CC BY
35
№ 6 - 2013 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.12-008.331.1:576.353.4
ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЯ ЦИТОКИНОВ СО СТЕПЕНЬЮ ПОВЫШЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Н. Б. Ханмурзаева. С. Н. Маммаев
ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ»
(г. Махачкала, Дагестан)
Целью настоящего исследования явилось изучение содержания растворимых маркеров воспаления в крови у больных эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) с различной тяжестью течения заболевания. Под наблюдением находилось 158 больных ЭАГ. Изучалось содержания растворимых маркеров воспаления (вчСРБ, МСР-1, №-10) в крови у больных ЭАГ с различной тяжестью течения заболевания иммуноферментным методом. Отмечено, что содержание провоспалительных маркеров вчСРБ, МСР-1 и Ш-10 возрастает с утяжелением стадии ЭАГ. Оценена динамика исследуемых показателей на фоне адекватно подобранной терапии ЭАГ, при этом показано снижение уровней провоспалительных маркёров и повышение уровня противовоспалительного показателя ИЛ-10.
Ключевые слова: маркеры воспаления, эссенциальная артериальная гипертония, иммуноферментный метод.
Ханмурзаева Наида Багавдиновна — аспирант кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ», г. Махачкала, рабочий телефон: 8 (928) 536-26-26, е-mail: [email protected]
Маммаев Сулейман Нуратдинович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ», г. Махачкала, рабочий телефон: 8 (928) 536-26-26, е-mail: [email protected]
Введение. Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой одну из основных причин инвалидности и преждевременной смерти жителей экономически развитых стран. Одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы является эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ), или гипертоническая болезнь.
Термин «гипертоническая болезнь», предложенный Г. Ф. Лангом в 1948 году, характеризует хроническое заболевание, основным проявлением которого является артериальная гипертензия, не связанная с наличием патологических процессов, известных как причина повышения артериального давления (АД).
В отношении механизмов развития ЭАГ в настоящее время получено огромное количество фактических данных, которые становится все сложнее увязать в рамках единой патогенетической теории [3]. В последние годы большой интерес вызывает роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Напряжение сосудистой стенки, дисфункция эндотелия инициируют продукцию широкого спектра цитокинов, миграцию и накопление клеток воспаления, что является одним из звеньев патогенеза артериальной гипертонии и атеросклероза [5, 6]. Воспаление инициирует пролиферацию гладкомышечных клеток медии и является пусковым фактором ремоделирования стенки сосуда, что в свою очередь приводит к повышению АД [14]. Таким образом возникает «замкнутый круг», процесс прогрессирования поражения органов-мишеней ЭАГ ускоряется.
Широкое развитие экспериментальных методик позволяет исследовать вклад различных клеточных популяций и цитокинов в течение ЭАГ. Однако клинических исследований, позволяющих экстраполировать имеющиеся знания в условия реальной кардиологической практики недостаточно.
Материалы и методы. Данная работа выполнена в рамках проспективного исследования, в которое было включено 158 больных ЭАГ (табл. 1), отвечающих критериям отбора в исследования и давших информированное согласие. Критериями исключения из исследования были крупноочаговый инфаркт миокарда, операция коронарного шунтирования (или чрескожное коронарное вмешательство) менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, острый коронарный синдром, наличие пороков сердца, жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, хронической почечной или печеночной недостаточности, злокачественных новообразований, системных заболеваний и других тяжелых сопутствующих заболеваний, самостоятельно влияющих на прогноз, сахарный диабет в фазе декомпенсации или требующий терапии инсулином, анемия (гемоглобин < 10 г/дл), острое нарушение мозгового кровообращения или черепно-мозговая травма в предшествующие 12 месяцев, острые воспалительные или инфекционные заболевания в предшествующие 2 месяца. Критериями выхода из исследования явились отказ от сотрудничества — решение пациента прекратить своё участие в исследовании; развитие острого коронарного синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, острых воспалительных или инфекционных заболевания в течение 3-х месяцев наблюдения.
В зависимости от наличия поражения различных органов-мишеней артериальной гипертонии и ассоциированных клинических состояний все больные были разделены на группы соответственно стадии течения ЭАГ (согласно Российским рекомендациям «Диагностика и лечение артериальной гипертензии», четвертый пересмотр, 2010) [1]. На основании анализа полученных данных у 54-х больных была определена 1-я стадия ЭАГ (группа 1), у 44-х — 2-я стадия (группа 2), у 60-ти больных 3-я стадия (группа 3). Наличие метаболического синдрома (МС) диагностировалось на основании критериев, представленных в «Рекомендациях экспертов Всероссийского общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома, второй пересмотр, 2009» [2].
