышенного уровня СРБ в отношении риска развития острого инфаркта миокарда и инсульта, в связи с чем СРБ был включен в критерии стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений при ЭАГ. Клинических работ по изучению роли СРБ в течении ЭАГ и поражении органов-мишеней значительно меньше и их результаты противоречивы. В ряде из них получены данные, подтверждающие существование неспецифического воспаления (subclinical inflammation) при ЭАГ [18]. В настоящее времени нет единого мнения о роли НВ при ЭАГ. Некоторые авторы предлагают рассматривать НВ как патогенетически единую многокомпонентную биологическую реакцию, которая формируется in vivo в ответ на нарушение «чистоты внутренней среды» многоклеточного организма и появления в ней эндогенных патогенов [18, 19].
Дискутируется вопрос о том, является ли НВ одной из причин развития сосудистой патологии при ЭАГ или следствием патологических процессов, происходящих в сосудистой стенке и органах-мишенях. Такая постановка вопроса вызывает интерес изучения НВ в сопоставлении с поражением органов-мишеней - аспект, который в литературе представлен недостаточно полно [18].
Другие авторы убедительно продемонстрировали увеличение концентрации сывороточных провоспалительных маркеров в зависимости от стадии и степени повышения АД, справедливо полагая, что фактор некроза опухолей и СРБ могут выступать в качестве индикатора органного поражения [20, 21].
Изменение уровня данных маркеров как в сыворотке, так и в тканях при АГ до конца не изучены, нет убедительных данных о взаимосвязях между маркерами воспаления в сыворотке и показателями структурно-функционального ремо-делирования миокарда [15].
Наряду с точкой зрения о том, что АГ служит компонентом воспалительного процесса, накоплено достаточно экспериментальных и клинических данных, подтверждающих потенциально важную роль воспаления в развитии АГ [6, 12]. Проспективное исследование здоровья женщин в менопаузе, имевших нормотензию на исходном этапе, показало, что женщины, у которых в течение 7 лет наблюдения развилась АГ в отличие от тех, у кого сохранились нормальные величины АД, изначально обладали достоверно большим уровнем СРБ в крови [22, 23].
Проблему воспалительных изменений у больных АГ нельзя рассматривать изолированно. Воспалительный фенотип характерен для сопутствующих АГ состояний (атеросклероз, метаболический синдром, сердечная недостаточность). В соответствии с современными взглядами, наряду с дислипиде-мией, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция и воспаление представляют собой основу развития и прогресси-рования атеросклероза. Эндотелиальные клетки играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса, провоспалитель-ных и протромботических процессов посредством продукции многочисленных факторов, включая оксид азота, цитокины, протромботические агенты и антикоагулянтные факторы. В нормальных условиях существует баланс в секреции этих субстанций, что и обеспечивает целостность сосудистой стенки. Эндотелиальная дисфункция характеризуется преобладанием вазоконстрикции, адгезией лейкоцитов, готовностью к тром-бообразованию. Присутствие факторов сердечно-сосудистого риска, таких как АГ, диабет, гиперхолестеринемия, курение, нарушает структурно-функциональное состояние эндотелио-цитов. Длительно существующая на фоне вялотекущего воспаления эндотелиальная дисфункция сопровождается уменьшением эластичности аорты и крупных артерий и возрастанием скорости пульсовой волны у больных ГБ [24, 25].
Анализ анкетных данных показал, что для мужчин с ГБ характерен дефицит исходного содержания Т-лимфоцитов с рецепторами CD3+ и CD5+, что значительно ниже общепринятых физиологических норм, а снижение концентрации Т-клеток наблюдали у 90,90±3,06% и 100,00±3,20% людей, соответственно [3]. Также в данной работе установлен дефицит фагоцитарной защиты (снижение фагоцитарного числа) у пациентов с ЭАГ, который наблюдался у 53,33±2,11% человек. Фагоцитарная защита является основной, поскольку фагоцитоз инициирует развитие защитного иммунного ответа организма, обеспечивая уровень его активности и длительности [3].
У 55% больных ЭАГ с умеренным и высоким риском в крови обнаруживаются повышенные концентрации СРБ и ИЛ-6, а также тесная связь этих показателей с уровнем АД, что свидетельствует о существовании НВ при ЭАГ [18, 26]. Поражение органов-мишеней - закономерный этап течения неконтролируемой ЭАГ, которая приводит к развитию сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная и почечная недостаточность) [27, 28].
Существует несколько механизмов, объясняющих возможную взаимосвязь между НВ и поражением органов-мишеней. Чрезмерная активация ангиотензина II, вызывает ряд неблагоприятных эффектов в виде вазоконстрикции, активации синтеза альдостерона, гипертрофии миокарда, пролиферации гладкомышечных клеток, активации процессов перекисного окисления липидов и др. Ангиотензин II вызывает экспрессию провоспалительных молекул сосудистой стенки, что приводит к накоплению моноцитов в месте ее повреждения. В клетках эндотелия ангиотензин II регулирует экспрессию молекул внутриклеточной адгезии (МВА) и Е-селектина, что способствует развитию дисфункции эндотелия. В гладкомышечных клетках ангиотензин II стимулирует синтез МВА-1, МСР-1 и ИЛ-6, вызывая НВ в сосудистой стенке. Имеются данные о том, что ангиотензин II непосредственно влияет на синтез другого первичного маркера НВ - фактора некроза опухоли (ФНО) [15].
Раннее ремоделирование миокарда левого желудочка при ЭАГ является фактором неблагоприятного прогноза. В литературе отмечена взаимосвязь маркеров НВ и ремоделирования миокарда левого желудочка, что объясняют влиянием СРБ на активацию рецепторов ангиотензина II, способствующую развитию дисфункции эндотелия [29]. В этой же работе выявлена положительная взаимосвязь уровня СРБ с индексом относительной толщины миокарда. У больных ЭАГ с гипертрофией левого желудочка выявлена достоверно более высокая концентрация ИЛ-6, чем у больных без гипертрофии левого желудочка. Дисфункция эндотелия является одним из основных
механизмов развития и стабилизации ЭАГ, при ней снижается выработка N0, активируется синтез и секреция эндотелина-1, усиливаются вазоконстрикторный тонус сосудов и процессы перекисного окисления липидов, что приводит к активации синтеза СРБ и усугублению дисфункции эндотелия [30-32]. В эксперименте установлено, что СРБ оказывает прямое инги-бирующее влияние на стенку сосуда и в конечном итоге приводит к уменьшению биодоступности N0 [33].
