CC BY
170
ОБЩЕТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ДИСКУССИОННЫЕ РАБОТЫ
DOI: 10.23868/202012013 РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОМОРФОГЕНЕЗЕ COVID-19
Опубликована on-line: 25.12.2020
Е.Д. Студеникина1, А.И. Огорелышева1, Я.С. Рузов1, И.Р. Хабибуллин1, Поступи. 2Ш12020
И.З. Саморукова1, О.Н. Чернова1, З.П. Асауленко2, М.О. Мавликеев1, Принята к 23.122020
И.Н. Будникова1, С.А. Винничук1, В.И. Николаев1, Р.В. Деев1
1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
2 Городская больница № 40, Санкт-Петербург, Россия
ROLE OF THE IMMUNE SYSTEM IN COVID-19 PATHOMORPHOGENESIS
E.D. Studenikina1, A.I. Ogorelysheva1, Ya.S. Ruzov1, I.R. Khabibullin1, I.Z. Samorukova1, O.N. Chernova1, Z.P. Asaulenko2, M.O. Mavlikeev1, I.N. Budnicova1, V.I. Nikolaev1, S.A. Vinnichuk1, R.V. Deev1
11.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint-Petersburg, Russia 2 City Hospital № 40 of Kurortny District of Saint-Petersburg, Russia
e-mail: [email protected]
Новая коронавирусная инфекция—это высококонтагиозное инфекционное заболевание, вызываемое вирусом SARS-CoV-2, ставшее в текущем году глобальной проблемой человечества. Его пато-морфогенез до сих пор не изучен полностью. Врачи-исследователи уделяют внимание анализу механизмов гиперергического иммунного ответа у больных с тяжелой формой COVID-19, острым респираторным дистресс-синдромом и полиорганной недостаточностью.
При тяжелых формах болезни целесообразно выделить 4 этапа взаимодействия вируса и макроорганизма: инфицирование, диссеминация, выздоровление или развитие синдрома системного воспалительного ответа с цитокиновым штормом и пневмофиброз.
Рассмотрены роль иммунитета в патоморфогенезе тяжелых форм инфекции и обнаруживаемые при этом патоморфологиче-ские изменения органов иммунной системы; показаны рецепторы к вирусу (ACE2, TMPRSS2) и в некоторых органах показаны рецепторы к вирусу (ACE2, TMPRSS2).
Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, иммунитет, SIRS, патологическая анатомия, ACE2, TMPRSS2.
The new coronavirus infection is a highly contagious infection caused by the SARS-CoV-2 virus that has become a global public health problem. The pathogenesis of this virus has not yet been clearly understood, the principles of hyperinflammatory immune response in critically ill patients, which leads to acute respiratory distress syndrome and multiple organ failure, innate and adaptive immune responses in the process of structuring the data under study.
The interaction of the virus and a macroorganism includes 4 stages: infection, dissemination, cytokine storm, pulmonary fibrosis.
This review analyzes the predictors of infection, its possible patho-genesis, the immune response of the macroorganism, as well as the histological characteristics of damage to immune organs; shows receptors for SARS-CoV-2 (ACE2, TMPRSS2) in some organs.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, immunities, SIRS, pathology anatomy, ACE2, TMPRSS2.
Введение
Новая коронавирусная инфекция (COronaVIrus Disease 2019 - COVID-19, прежде - 2019-nCoV) - это пандемия 2019-2020 гг., вызванная вирусом SARS-CoV-2 из семейства одноцепочечных РНК-содержащих коронавирусов (субсемейство ß-коронавирусов) [1]. Эпидемия COVID-19 является третьей документально зафиксированной атакой коронавирусов в истории: в 2002-2003 гг. коронавирус SARS-CoV вызвал всплеск заболеваемости т. н. тяжелым острым респираторным синдромом (Severe acute respiratory syndrome, SARS) [2], известным в России как «атипичная пневмония». В 2012 г. возникла вспышка ближневосточного респираторного синдрома (Middle-East respiratory syndrome, MERS), возбудителем которого являлся вирус MERS-CoV [3].