Всем больным проводилось общеклиническое обследование (сбор анамнеза, физикальный осмотр, аускультация, измерение АД); инструментальные (ЭКГ в 12-ти стандартных
отведениях; ЭХО-КГ с определением индекса массы миокарда левого желудочка; суточное мониторирование АД, ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий) и лабораторные исследования (общий и развёрнутый биохимический анализ крови; исследование Monocyte Chemoattractant Protein 1, фактор хемотаксиса моноцитов-1 (МСР-1), Interferon gamma-induced protein 10, протеин, индуцированный интерфероном гамма (IP-10) иммуноферментным методом, C-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом (вчСРБ) (нефелометрическим) при включении больного в исследование.
Таблица 1
Клиническая характеристика групп больных
Пациенты (n = 158) Р
Группа 1 Группа 2 Группа 3
Количество пациентов 54 44 60
Пол, мужчины 35 (64,8 %) 28 (65,1 %) 33 (55 %) р = 0,75
Возраст, лет 36,3 ± 8,7 58,0 ± 7,4 62,0 ± 7,3 р122 = 0,034 Рш = 0,028 Р2/3 = 0,73
Метаболический синдром 16 (35,1 %) 14 (31,8 %) 16 (26,7 %) р = 0,97
Курение 13 (24,07 %) 13 (27,2 %) 11 (18,3 %) р = 0,41
Дислипидемия (ОХС > 5,0 мМ, ТГ > 1,7 мМ) 24 (44,4 %) 20 (45,5 %) 21 (35 %) р = 0,47
Глюкоза крови натощак 5,6-6,9 мМ 9 (16,7 %) 8 (18,2 %) 7 (11,2 %) р = 0,62
Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний 14 (25,9 %) 10 (22,7 %) 11 (18,3 %) р = 0,86
Абдоминальное ожирение (у больных без МС) 5 (9,2 %) 4 (9,0 %) 5 (8,3 %) р = 0,98
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистических программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, USA). Нормальный характер распределения содержания маркеров подтверждался критерием Шапиро-Уилка, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. При несоответствии нормальному закону использовались медиана и квартили (25-й — 75-й процентиль). При использовании параметрических критериев для подтверждения однородности дисперсий распределений признаков использовался критерий Левена. Для статистического анализа данных, распределение которых не соответствовало нормальному закону для межгрупповых сравнений, использован U-критерий Манна-Уитни. Для анализа данных в 3-х независимых группах будет использоваться метод ANOVA, в случае несоответствия распределений признаков нормальному закону — метод ANOVA по Краскалу-Уоллису. Для сравнения распределений порядковых и номинальных признаков использован тест х2. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты. Группы больных (табл. 1) были отличны по возрасту — группа 1 была моложе по сравнению с группами 2 и 3, значимых различий по возрасту между группами 2 и 3 не было (возраст 36,3 ± 8,7; 58,0 ± 7,4 и 62,0 ± 7,3 года соответственно, р1/2 = 0,034, р1/3 = 0,028, р2/3 = 0,73). По остальным социально-демографическим характеристикам и факторам риска артериальной гипертонии (пол, наличие МС, статус курения, дислипидемия (ОХС > 5,0 мМ, ТГ > 1,7 мМ), глюкоза крови натощак, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, абдоминальное ожирение (у больных без МС))
группы больных были сопоставимы.
Таблица 2
Частота выявления поражения различных органов-мишеней артериальной
гипертонии в группах больных
Группа 1 Группа 2 Группа 3 р
Количество пациентов 54 44 60
Гипертрофия левого желудочка (УЗ) 0 10 (22,7 %) 15 (25 %) р = 0,78
Атеросклероз сонных артерий (УЗ) 0 42 (95,4 %) 60 (100 %) р = 0,10
Повышение креатинина крови 0 3 (6,8 %) 3 (5,0 %) р = 0,69
Группы 2 и 3 (табл. 2) не отличались по частоте поражения различных органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка 22,7 против 25 %, р = 0,78), атеросклероз сонных артерий (95,4 против 100 %, р = 0,10), повышение уровня креатинина крови (6,8 против 5,0 %, р = 0,69). У больных в группе 3 были выявлены следующие ассоциированные клинические состояния: цереброваскулярная болезнь — транзиторные ишемические атаки — 2 (3,3 %); заболевания сердца — нетрансмуральный инфаркт миокарда 25 (41,6 %), стенокардия напряжения ЫП ФК — 38 (68,9 %), реваскуляризация (стентирование коронарных артерий) в анамнезе — 11 (18,3); заболевания периферических артерий — симптомный атеросклероз артерий нижних конечностей — 1 (1,7 %).