Есть сведения, что СРБ и ИЛ-6 как факторы НВ играют важную роль в поражении органов-мишеней на ранних стадиях ЭАГ из-за единства нейрогуморальных механизмов развития НВ и поражения органов-мишеней [15].
Повышенный уровень АД ассоциирован с оксидатив-ным стрессом. Наблюдается дисбаланс между продукцией свободных радикалов кислорода и показателями антиокси-дантной защиты. Содержание в крови малонового диальде-гида, 8-изопростана, 8-оксо-7,8-дегидро-2-деоксигуанозина увеличено у пациентов с ГБ. Накопление продуктов пере-кисного окисления липидов стимулирует активацию транскрипционного фактора ШР-КВ, регулирующего экспрессию генов, вовлеченных в воспалительный ответ, основанный на участии цитокинов [34]. Воспаление сосудистой стенки привлекает циркулирующие лейкоциты, чему способствует усиление экспрессии молекул адгезии и цитокинов. В условиях воспаления наблюдается эндотелиальная активация таких воспалительных медиаторов, как ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО, СРБ, которые, в свою очередь, усиливают эндотелиальную дисфункцию, замыкая порочный круг [9].
Установлено, что больные ГБ характеризуются более высоким уровнем в крови ИЛ-6, молекул адгезии ^1САМ-1), чем нормотензивные субъекты. Отмечена практически линейная зависимость значений этих показателей и величин АД. По сравнению с СРБ, ИЛ-6 и молекулами адгезии ИЛ-1 она характеризуется менее строгой связью со степенью АГ, но достаточно сильной ассоциацией с атерогенными показателями липидного обмена [12, 34].
Взгляды на участие ФНО в поддержании воспалительного процесса при ЭАГ носят противоречивый характер. В части исследований установлен более высокий уровень этого ци-токина у пациентов с АГ по сравнению с нормотензивными испытуемыми, однако в некоторых работах подобный факт подтвержден не был. Обнаруженная повышенная экспрессия воспалительных маркеров в стенке артерий (ИЛ-6, молекулы адгезии 1САМ-1, VCAM-1) доказывает то, что АГ сопровождается воспалительным процессом на сосудистом уровне, ускоряющим развитие атеросклероза [30, 35].
Относительно недавно описано участие провоспалитель-ного цитокина ИЛ-17 при АГ. Этот цитокин продуцируют клетки CD4+, CD8+, нейтрофилы, Т-клетки киллеры. Известно, что ИЛ-17 имеют важное значение в патогенезе псориаза, ревматоидного артрита, воспалительных болезней органов дыхания, кишечника. В эксперименте установлено, что мыши, лишенные этого цитокина, не способны к поддержанию устойчивого уровня АД в отличие от контроля. Обнаружено, что применение цитокина ИЛ-17, активирующего RhoA/Rho-киназу, способно уменьшать эндотелий-зависимую вазодила-тацию и вызывать прирост систолического АД в эксперименте, а введение в кровоток лабораторных животных нейтрализующих этот цитокин антител, сопровождается нормализацией АД и восстановлением функционального состояния эндотелия. В экспериментальных условиях установлено, что дефицит ИЛ-4, цитокина с противовоспалительными свойствами, может играть существенную роль в развитии гипертензивной эклампсии. Важную роль в формировании провоспалитель-ного фенотипа сосудистой стенки играет упомянутый выше ядерный фактор коррекции легких цепей каппа активированных В-клеток (ШР-КВ) - белковый комплекс, являющийся ключевым регулятором экспрессии генов при ответе клетки на внешние, в том числе иммунные воздействия [36].
REVIEWS
Хотя точные механизмы взаимосвязи воспаления и ГБ не установлены, участие механического стресса, обусловленного АГ, также как и гуморальных факторов, вовлеченных в становление ГБ и реализацию ее осложнений, играет важную роль. Полагают, что эндотелий подвержен механическому стрессу, создаваемому при ЭАГ повышенным кровотоком. Пульсирующий характер артериального тока крови в сложной конфигурации сосудистой сети способствует изменению структурно-функционального состояния клеток эндотелия у пациентов с ГБ. Эндотелиоциты посредством многочисленных механоре-цепторов воспринимают гемодинамические воздействия, что запускает каскад внутриклеточных реакций, в результате которых происходит фосфорилирование некоторых транскрипционных факторов, в частности NF-KB, которые модулируют экспрессию механосенситивных генов. Эти гены стимулируют продукцию свободных радикалов кислорода, а также активацию модуляторов цитоскелета, таких как протеинкиназа С, что приводит к структурным изменениям артериальной стенки. Активация фактора транскрипции NF-KB приводит также к увеличению экспрессии некоторых молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1, E-selectin), хемоаттрактантных хемокинов и провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1) [12, 15].
Развитие АГ всегда характеризуется увеличением сердечного выброса и/или повышением периферического сосудистого сопротивления (ПСС). Важную роль в развитии патологического процесса играет ремоделирование сосудов, особенно мелких артерий и артериол, обусловливающее повышение ПСС. Под ремоделированием понимают адаптивную модификацию функции и морфологии сосудов. Ремоделирование сосудов включает две стадии. В начальной стадии важную роль играет функциональное изменение сосудов, обусловленное эндотелиальной дисфункцией. АГ при этом имеет, как правило, лабильный характер. В дальнейшем развиваются структурные изменения сосудов, сопровождающиеся гипертрофией гладкомышечных клеток медиального слоя сосудистой стенки, что создает условия для стабильного повышения АД [37].
Эндотелиальная дисфункция и эссенциальная артериальная гипертония. В настоящее время ведущая роль дисфункции эндотелия в развитии АГ и ее осложнений не вызывает сомнения, а нормализация АД без коррекции эн-дотелиальной дисфункции не может характеризовать проведенную гипотензивную терапию как адекватную современным требованиям [1, 8].