Особенности патоморфогенеза коронавирусной инфекции в должной степени еще не исследованы; не уточнен удельный вклад различных элементов и звеньев патогенеза при развитии неблагоприятного течения болезни, сопряженного с глубоким повреждением легких, клеток и органов иммунной системы [4]. Кроме этого описано вовлечение в общий патологический процесс органов пищеварительной, эндокринной и нервной систем [5-7]. Болезнь может протекать в широком диапазоне проявлений: от бессимптомной до тяжелых форм. В мире зарегистрировано более 70 млн случаев заболевания, из них с летальным исходом — более 1,5 млн [8]. Пока еще не создано единой модели патоморфогенеза новой коронавирус-ной инфекции [4, 6]; авторы в качестве ключевых звеньев патогенеза рассматривают повреждения различных
тканевых функциональных систем. М.Г. Рыбакова и соавт. (2020) считают важнейшим в запуске каскада фатальных проявлений болезни и в танатогенезе инфицирование и гибель эндотелия, обуславливающие следующие за этим сосудистые осложнения в целом [6]. Ф.Г. Забозлаев и соавт. (2020), предлагая оригинальную концепцию фаз-ности поражения легких, ключевым в развитии последовательности необратимых изменений считает вовлечение в патологический процесс клеток иммунной системы и последующую активацию фиброгенеза [9].
Представляется целесообразным рассмотреть известные факты о развитии новой коронавирусной инфекции с позиции взаимодействия макро- и микроорганизма (вируса), включая: проникновение вируса в организм и распознавание вирусных антигенов лейкоцитами — реакции врожденного иммунитета; диссеминация вируса по тканям и органам (генерализация); реакции адаптивного иммунитета; выздоровление или развитие синдрома системного воспалительного ответа (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) и острого респираторного дистресс-синдрома (взрослых) (ОРДС; Adult respiratory distress syndrome, ARDS) с сопровождающей его полиорганной недостаточностью.
Проникновение вируса во внутреннюю среду
организма и реакции иммунной системы
Инфицирование SARS-CoV-2 зависит от характеристик клеток макроорганизма, а именно от наличия молекул ангиотензин-превращающего фермента 2
(Angiotensin converting enzyme 2, ACE2) для входа вируса в клетки, и трансмембранной сериновой протеазы 2 (Transmembrane protease serine 2, TMPRSS2) для прай-минга S-протеина SARS-CoV-2, что, по-видимому, и определяет тканевый (клеточный) тропизм вируса [10-12]. Иммуногистохимически показано, что эта молекула-рецептор для вируса в большом количестве находится в эпителиоцитах трахеобронхиального дерева и легких, базальных кератиноцитах эпителия ротовой полости, энтероцитах, эндотелиоцитах мелких и крупных внутри-органных артерий и вен [13], а также целом ряде других клеток (рис. 1). Клетки макрофагальной системы и лимфоциты подвергаются атаке вируса вероятно и по иным молекулярным механизмам, поскольку или не несут ACE2, или экспрессируют его в низких количествах.
Более информативным методом, чем иммуномор-фологическое исследование, может оказаться оценка экспрессии гена ACE2. Так, в частности, установлено, что самый высокий уровень экспрессии ACE2 характерен для энтероцитов, клеток семенников, нефроцитов, кардиомиоцитов, тиреоцитов и адипоцитов, структур трофобласта; средний уровень экспрессии гена в тканях человека выявлен в альвеолоцитах, клетках ЦНС, эндо-криноцитах надпочечников. Минимальная активность гена показана в клетках иммунной системы (включая костный мозг и селезенку) и крови, а также в эндотелии и в мышечной ткани [14-16].
Развитость «рецепторного поля» (ACE2, TMPRSS2, CD147 др.) приводит к тому, что, начав взаимодействие с макроорганизмом через эпителиальные клетки, вирус способен диссеминироваться в организме. По результатам оценки вирусного транскриптома в секционном материале показано, что максимальная вирусная нагрузка при SARS-CoV обнаруживается в тканях сердца, кишечника, легких, селезенки [17]. В отношении новой коронавирусной инфекции известно, что она непосредственно и клинически значимо повреждает кардиомиоциты (около 7% пациентов), клетки почек (10-24% пациентов), кроме этого выявлены повреждения клеток печени [16] и др. органов ЖКТ.