Уровень вчСРБ (табл. 3) был статистически значимо выше в группах 3 и 2 по сравнению с группой 1 (1,32 (0,9-2,2) пг/мл, 1,48 (0,83-1,85) пг/мл и 0,72 (0,53-0,95) пг/мл соответственно; р1/2 = 0,035, р1/3 = 0,022), различий в содержании вчСРБ между группами 2 и 3 отмечено не было (р2/3 = 0,62).
Уровень МСР-1 (таб. 3) был значимо выше в группе 3 по сравнению с группой 1 (92,3 ± 7,8 пг/мл против 58,6 ± 8,2 пг/мл соответственно, р1/3 = 0,021).
Концентрация 1Р-10 была значимо выше в группе 2 по сравнению с группой 1 (240,2 ± 15,7 против 180,3 ± 16,2, р1/2 = 0,022), а в группе 3 значимо выше в сравнении с группой 2 (310,2 ± 16,4 против 240,2 ± 15,7, р2/3 = 0,041). Различия в содержание 1Р-10 между группами 3 и 1 имели высокую статистическую значимость (р1/3 = 0,012).
При этом как уровень вчСРБ, так и МСР-1 был существенно выше у больных с МС по сравнению с пациентами без МС. Данные изменения в случае вчСРБ достигались за счет различий в группах 2 (1,87 (1,32-2,32) против 1,25 (0,83-1,42) соответственно; р = 0,026) и 3 (1,62 (1,23-2,24) против 1,32 (0,78-1,52) соответственно; р = 0,039), а в случае МСР-1 — в группах 1 (58,6 ± 8,3 против 47,4 ± 7,5 соответственно; р = 0,046) и 2 (82,4 ± 13,7 против 65,3 ± 9,2 соответственно; р = 0,031). Различий в уровне 1Р-10 у больных с наличием и без МС зарегистрировано не было.
Таким образом, содержание провоспалительных маркеров вчСРБ, МСР-1 и 1Р-10 возрастает с утяжелением стадии ЭАГ, при этом содержание вчСРБ и МСР-1 выше у больных с МС.
Таблица 3
Содержание вчСРБ, МСР-1, №-10 и ИЛ-10 у обследованных больных
Провоспалительные маркеры Группа 1 Группа 2 Группа 3 р
вчСРБ, пг/мл 0,72 (0,53-0,95) 1,48 (0,83-1,85) 1,32 (0,9-2,2) р12 = 0,035 Рш = 0,022 р2/3 = 0,62
МСР-1, пг/мл 58,6 ± 8,2 70,5 ± 11,5 92,3 ± 7,8 р1/2 = 0,32 р1/3 = 0,021 р2/3 = 0,08
1Р-10, пг/мл 180,3 ± 16,2 240,2 ± 15,7 310,2 ± 16,4 р12 = 0,022 р1/3 = 0,012 Р2/3 = 0,041
Ш-10, частота детекции, % 9 (16,7 %) 8 (15,9%) 10 (16,7%) р = 0,952
Обсуждение. В настоящее время не вызывает сомнения важная роль воспалительной и иммунной компоненты в развитии ЭАГ и поражении органов-мишеней. В ряде работ подчёркивалась взаимосвязь уровня про- и противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, интерлейкин-10, фактор некроза опухоли альфа, МСР-1), молекул клеточной адгезии (1САМ-1, Р-селектин, Е-селектин) и других маркёров воспаления (СРБ-1, фибриноген) со степенью повышения АД и поражением органов-мишеней артериальной гипертензии (сосудистой стенки, миокарда, почек) [9]. Результаты настоящего исследования в целом подтверждают и позволяют обобщить полученные ранее данные.
СРБ является наиболее изученным провоспалительным маркером, неспецифически отражающим общий воспалительный фон в организме, и в большом количестве исследований, показавшим неблагоприятную прогностическую роль в течении сердечно-сосудистых заболеваний. В ряде исследований была выявлена тесная взаимосвязь между содержанием СРБ в крови и развитием ЭАГ и ее осложнений даже у пациентов с нормальным или высоким нормальным АД. Повышение уровня СРБ связано с выявлением структурных изменений сосудистой стенки, в частности, с повышением её жёсткости [7, 8]. Выявленная нами взаимосвязь повышенных уровней СРБ у пациентов с продвинутыми стадиями ЭАГ (с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний) также подтверждает данные более ранних работ. Так, подтверждена взаимосвязь между уровнем СРБ и фактора некроза опухоли альфа (провоспалительного цитокина) с субклиническими проявлениями поражения сердца (Корнельское произведение как мера гипертрофии миокарда) и почек (микроальбуминурия) [10].