Эндотелиальная дисфункция - снижение синтеза вазоди-латирующих субстанций, увеличение продукции и/или повышение чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к действию вазоконстрикторных субстанций, а также развитие резистентности к эндотелийзависимым вазодилататорам [38].
Дисфункция эндотелия - дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролифера-тивных факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, - с другой стороны [Viazzi F. et al., 2006]. Дисфункция эндотелия характеризуется ненормальной (нарушенной) эндотелийза-висимой релаксацией сосудов и повышенной адгезивностью эндотелиальной выстилки сосуда [39].
Другими авторами была показана реакция кровеносного сосуда, находящегося в состоянии сокращения после введения норадреналина, на ацетилхолин. Вазодилатация в ответ на введение ацетилхолина отмечалась лишь при наличии сосудистого эндотелия. Если эндотелий отсутствовал, вазодилатации не наблюдалась, либо отмечалась вазоконстрикция. Был сделан вывод о наличии эндотелийзависимого фактора релаксации. Его химическая природа, при этом, установлена не была. Сосудистый эндотелий авторы определили как «сердечнососудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [40, 41].
Согласно современным представлениям эндотелий сосудистой стенки является мощным эндокринным органом. Масса со-
ОБЗОРЫ
судистого эндотелия составляет 1600-1900 г Эндотелиальные клетки выполняют одновременно сенсорные и эффекторные функции. Стимулирующими сигналами для клеток эндотелия являются: изменения скорости, давления и объема кровотока, тромбоцитарные медиаторы, циркулирующие гормоны, медиаторы воспаления. В ответ на активирующее воздействие эндо-телиальными клетками вырабатывается большое количество биологически активных веществ, обусловливающих многочисленные функции сосудистого эндотелия [42, 43].
Наиболее важными функциями эндотелия сосудистой стенки являются: регуляция тонуса сосудов, участие в процессах гемостаза, воздействие на сосудистую проницаемость, влияние на процессы пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделирования сосудов, регуляция адгезивной активности форменных элементов крови и ферментативной активности, участие в процессах воспаления, функционировании иммунной системы [44].
Нарушение функций сосудистого эндотелия обусловливает соответствующие проявления эндотелиальной дисфункции в виде снижения эндотелийзависимой вазодилатации, гиперкоагуляции, повышенного тромбообразования, увеличения сосудистой проницаемости и миграции липопротеидов под интиму сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделирования сосудов [12, 45].
В одном из исследований, впервые осуществивших наблюдение за больными АГ в течение 7-13 лет, продемонстрировало, что изменение массы миокарда во времени (по данным слепого оценивания эхокардиограмм) было более значимым фактором, имеющим отношение к смертности, чем возраст, наличие сахарного диабета, пол, индекс массы тела, уровень липидов плазмы и АД. Еще в одном исследовании, проведенном в Италии, при длительном наблюдении за 399 пациентами с эхокардио-графическим контролем было выявлено, что среди больных с прогрессированием гипертрофии левого желудочка смертность была существенно выше, чем у лиц с уменьшением гипертрофии левого желудочка или ее отсутствием [46, 47].
Практически все клинические исследования продемонстрировали, что на фоне гипотензивной терапии возможен регресс гипертрофии левого желудочка, который достоверно приводит к улучшению течения ЭАГ и уменьшению риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, независимо от уровня увеличения массы миокарда левого желудочка до лечения. Это поставило новые цели гипотензивной терапии и одновременно выдвинуло новые требования к гипотензивным препаратам, что имеет первостепенное значение для снижения кардиоваскулярного риска [48]
Увеличение уровня АД может стимулировать провоспали-тельный ответ, а эндотелиальное воспаление - предшествовать изменениям в артериальной стенке, что и наблюдается при ЭАГ [45]. Существуют данные о том, что в концентрациях, выступающих как предиктор сердечно-сосудистых осложнений, СРБ подавляет продукцию оксида азота эндотелиаль-ными клетками. Это приводит к нарушению вазодилатации и преобладанию вазоконстрикции. Кроме того, СРБ усиливает продукцию мощного вазоконстриктора эндотелина-1 и стимулирует экспрессию МСР-1 и ГСАМ-1 через эндотелин-1 и ИЛ-6-зависимые пути. Установлено, что общее повышение чувствительных к воспалению белков может предшествовать увеличению систолического АД. Признаки локального НВ прослеживаются с самых ранних стадий развития поражения стенки сосуда [48].
В других исследованиях у здоровых людей обнаружена ассоциация увеличения систолического, диастолического и пульсового АД с уровнем ИЛ-6, а также систолического и пульсового АД с уровнем СРБ. Получены данные, свидетельствующие о повышенных концентрациях СРБ, ИЛ-6 и ФНО, а также эндотелиальных молекул адгезии (GM-CSF, МСР-1, ГСАМ, VCAM), у людей с ГБ по сравнению с индивидами с нормальным уровнем АД. Такое множественное повышение
маркеров воспаления в ответ на повышение АД создает предпосылки к обсуждению концепции воспаления сосудов как ключа к пониманию причины возникновения ЭАГ [16].
Ряд исследователей высказывают предположение о том, что ФНО играет большую роль не только в процессе атероге-неза при ЭАГ, но и ассоциирован с аритмией, возникающей на фоне ЭАГ. Так, уровень ФНО повышен у пациентов основной группы по сравнению со здоровыми, причем более значимо при фибрилляции предсердий (ФП). Y. Basaran и соавт. определили повышение данного цитокина (вместе с СРБ) при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда с такими осложнениями, как острая недостаточность кровообращения, аритмия, шок, однако уровень его через 24 ч возвращается к исходному [12]. Такая динамика изменений ФНО позволяет предполагать острофазовый ответ на повреждение тканей, но не явное влияние на процесс атерогенеза. Можно заключить, что на развитие ФП при ЭАГ оказывают влияние некие другие факторы, которые опосредованно уменьшают СРБ и фибриноген крови. В настоящем исследовании было выявлено, что пароксизм ФП ассоциируется с повышением ФНО. При оценке апостериорных шансов авторы определили, что при концентрации ФНО более 44 пкг/мл риск возникновения пароксизма ФП увеличивается в 3 раза. При этом значимых различий уровня цито-кина при рецидивирующей персистирующей и перманентной формах ФП не найдено. Данные результаты предполагают, что увеличение уровня ФНО, вероятно, связано с запуском аритмии, что подтверждают данные других исследований. Naoyuki Sata и соавт. отметили значительное увеличение уровня ФНО-альфа при пароксизме ФП. Подобная тенденция выявлена учеными и в отношении СРБ и интерлейкина-6 [16].