Встреча вируса с клетками макроорганизма, как считается, происходит на уровне эпителиоцитов выстилки полости носа и ротоглотки [7, 18]. Нарушение мукоци-лиарного транспорта ведет к инфицированию эпителия мелких бронхов и альвеолоцитов. Заглатывание зараженной слюны приводит к инкорпорированию вирусных частиц в энтероциты (минуя барьер желудочного сока) [19]. В связи с этим, ассоциированные с указанными анатомическими образованиями (слизистая оболочка трахеобронхиального дерева, ЖКТ — BALT, GALT*) клетки иммунной системы одними из первых взаимодействуют с антигенами вируса. Американские коллеги сообщают об обнаружении вируса в аутопсийном материале (иммуногистохимический метод, электронная микроскопия, ПЦР), где, помимо эпителиоцитов верхних и нижних дыхательных путей, компоненты вируса были идентифицированы в альвеолярных макрофагах и в прикорневых лимфатических узлах (8 вскрытий) [20].
Доказано проникновение SARS-CoV в моноциты человека в эксперименте in vitro [21]. Аналогичные данные получены и для вируса SARS-CoV-2, но уже в тканях человека [22]. Это позволило предложить концепцию посредничества клеток моноцитарного звена в диссе-минации вируса в организме, что, безусловно, дополняет и утяжеляет течение заболевания [23, 24].
BALT — bronchus-associated lymphoid tissue, лимфоидная ткань, связанная с бронхами; GALT — gut-associated lymphoid tissue, лимфоидная ткань, связанная с кишечником.
Таким образом, внутриклеточное паразитирование вируса не ограничивается проникновением и репликацией в эпителиальных клетках. За счет естественных реакций клеток иммунной системы происходит проникновение возбудителя во внутреннюю среду организма и его диссеминация в тканях, что обуславливает генерализацию инфекционного процесса, которая, по-видимому, происходит с вовлечением клеток макро-фагальной системы и эндотелиоцитов. Рядом патомор-фологических исследований установлена репликация вируса непосредственно в эндотелиоцитах [25], что наряду с цитокиновым повреждением этих клеток, а также с перицит-опосредованным воздействием приводит к формированию особой деструктивной формы эндотелиальной дисфункции, играющей одну из ключевых ролей в развитии патоморфогенеза тяжелых форм новой коронавирусной инфекции [26]. Эта концепция пока остается доминирующей, несмотря на появление экспериментальных и клинических данных о невосприимчивости эндотелия к вирусу [27, 28].
Кроме генерализации процесса, связанного с внутриклеточным распространением вируса, при короно-вирусной инфекции описана и виремия (выделение РНК вируса из периферической крови] [29, 30, 31], причем последняя рассматривается как прогностический фактор в отношении тяжелого течения COVID-19.
Реакции врожденного иммунитета на SARS-CoV-2
Основными проявлениями активации врожденного иммунитета при COVID-19 считают увеличение общего числа нейтрофилов, повышение концентрации IL-6 и C-реактивного белка в сыворотке крови [32]. Вместе с тем следует учесть, что указанные признаки являются лишь проявлениями глубокого вовлечения клеточного и гуморального звеньев иммунитета в вирус-эукариотиче-ские взаимодействия в многоклеточном организме.
Макрофаги и дендритные клетки. Макрофаги и дендритные клетки (ДК), а также нейтрофилы в качестве первой линии защиты запускают иммунную реакцию и предопределяют ее интенсивность.
Интра- и субэпителиальные ДК распознают вирусные антигены, представляют их CD4+ T-клеткам с помощью главного комплекса гистосовместимости II (Major histocompatibility complex II, MHC II] и индуцируют дифференцировку этих T-клеток в направлении Th1, Th17 и T-фолликулярных хелперов (памяти] (T-follicular helper cells, TFH], которые впоследствии способствуют дифференцировке В-клеток в плазмоциты и обеспечивают выработку антител — IgM, IgA и IgG. Кроме этого, ДК с помощью MHC I представляют вирусные антигены CD8+ Т-клеткам.