В настоящее время внимание исследователей привлекает роль клеточного звена (моноцитарно-лимфоцитарного) в патогенезе воспаления и ЭАГ. МСР-1 является основным хемотаксическим цитокином, обеспечивающим привлечение клеток воспаления, в первую очередь моноцитов и гранулоцитов, в очаг воспаления. В клинических исследованиях продемонстрировано, что экспрессия МСР-1 повышена у больных с артериальной гипертензией [13], атеросклерозом [11]. Полученные нами результаты могут свидетельствовать о преимущественном участии МСР-1 в развитии ассоциированных клинических состояний атеросклеротического генеза у обследованных больных. Участие Т-клеточного звена в патогенезе ЭАГ в настоящее время также широко обсуждается [6]. 1Р-10 является одним из основных аттрактантов для активированных Т-лимфоцитов. Полученные в настоящем исследовании результаты (увеличение содержания 1Р-10 при наличии поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний) подтверждают данный факт.
Выявленные нами изменения также свидетельствуют о существенной роли воспаления в течении МС, являющего, в свою очередь, одним из важнейших факторов риска и неблагоприятного прогноза ЭАГ, вчСРБ, являясь неспецифическим маркеров воспаления, преимущественно отражает течение воспалительных процессов, связанных с поражением органов мишеней ЭАГ и ассоциированных клинических состояний. По нашим данным, МСР-1 является чувствительным маркером МС уже у больных ЭАГ без признаков поражения органов-мишеней.
Полученные результаты позволят уточнить вклад воспаления в патогенез ЭАГ и поражение органов-мишеней, что позволит разработать критерии диагностики, оценки степени риска и эффективности терапии ЭАГ на основании анализа провоспалительных маркёров.
Список литературы
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. — 2010. — № 3. — 34 с.
2. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов
по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. ВНОК.
— М., 2009.
3. Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. — М. : Медиа-Медика, 2005. — 784 с.
4. Abramson J. L. Association between pulse pressure and C-reactive protein among apparently healthy US adults / J. L. Abramson, W. S. Weintraub, V. Vaccarino // Hypertension. — 2002 Feb. — Vol. 39 (2). — Р. 197-202.
5. Direct viewing of atherosclerosis in vivo : plaque invasion by leukocytes is initiated by the endothelial selectins / Е. Е. Eriksson, Х. Xie, J. Werr [et al.] // FASEB J. — 2001 May.— Vol. 15 (7). — Р. 1149-57.
6. Role of the T cell in the genesis of angiotensin II — induced hypertension and vascular dysfunction / T. J. Guzik, N. E. Hoch, K. A. Brown [et al.] // J. Exp. Med. — 2007. — Vol. 204.
— Р. 2449-2460.
7. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent, Р. Boutouyrie, R. Asmar [et al.] // Hypertension.
— 2001. — Vol. 37. — Р. 1236-1241.
8. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects > 70 years of age / S. Meaume, А. Benetos, O. F. Henry [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001.
— Vol. 21. — Р. 2046-2050.
9. Inflammation in the pathophysiology of essential hypertension / F. Montecucco, А. Pende, А. Quercioli, F. Mach // J. Nephrol. — 2011 Jan-Feb. — Vol. 24 (1). — Р. 23-34.
10. Association of tumor necrosis factor-a with early target organ damage in newly diagnosed patients with essential hypertension / J. F. Navarro-Gonzalez, С. Mora, М. Muros [et al.] // J. Hypertens. — 2008. — Vol. 26. — Р. 2168-2175.
11. Tissue factor and monocyte chemoattractant protein-1 expression in hypertensive individuals with normal or increased carotid intimamedia wall thickness / M. A. Sardo, S. Campo, G. Mandraffino [et al.] // Clin. Chem. — 2008. — Vol. 54. — Р. 814-823.
12. Comparison of interleukin-6 and C-reactive protein for the risk of developing hypertension in women / H. D. Sesso, L. Wang, J. E. Buring [et al.] // Hypertension. — 2007 Feb.
— Vol. 49 (2). — Р. 304-10.
13. Enhanced levels of platelet P-selectin and circulation cytokines in young patients with mild arterial hypertension / С. Stumpf, S. John, J. Jukic [et al.] // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23.
— Р. 995-1000.
14. Virdis A. Vascular inflammation: a role in vascular disease in hypertension? / А. Virdis, E. L. Schiffrin // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2003 Mar. - Vol. 12 (2). - Р. 181-7.