Оценка маркеров воспаления при различной частоте пароксизмов ФП выявила, что концентрация ФНО не зависит от периодичности рецидивов ФП, тогда как СРБ и фибриноген при еженедельных эпизодах аритмии даже ниже, чем при более редких пароксизмах. Закономерной была бы постоянная увеличенная концентрация этих факторов в крови, так как в течение недели воспалительный процесс теоретически не успевает разрешиться.
По-видимому, происходит активация маркеров воспаления при ФП с последующим восстановлением до значений, близких к исходным. Не исключено, что гиперэкспрессия, в первую очередь ФНО, является проявлением рецидива аритмии. Однако воспаление - причина или следствие ФП? - вопрос остается открытым. В экспериментах на животных показано, что с каждым новым рецидивом пароксизм ФП становится длительнее с постепенной трансформацией в постоянное мерцание предсердий [16]. Логично предположить, что если во время пароксизма ФП происходит активация факторов воспаления, то постоянная форма аритмии должна сопровождаться постоянно высоким уровнем ФНО, возможно, сочетанным с повышением СРБ.
Определение исходного уровня провоспалительных цито-кинов показало его увеличение во всех группах обследованных больных с ЭАГ в зависимости от степени повышения АД [46]. Проведение многофакторного корреляционного анализа установило наличие достоверных прямых взаимосвязей между параметрами жесткости сосудистой стенки и показателями цитокинового профиля у данной категории пациентов, что свидетельствует о патогенетической роли провоспалительной цитокинемии в повышении жесткости и снижении эластичности сосудистого русла у больных АГ. Известно, что провос-палительные цитокины (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6) обладают свойствами индуцировать развитие эндотелиальной дисфункции, к примеру, ФНО активирует миграцию лейкоцитов, вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов. Следствием этого является адгезия нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов с развитием воспалительной инфильтрации сосудистой стенки. Данный цитокин является мощным фактором активации перекисного окисления липидов, системы
свертывания крови, усиления тромбогенной и вазоконстрик-торной активности эндотелия, снижения синтеза N0, что способствует повышению жесткости артериального русла. ИЛ-1 оказывает провоспалительное действие на эндотелиоциты, гладкомышечные клетки сосудов, макрофаги, усиливает инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками, атерогенез. При хронических заболеваниях ФНО также способен индуцировать инсулинорезистентность и дислипидемию. ИЛ-6 действует через ФНО и ИЛ-1, вызывает дисфункцию эндотелия, потенциально являясь триггером острых коронарных событий. По разнообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия ИЛ-6 является одним из наиболее активных цитокинов, который принимает участие в реализации иммунного ответа и воспалительных реакций, проявляя свою активность не только в жировой ткани, но и системно [Симбирцев]. Повышение жесткости артериального русла приводит к нарушению демпферирующей функции артерий, негативно влияет на гемодинамику и вносит свой вклад в развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, его диа-столической дисфункции [49].
При оценке показателей воспаления (уровень ФНО, интерлейкина-1, интерферона гамма) у пациентов с ЭАГ при наличии и отсутствии метаболического синдрома выявлено повышение концентрации цитокинов в несколько раз [48, 50]. В данной работе были проанализированы показатели воспалительного статуса в зависимости от возраста, наличия абдоминального ожирения, дислипидемии, инсулинорезистентно-сти и АД. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с более выраженными нарушениями углеводного и липидного обмена наблюдается большая степень активностьи воспаления. Выявление хронического НВ у больных с ожирением и ранними стадиями атеросклероза позволяет рассматривать воспаление как один из маркеров жировой ткани и метаболических нарушений. В настоящее время подтверждено повышение уровня цитокинов у больных с нелеченным сахарным диабетом, где цитокины могут нарушать функцию и индукцию апоптоза Р-клеток поджелудочной железы, а гипергликемия индуцирует экспрессию провоспалительных молекул Р-клетками. Ци-токины индуцируют образование острофазовых белков в печени. Основными цитокинами, участвующими в воспалении, являются ФНО, ИЛ-1, а жировая ткань становится основным источником ФНО, который нарушает инсулиночувствитель-ность и стимулирует липолиз. Авторами выявлено повышение уровня экспрессии провоспалительных цитокинов с нарастанием компонентов нарушения метаболизма у больных ЭАГ.
Отсутствие очевидных воспалительных процессов при АГ делает проблему иммунологических нарушений в некоторой степени спорной. Однако увеличение при ЭАГ концентрации провоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, неоптерина, свидетельствует о важности данного звена гомеостаза в патогенезе заболевания. По данным ряда авторов, изменение концентрации IgG ассоциируется с развитием сердечно-сосудистых осложнений [9, 51, 52]. В изучении вопроса о значении иммунологических нарушений при АГ показано увеличение уровня аутоантител к аутоантигенам из ткани аорты и сердца. Выявленные повышения титров аутоантител к интиме сосудов, а также нарастание иммуноглобулинов при кризах, указывает на развитие ремоделирования сосудов при АГ [53-57].
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература
1. Моисеев С.В. Новые рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов по лечению артериальной гипертонии. Клиническая фармакология и терапия. 2013; 22 (4): 5-10.
2. Кривошей И.В. Изучение полиморфизма генов цитокинов у больных гипертонической болезнью. Медицина и образование в Сибири. 2013; 6:
REVIEWS
42-4.
3. Морозова О.С., Поповская Е.В. Иммунологическая реактивность у мужчин с гипертензией в условиях Арктики. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2014; 2: 86-8.
4. Долгалев И.В., Образцов В.В., Цимбалюк И.В. Естественная динамика, лечение и контроль артериальной гипертонии (по результатам 17-летнего проспективного исследования). Профилактическая медицина. 2011; 14 (3): 41-5.