Известно, что в органах иммунной системы АСЕ2 в определенном количестве может быть обнаружен на CD169+ тканевых макрофагах (гистиоциты] и CD68+ клетках маргинальной зоны белой пульпы селезёнки и краевых синусов лимфатических узлов [33]. CD169+ тканевые макрофаги, мигрируя из слизистых оболочек в периферические органы иммунной системы человека, представляют вирусные антигены специфическим Т-клеткам, которые активируются, осуществляют клональ-ную пролиферацию и последующее уничтожение инфицированных клеток посредством перфорина, гранзима В, у-интерферона и др. Распространение зараженных клеток способствует вовлечению в патологический процесс многих структур, включая эндотелий кровеносных сосудов, сердце, почки, мышцы, головной мозг и др. [34]. Генерализация процесса вызывает дополнительную
Ш
-
„■ЛТ
-л
Л'
% К
И
Рис. 1. «Рецепторное поле» для БАПЭ-Со^: АСЕ2 (А, В, Д, Ж, И, К) и ТМР13882 (Б, Г, Е, З, Л) в различных клетках: А, Б -в альвеолоцитах; В, Г — в нефроцитах проксимального отдела нефронов (корковое вещество почки); Д, Е — в эпителиоцитах париетального листка капсулы Шумлянского-Боумена; Ж — в холангиоцитах; З — в клетках семенных извитых канальцев яичка; И — в тиреоцитах. Секционные наблюдения СЗГМУ им. И.И. Мечникова, ткани умерших от С0Мй-19. Иммуногистохимическая реакция с антителами к АСЕ2 (клон 8\0754, ЭепеТех, США) и ТМР13882 (клон \2С3, ЭепеТех, США), диаминобензидин. Продукт реакции коричневого цвета. Докраска: гематоксилин. Ув: А, Б, Д-Ж х400; В, Г, З х40; И х100
А
В
ETJ
ФФ ^ ф щ
9
Г' Iя
л а- * *
J I
$
ж
Ър ■
* ЩШ
-г..
лоВМг -
♦ Q
WM -ф ^
■ * ^
" ' "if -ф-
m С
i m
лЛ*
Г v
fa*,
I
.-■ «ж- ™
▼ ' л
• * ^ *
Jb ##
Я** I*'
48
JE
ft:
% - А!
Ь 9 % 1 1 щ %
Ф « , 1 1*1 * f1 * 3
Ь * ^ f;
л* >2".
1Я
|Г
:.' * .'-л? . г
« ■ чЫ -tf*^ .
ш % "40
' ш
» 9 if
Ль
»
f у А ф
ц ^ vfV
. ^
f
* 9 • 0в
♦ г J* Ш* 9i
* - • w a J:
r * *
л '
Ф
I ' *
w
i S
t %
tt
V4 , ' / , -MtJ)* ' -• *•» * , - Г . *,
¿2QF
•f
m Х^ й^
Д Е
Ж
V*
З
T
d>
Рис. 2. «Рецепторное поле» для SARS-CoV-2 в клетках внутренней среды (эндотелиоциты и клетки макрофагальной системы): АСЕ2 (А-Г, Е, Ж) и TMPRSS2 (Д, З): А, Б — в отростчатых субэпителиальных макрофагах (АПК) языка; В — в эндотелиоцитах сосудов легкого; Г — в эндотелиоцитах соединительной ткани языка; Д — в сосудах грануляционной ткани на месте повреждения языка; Е — в сосудах слюнной железы языка; Ж, З — в эндотелиоцитах синусоидов печени и клетках Купфера. Секционные наблюдения СЗГМУ им. И.И. Мечникова, ткани умерших от COVID-19. Иммуногистохимическая реакция с антителами к ACE2 (клон SN0754, GeneTex, США) и TMPRSS2 (клон N2C3, GeneTex, США), диаминобензидин. Продукт реакции коричневого цвета. Докраска: гематоксилин. Ув: А-Д, Ж х400; Д х40; Е, З х200
Б
активацию гуморального иммунитета. Таким образом, инфицирование тканевых CD169+макрофагов и дальнейшая их диссеминация приводят к тому, что вирус напрямую нейтрализует значительную часть клеток периферических органов иммунной системы человека. Кроме этого, макрофаги, содержащие ACE2 и SARS-CoV-2, продуцируют большое количество IL-6, что может приводить к развитию чрезмерной воспалительной реакции [35].