INTERRELATION OF CYTOKINES LEVEL WITH RISING OF ARTERIAL PRESSURE AT PATIENTS WITH ESSENTIAL ARTERIAL HYPERTENSION
N. B. Khanmurzayeva, S. N. Mammaev
SBEIHPE «Dagestan state medical academy of Ministry of Health of the Russian Federation»
(Makhachkala, Dagestan)
The purpose of presented research was studying of maintenance of soluble markers of inflammation in blood at patients with essential arterial hypertension (EAH) with various severity of disease. 158 patients with EAH were under observation. The maintenance of soluble markers of inflammation (vcCRP, MSR-1, IP-10) in blood at patients with EAH with various severity disease of immunoenzymatic method was studied. It is noticed that the maintenance of pro-inflammatory markers of vcCRP, MSR-1 and IP-10 increases with weighting of stage of EAH. Dynamics of studied indicators against adequately picked up EAH therapy is estimated, depression of levels of pro-inflammatory markers and rising of level of antiinflammatory indicator of OOZE-10 is presented.
Keywords: inflammation markers, essential arterial hypertonia, immunoenzymatic method.
About authors:
Khanmurzaeva Naida Bagavdinovna — post-graduate student of chair of hospital therapy № 1 at SBEI HPE «Dagestan state medical academy of Ministry of Health of the Russian Federation», Makhachkala, office phone: 8 (928) 536-26-26, e-mail: [email protected]
Mammayev Suleiman Nuratdinovich — doctor of medical sciences, professor, head of chair of hospital therapy № 1 at SBEI HPE «Dagestan state medical academy of Ministry of Health of the Russian Federation», Makhachkala, office phone: 8 (928) 536-26-26, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Diagnostics and treatment of arterial hypertension. Russian references (the fourth revision) // Systemic hypertensias. — 2010. — № 3. — 34 P.
2. References of experts of the All-Russian scientific organization of cardiologists
on diagnostics and treatment of a metabolic syndrome. Second revision. ARSCO. — M, 2009.
3. Guidance to arterial hypertonia / Under the editorship of E. I. Chazov, I. E. Chazova. — M.: Media Physician, 2005. — 784 P.
4. Abramson J. L. Association between pulse pressure and C-reactive protein among apparently healthy US adults / J. L. Abramson, W. S. Weintraub, V. Vaccarino // Hypertension. — 2002 Feb. — Vol. 39 (2). — P. 197-202.
5. Direct viewing of atherosclerosis in vivo : plaque invasion by leukocytes is initiated by the
endothelial selectins / E. E. Eriksson, X. Xie, J. Werr [et al.] // FASEB J. — 2001 May.— Vol. 15 (7). — P. 1149-57.
6. Role of the T cell in the genesis of angiotensin II — induced hypertension and vascular dysfunction / T. J. Guzik, N. E. Hoch, K. A. Brown [et al.] // J. Exp. Med. — 2007. — Vol. 204.
— P. 2449-2460.
7. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar [et al.] // Hypertension.
— 2001. — Vol. 37. — P. 1236-1241.
8. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects > 70 years of age / S. Meaume, A. Benetos, O. F. Henry [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001.
— Vol. 21. — P. 2046-2050.
9. Inflammation in the pathophysiology of essential hypertension / F. Montecucco, A. Pende, A. Quercioli, F. Mach // J. Nephrol. — 2011 Jan-Feb. — Vol. 24 (1). — P. 23-34.
10. Association of tumor necrosis factor-a with early target organ damage in newly diagnosed patients with essential hypertension / J. F. Navarro-Gonzalez, C. Mora, M. Muros [et al.] // J. Hypertens. — 2008. — Vol. 26. — P. 2168-2175.
11. Tissue factor and monocyte chemoattractant protein-1 expression in hypertensive individuals with normal or increased carotid intimamedia wall thickness / M. A. Sardo, S. Campo, G. Mandraffino [et al.] // Clin. Chem. — 2008. — Vol. 54. — P. 814-823.
12. Comparison of interleukin-6 and C-reactive protein for the risk of developing hypertension in women / H. D. Sesso, L. Wang, J. E. Buring [et al.] // Hypertension. — 2007 Feb.
— Vol. 49 (2). — P. 304-10.
13. Enhanced levels of platelet P-selectin and circulation cytokines in young patients with mild arterial hypertension / C. Stumpf, S. John, J. Jukic [et al.] // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23.
— P. 995-1000.
14. Virdis A. Vascular inflammation: a role in vascular disease in hypertension? / A. Virdis, E. L. Schiffrin // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2003 Mar. — Vol. 12 (2). — P. 181-7.