5. Ощепкова Е.В., Лазарева Н.В., Балыгин М.М. Мониторинг мероприятий по профилактике и лечению артериальной гипертонии и ее осложнений. Здравоохранение Российской Федерации. 2011; 2: 7-11.
6. Остроумова О.Д., Максимов М.Л., Дралова О.В., Ермолаева А.С. Артериальная гипертония и атеросклероз: как правильно выбрать антигипер-тензивные препараты. Трудный пациент. 2013; 7: 16-20.
7. Шаврин А.П., Головской Б.В. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления. Цитокины и воспаление. 2006; 5 (4): 10-2.
9. Кузьмина Е.Р., Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Активность маркеров воспаления у больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом под влиянием антигипертензивной терапии. J. Sci. art. "Health & education millennium ". 2014; 16 (2): 39-40.
10. Бойцов С.А. Сосуды как плацдарм и мишень артериальной гипертонии. Болезни сердца и сосудов. 2006; 3: 2-9.
11. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием анти-гипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Российский кардиологический журнал. 2006; 4: 45-50.
12. Барсуков А.В., Таланцева М.С., Коровин А.Е. и др. Эссенциальная гипер-тензия и воспаление. Вестник российской военно-медицинской академии. 2013; 44 (4): 229-35.
15. Ваулин Н.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: фокус на небиволол. Системные гипертензии. 2009; 1: 11^.
16. Василец Л.М., Григориади Н.Е., Гордийчук Р.Н. и др. Особенности показателей системного воспаления у пациентов с артериальной гипертонией. Современные проблемы науки и образования. 2012: www.science-education.ru/106-7539.
18. Дмитриев В.А., Ощепкова Е.В., Титов В.Н., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Погорелова О.А. и др. С-реактивный белок и интерлейкин-6 при поражении органов-мишеней на ранних стадиях у больных гипертонической болезнью. Кардиологический вестник. 2007; XIV (2): 55-61.
19. Титов В.Н., Осипов В.Е. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М.: Фонд «Клиника XXI века»; 2003: 156-73.
20. Пехова К.А., Михин В.П., Гаврилюк Е.В., Конопля А.И. Иммунометабо-лические нарушения при гипертонической болезни различной степени тяжести. Вестник новых медицинских технологий. 2012; 19 (1): 172-3.
21. Гаврилюк Е.В., Михин В.П., Пехова К.А., Визиренко Н.А., Костина Н.Л. Иммунометаболические аспекты эссенциальной артериальной гипертен-зии. Академический журнал Западной Сибири. 2011; (6): 10-1.
22. Корякина Л.Б., Пивоваров Ю.И., Курильская Т.Е. и др. Дисфункция сосудистого эндотелия при артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца (обзор литературы). Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013; 90 (2): 165-70.
23. Горшунова Н.К., Медведев Н.В., Тарасов А.Н. Соотношение апоптоза и эндогенного воспаления в патогенезе дисфункции миокарда на фоне артериальной гипертонии при старении. Фундаментальные исследования. 2013; (2): 51-5.
24. Головач И.Ю. Гипертрофия левого желудочка и артериальная гипертен-зия: новые патогенетические и терапевтические концепции. Медицина сегодня. 2013; 460 (9): 3-5.
25. Закирова А.Н., Фаткуллина Е.З., Закирова Н.Э. Профибротические факторы и ремоделирование миокарда левого желудочка у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Медицинский вестник Башкортостана. 2013; 8 (3): 44-8.
27. Мансимова О.В., Гаврилюк Е.В., Конопля Е.Н. Иммуномодулирующие и кардиопротективные эффекты милдроната и мексикора в условиях острого коронарного синдрома. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010; 9 (1): 191-4.
28. Гаврилюк Е.В., Шебан Л.И., Конопля Е.Н., Михин В.П. Нарушения иммунного статуса у больных ишемической болезнью сердца. Аллергология и иммунология. 2008; 9 (1): 41.
29. Гаврилюк Е.В., Конопля А.И., Михин В.П. Иммунные и оксидантные нарушения у больных острым инфарктом миокарда и их коррекция мекси-кором. Курский научно-практический вестник « Человек и его здоровье». 2008; (4): 54-60.
30. Глезер М.Г. Артериальная гипертония: особенности течения и лечения у женщин. Лечебное дело. 2013; (1): 33-40.
31. Мансимова О.В., Гаврилюк Е.В., Михин В.П., Конопля Е.Н. Иммунные и оксидантные нарушения и изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных с острым коронарным синдромом. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2011; (4): 130-5.
32. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Евсегнеева И.В., Кокушков Д.В. Оценка раз-
ОБЗОРЫ
личных методов иммуномониторинга при проведении иммунокоррекции.
Аллергология и иммунология. 2005; 6 (2): 136-7.
34. Биллах Х.М., Хасанов Н.Р., Ослопов В.Н., Чугунова Д.Н. Мембранные нарушения как основа дислипидемии и артериальной гипертонии. Практическая медицина. 2013; 713 (3): 34-6.
35. Титов В.Н. Первичная артериальная гипертония как патология клеточных мембран. Реализация ее при метаболическом синдроме - синдроме переедания. Кардиологический вестник. 2013; (2): 49-56.
36. Хусаинова Л.Н., Исламгалеева З.М., Беляева И.Г. и др. Экспрессия цито-киновой сети у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Успехи современного естествознания. 2013; (3): 27-30.
37. Сыренский А.В., Галагудза М.М., Егорова Е.И. и др. Влияние изменения метаболического и антиоксидантного статуса миокарда на выраженность его ишемического и реперфузионного повреждения. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2008; 94 (10): 1171-81.
40. Омельяненко М.Г. Эндотелиальная дисфункция и ишемическая болезнь сердца у женщин молодого и среднего возраста. М.; 2008: 112.
41. Караулов А.В., Калюжин О.В., Ликов В.Ф. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2002; 1: 62-4.
42. Гаврилюк В.П., Караулов А.В., Конопля А.И. Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении аппендикулярного перитонита у детей. Иммунология. 2011; 32 (4): 213-6.
43. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.; 2008.
44. Воробьева Е.Н., Шумахер Г.И., Осипова И.В. и др. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе атеросклероза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006; 5 (6): 129-36.
45. Бурмистрова А.Л., Шмунк И.В., Суслова Т.А., Григоричева Е.А. HLA и цитокины у больных эссенциальной артериальной гипертензией. Аллергология и иммунология. 2006; 7 (3): 343-4.
46. Свидовская С.В., Михалевская Н.А., Галченкова О.С., Князева Л.А. Про-воспалительная цитокинемия и жесткость артериального русла при не-фрогенной гипертензии. Вестник новых медицинских технологии. 2012; XIX (4): 126-7.
47. Мамедов М.Н., Эктова Т.В., Литинская О.А., Джахангиров Т.Ш., Кос-матова О.В. Сравнительная оценка влияния эналаприла и неконтролируемой гипотензивной терапии на инсулинорезистентность, функцию эндотелия, маркеры воспаления и активность тромбоцитов у больных метаболическим синдромом. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2006; 2: 18-24.
48. Беляева И.Г., Грицаенко Г.А., Терегулова А.М., Мингазетдинова Л.Н. Субклиническое воспаление и цитокиновый статус у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска. Современные наукоемкие технологии. 2012; (6): 9-12.
49. Прасолов А.В. Влияние бисопролола на иммунные маркеры кардиоваску-лярного риска, эластические свойства сосудистой стенки и вариабельности ритма сердца у больных стабильной стенокардией напряжения. Курский научно-практический вестник « Человек и его здоровье». 2010; (1): 53-9.
51. Будяков С.В., Конопля А.И., Гаврилюк В.П., Ликов В.Ф., Конопля Н.А., Караулов А.В. Использование иммуномодуляторов в комплексном лечении воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух. Иммунология. 2009; 30 (4): 213-7.
52. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотерапия инфекционных болезней:
проблемы и перспективы. Терапевтический архив. 2013; 85 (11): 100-8.
53. Гаврилюк Е.В., Конопля А.И., Михин В.П. Использование цитопротекто-ров в иммуномодулирующей терапии больных острым инфарктом миокарда. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2008; (2): 109-15.
55. Амирова А.Р., Искандарова Л.Р., Мингазетдинова Л.Н. Иммунная система как предиктор эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями. Фундаментальные исследования. 2006; (5): 92-3.
56. Бровкина И.Л., Гаврилюк В.П., Конопля А.И., Лосенок С.А., Прокопенко Л.Г., Рыбников В.Н. и др. Эритроцитзависимые эффекты лекарственных и физиотерапевтических средств. Курск: КГМУ; 2008.
references
1. Moiseev S.V. New of the reference of the European society on an arterial hypertonia and the European society of cardiologists on treatment of an arterial hypertonia. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2013; 22 (4): 5-10. (in Russian)
2. Krivoshey I.V. Studying of polymorphism of genes of cytokines at sick of an idiopathic hypertensia. Meditsina i obrazovanie v Sibiri. 2013; (6): 42^. (in Russian)
3. Morozova O.S., Popovskaya E.V. Immunologic reactance at men with a hypertensia in the conditions of Arctic regions. Vestnik Ural'skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki. 2014; (2): 86-8. (in Russian)
4. Dolgalev I.V., Obraztsov V.V., Tsimbalyuk I.V. Natural dynamics, treatment and the control of an arterial hypertonia (by results of 17-year-old проспективного researches). Profilakticheskaya meditsina. 2011; 14 (3): 41-5. (in Russian)
5. Oshchepkova E.V., Lazareva N.V., Balygin M.M. Monitoring of actions for preventive maintenance and treatment of an arterial hypertonia and its complications. Zdravookhranenie Rossiyskoy Federatsii. 2011; (2): 7-11. (in Russian)
6. Ostroumova O.D., Maksimov M.L., Dralova O.V., Ermolaeva A.S. Arterial hypertonia and an atherosclerosis: how correctly to choose antihypertensive preparations. Trudnyypatsient. 2013; (7): 16-20. (in Russian)
7. Shavrin A.P., Golovskoy B.V. Research of communication of markers of an inflammation with level of arterial pressure. Tsitokiny i vospalenie. 2006; 5 (4): 10-2. (in Russian)
8. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2013; 34: 2159-219.
9. Kuz'mina E.R., Morozova T.E., Andrushchishina T.B. Activity of markers of an inflammation at sick of an arterial hypertensia in a combination to a metabolic syndrome under the influence of antihypertensive therapy. J. Sci. Art. "Health & education millennium ". 2014; 16 (2): 39^-0. (in Russian)
10. Boytsov S.A. Vessel's fighters as base and a target of an arterial hypertonia. Bolezni serdtsa i sosudov. 2006; (3): 2-9. (in Russian)
11. Shal'nova S.A., Balanova Yu.A., Konstantinov V.V. et al. Arterial hypertonia: prevalence, awareness, reception of antihypertensive preparations and efficiency of treatment among the population of the Russian Federation. Rossiys-kiy kardiologicheskiy zhurnal. 2006; (4): 45-50. (in Russian)
12. Barsukov A.V., Talantseva M.S., Korovin A.E. et al. Essential hypertensia and an inflammation. Vestnik rossiyskoy voenno-meditsinskoy akademii. 2013; 44 (4): 229-35. (in Russian)
13. Chae C.U., Lee R.T., Rifai N. et al. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men. Hypertension. 2001; 38: 399^-03.
14. Engstrom G., Janzon L., Berglund G. et al. Blood pressure increase and incidence of hypertension in relation to inflammation-sensitive plasma proteins. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2002; 22: 2054-8.
15. Vaulin N.A. Dysfunction of an endothelium at an arterial hypertensia: focus on nebivolol. Sistemnye gipertenzii. 2009; (1): 11^. (in Russian)
16. Vasilets L.M., Grigoriadi N.E., Gordiychuk R.N. et al. Feature of indicators of a system inflammation at patients with an arterial hypertonia. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya; 2012. www.science-education.ru/106-7539. (in Russian)
17. Kleemann R., Zadelaar S., Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice. Cardiovasc. Res. 2008; 79: 360-76.
18. Dmitriev V.A., Oshchepkova E.V., Titov V.N., Rogoza A.N., Balakhonova T.V., Pogorelova O.A. et al. S-reactive fiber and interlejkin-6 at a lesion of target organs at early stages at sick of an idiopathic hypertensia. Kardiologicheskiy vestnik. 2007; XIV (2): 55-61. (in Russian)
19. Titov V.N., Osipov V.E. Ateroskleroz. A role of an endogenous inflammation, fibers of an acute phase and fat acids. [Ateroskleroz. Rol' endogennogo vospaleniya, belkov ostroy fazy i zhirnykh kislot]. Moscow: Fond "Klinika XXI veka"; 2003: 156-73. (in Russian)
20. Pekhova K.A., Mikhin V.P., Gavrilyuk E.V., Konoplya A.I. Immunometabolic disturbance at an idiopathic hypertensia of various severity level. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2012; 19 (1): 172-3. (in Russian)
21. Gavrilyuk E.V., Mikhin V.P., Pekhova K.A., Vizirenko N.A., Kostina N.L. Im-munometabolichesky aspects of an essential arterial hypertensia. Akademicheskiy zhurnal Zapadnoy Sibiri. 2011; (6): 10-1. (in Russian)
22. Koryakina L.B., Pivovarov Yu.I., Kuril'skaya T.E. et al. Dysfunction of a vascular endothelium at an arterial hypertonia and an ischemic heart trouble (the literature review). Byulleten ' VSNTs SO RAMN. 2013; 90 (2): 165-70. (in Russian)
23. Gorshunova N.K., Medvedev N.V., Tarasov A.N. Parity of an apoptosis and an endogenous inflammation in a pathogenesis of dysfunction of a myocardium against an arterial hypertonia at ageing. Fundamental'nye issledovaniya. 2013; (2): 51-5. (in Russian)
24. Golovach I.Yu. Hypertrophy of a left ventricle and an arterial hypertensia: new pathogenetic and therapeutic concepts. Meditsina segodnya. 2013; 460 (9): 3-5. (in Russian)
25. Zakirova A.N., Fatkullina E.Z., Zakirova N.E. Professional Ibrotichesky factors and remodeler of myocardium of a left ventricle at women with an arterial hypertonia and a metabolic syndrome. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana. 2013; 8 (3): 44-8. (in Russian)
26. Braiser A.R., Resinos A., Eledrisi M.S. Vascular inflammation and the renin-angiotensin system. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2002; (22): 1257-66.
27. Mansimova O.V., Gavrilyuk E.V., Konoplya E.N. Immunomodulirujushchie's Hemp and cardioprotective effects mildronata and meksikora in the conditions of an acute coronary syndrome. Sistemnyy analiz i upravlenie v biomeditsinskikh sistemakh. 2010; 9 (1): 191-4. (in Russian)
28. Gavrilyuk E.V., Sheban L.I., Konoplya E.N., Mikhin V.P. Violations of immune status in patients with coronary heart disease. Allergologiya i immu-nologiya. 2008; 9 (1): 41. (in Russian)
29. Gavrilyuk E.V., Konoplya A.I., Mikhin V.P. Immunnye and оксидантные disturbances at sick of an acute myocardial infarction and their correction by mexicor. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik "Chelovek i ego zdorov'e". 2008; (4): 54-60. (in Russian)
30. Glezer M.G. Arterial hypertension: features of clinical course and treatment in women. Lechebnoye delo. 2013; (1): 33-40. (in Russian)
31. Mansimova O.V., Gavrilyuk E.V., Mikhin V.P., Konoplya E.N. Immune and oxygen disturbances and changes of structurally functional properties of eryth-rocytes at patients with an acute coronary syndrome. Kurskiy nauchno-prak-ticheskiy vestnik "Chelovek i ego zdorov'e". 2011; (4): 130-5. (in Russian)
32. Karaulov A.V., Likov V.F., Evsegneeva I.V., Kokushkov D.V. Estimation of various methods иммуномониторинга at immunocorrection carrying out. Allergologiya i immunologiya. 2005; 6 (2): 136-7. (in Russian)
33. Clapp B.R., Hirschfield G.M., Storry C. et al. Inflammation and endothelial-function: direct vascular effects of human C-reactive protein on nitric oxide bioavailability. Circulation. 2005; 111 (12): 1530-6.
34. Billakh Kh.M., Khasanov N.R., Oslopov V.N., Chugunova D.N. Membranous of disturbance as a basis gHcnHnHgeMHH and an arterial hypertonia. Praktiches-kayameditsina. 2013; 71 (3): 34-6. (in Russian)
35. Titov V.N. A primary arterial hypertonia as a pathology of cellular membranes. Its realisation at a metabolic syndrome - a hyperalimentation syndrome. Kardiolog-icheskiy vestnik. 2013; (2): 49-56. (in Russian)
36. Khusainova L.N., Islamgaleeva Z.M., Belyaeva I.G. et al. An expression of cytokine's networks at patients with cardiovascular diseases. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2013; (3): 27-30. (in Russian)
37. Syrenskiy A.V., Galagudza M.M., Egorova E.I. et al. Influence of change of the metabolic and antioxidatic status of a myocardium on its expression isch-emic and damages. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2008; 94 (10): 1171-81. (in Russian)
38. Volpe M. Microalbuminuria Screening in Patients With Hypertension: Recommendations for Clinical Practice. Int. J. Clin. Pract. 2008; 62 (1): 97-108.
39. Udani S. Epidemiology of hypertensive kidney disease. Nat. Rev Nephrol. 2011; (7): 11-21.
40. Omel'yanenko M.G. Endothelial dysfunction and coronary heart disease in women young and middle age. [Endotelial'naya disfunktsiya i ishemicheskaya bolezn'serdtsa u zhenshchin molodogo isrednego vozrasta]. Moscow; 2008. (in Russian)
41. Karaulov A.V., Kalyuzhin O.V., Likov V.F. Approaches to an immunothera-py of inflammatory diseases. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskiy vestnik. 2002; (1): 62-4. (in Russian)
42. Gavrilyuk V.P., Karaulov A.V., Konoplya A.I. Immunomodulirujushchaja therapy in complex treatment of an appendicular peritonitis at children. Jm-munologiya. 2011; 32 (4): 213-6. (in Russian)
43. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. [Tsitokiny]. St. Petersburg; 2008. (in Russian)
44. Vorob'eva E.N., Shumakher G.I., Osipova I.V. et al. A role of dysfunction of an endothelium in an atherosclerosis pathogenesis. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2006; 5 (6): 129-36. (in Russian)
45. Burmistrova A.L., Shmunk I.V., Suslova T.A., Grigoricheva E.A. HLA and cytokines at sick of an essential arterial hypertensia. Allergologiya i immu-nologiya. 2006; 7 (3): 343^. (in Russian)
46. Svidovskaya S.V., Mikhalevskaya N.A., Galchenkova O.S., Knyazeva L.A. A proinflammatory cytokinemia and rigidity of an arterial bed at a nephrogenic
REVIEWS
hypertensia. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2012; XIX (4): 126-7. (in Russian)
47. Mamedov M.N., Ektova T.V., Litinskaya O.A., Dzhakhangirov T.Sh., Kosma-tova O.V. A comparative estimation of influence of enalapril and uncontrollable hypotensive therapy, endothelium function, markers of an inflammation and activity of thrombocytes at sick of a metabolic syndrome. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2006; (2): 18-24. (in Russian)
48. Belyaeva I.G., Gritsaenko G.A., Teregulova A.M., Mingazetdinova L.N. A subclinical inflammation and цитокиновый the status at sick of an arterial hypertonia with metabolic risk factors. Sovremennye naukoemkie tekhnologii. 2012; (6): 9-12. (in Russian)
49. Prasolov A.V. Influence of bisoprolol on immune markers of cardiovascular risk, elastic properties of a vascular wall and variability of a rhythm of heart at sick of a stable angina of exertion. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik "Cheloveki ego zdorov'e". 2010; (1): 53-9. (in Russian)
50. Angela Y.C., Jessica N.H., Frank A.D., Geert W.S. Receptor cleavage and P-
selectindependent reduction of leukocyte adhesion in the spontaneously hypertensive rat. J. Leukocyte Biol. 2012; 92: 183-94.
51. Budyakov S.V., Konoplya A.I., Gavrilyuk V.P., Likov V.F., Konoplya N.A., Ka-raulov A.V. Use of immunomodulyatores in complex treatment of inflammatory diseases of genyantrums. Jmmunologiya. 2009; 30 (4): 213-7. (in Russian)
52. Karaulov A.V., Kalyuzhin O.V. An immunotherapy of infectious diseases: problems and prospects. Terapevticheskiy arkhiv. 2013; 85 (11): 100-8. (in Russian)
53. Gavrilyuk E.V., Konoplya A.I., Mikhin V.P. Use of cytoprotectors in immuno-modulating therapies sick of an acute myocardial infarction. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik "Chelovek i ego zdorov'e". 2008; 2: 109-15. (in Russian)
54. Mehra V.C., Ramgolam V.S., Bender J.R. Cytokines and cardiovascular disease. J. Leukoc. Biol. 2005; (7) 8: 805-18.
55. Amirova A.R., Iskandarova L.R., Mingazetdinova L.N. Immune system as предиктор endothelial dysfunction at an arterial hypertonia with metabolic disturbances. Fundamental'nye issledovaniya. 2006; 5: 92-3. (in Russian)
56. Brovkina I.L., Gavrilyuk V.P., Konoplya A.I., Losenok S.A., Prokopenko L.G., Rybnikov V.N. et al. Erythrocytdependent effects oof medicinal and physiotherapeutic means. [Eritrotsitzavisimye effekty lekarstvennykh i fizioterape-vticheskikh sredstv]. Kursk: KGMU; 2008. (in Russian)
57. Sesso H.D., Buring J.E., Blake G.J. et al. c-reactive protein and the risk of developing hypertension. JAMA. 2003; (290): 2945-51.
Поступила 21.05.15 Принята к печати 18.06.15
© ГАРИБ Ф.Ю., РИЗОПУЛУ А.П., 2016 УДК 612.017.1.064:578/579
Гариб Ф.Ю.1, Ризопулу А.П.2
СТРАТЕГИЯ ИММУННОЙ ЭВАЗИИ ПАТОГЕНОВ: СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА ПУТЕМ АКТИВИРОВАНИЯ Т-РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК ХОЗЯИНА
1Кафедра иммунологии биологического факультета ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, 119991, г. Москва; 2Комитет по науке и наукоемким технологиям Государственной Думы ФС РФ, 103265, г. Москва
В процессе коэволюции микроорганизмов и иммунной системы патогены сформировали эффективные стратегии для уклонения от защитных механизмов хозяина, получившие название иммунной эвазии. Иммунный ответ завершается путем супрессии и уничтожения эффекторных клеток иммунной системы Т-регуляторными клетками (Тгед) и незрелыми дендритными клетками. Они продуцируют или индуцируют синтез в других клетках ^-10, ^-35 и TGF-p. Важно, что этот механизм используют патогены, способные к персистенции в организме - герпесвирусы, вирусы гепатитов, вирус иммунодефицита человека, микобактерии туберкулеза, хеликобактер и др. Определенные молекулы патогенов взаимодействуют с дендритными клетками через активирующие и ингибирующие рецепторы и изменяют проведение внутриклеточных сигналов, что нарушает созревание дендритных клеток. Незрелые дендритные клетки становятся толерогенными и вызывают дифференцировку Тгед из конвенциальных CD4+ Т-клеток. Микробные молекулы также способны непосредственно взаимодействовать с Тгед через рецепторы врожденного иммунитета, что усиливает экспрессию транскрипционного фактора Foxp3 и повышает супрессивную активность Тгед клеток.
Ключевые слова: Treg; CD4+CD25highFoxp3+; антигенпрезентирующие клетки; 10; СТТЬА-4; иммуно-
супрессия; эвазия.
Для цитирования: Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Стратегия иммунной эвазии патогенов: супрессия иммунного ответа путем активирования Т-регуляторных клеток хозяина. Иммунология. 2016; 37 (1): 35-46. В01:10.18821/0206-4952-2016-37-1-35-46.
Для корреспонденции: Гариб Фируз Юсупович, д-р мед. наук, проф. кафедры иммунологии биологического факультета МГУ, проф. кафедры иммунологии РМАПО, E-mail: fgarib@yandex.ru