NK-клетки. После инфицирования реплицирующийся вирус может вызвать лизис эпителия, т. е. осуществить прямое повреждение клеток организма. С помощью белков перфоринов и гранзимов CD8+ Т-клетки и естественные киллеры (Natural killer cells, NK-cells] реализуют цитотоксические реакции по отношению к инфицированным эпителиальным клеткам и вызывают их программируемую гибель. Выявлено значительное снижение количества NK-клеток и продукции ими рецептора NKG2A (Natural killer-G-protein 2A type receptor] блокирующего NK-клеточную цитотоксичность [36-40]. Была показана чрезмерная активация ими Т-клеток (CD38+]. В NK-клетках выработка NKG2A приводила в этой ситуации к снижению продукции у-интерферона (IFNy], IL-2 и фактора некроза опухолей-а (TNFa], а также к снижению уровня гранзима B, следовательно, и к депривации их функциональной активности.
Вирулентность и патогенность дополнительно связаны с вирусной активацией цитоплазматических инфламмасом (NOD-like receptor family, Pyrin domain containing 3, NLRP3], которая происходит в эпителиальных клетках, макрофагах, и, возможно, в эндотелии. При этом высвобождаются провоспалительные цитокины (IL-1 р и IL-18], интерлейкин IL-1 р и IL-18, которые вносят вклад в индукцию воспаления, ответственного за тяжесть симптомов COVID-19 [41]. Кроме того, распознавание вирусной РНК с помощью Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptor, TLR] 3, TLR7, TLR8 и TLR9 активирует транскрипционный фактор «каппа-бета» (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB] и большое количество провоспалительных цитокинов.
Цитокины, хемокины. При развитии инфекционного процесса повышаются уровни большого числа цитокинов и хемокинов, что происходит вследствие их каскадной активации из-за опознавания вирусных патоген-ассо-циированных молекулярных паттернов при помощи так называемых образ-распознающих рецепторов (Pattern recognition receptors, PRR]: IL-2, IL-6, IL-8, IP-10, MIP-1a (Macrophage inflammatory proteins, макрофагаль-ный белок воспаления], MIP-1p, TNF, VEGF (Vascular endothelial growth factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста], PDGFbb (Platelet-derived growth factor, тромбоцитарный фактор роста], которые синтезируются в основном моноцитами и макрофагами [42-45]; IL-1 р, FGFb (Fibroblast growth factor, фактор роста фибробла-стов] — эндотелиальными и эпителиальными клетками, фибробластами; Г-КСФ — как эпителиальными, эндо-телиальными клетками, так и макрофагами; ГМ-КСФ — Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, эндоте-лиоцитами; IFN-y — активированными Т-лимфоцитами и натуральными киллерами. Вышеуказанный каскад активации цитокинов принято называть «цитокиновый шторм». Это состояние лежит в основе развития ОРДС и полиорганного поражения [46-48]. От появления первых симптомов COVID-19 до развития ОРДС при тяжелом течении болезни в среднем проходит 8 суток [49]. В легких при этом проявляется многоочаговое диффузное экссудативное поражение альвеол со смешанной моно-цитарно-лимфоцитарной инфильтрацией, диффузная интерстициальная пневмония и последующий фиброз
легкого [9]. Гиперактивация макрофагов (Macrophage activation syndrome, MAS, синдром активации макрофагов] способствует дополнительному повреждению и воспалению легких, что является значимым фактором прогрессии заболевания [50]. Причем, судя по всему, ключевую роль в развитии гиперцитокинемии («цито-киновый шторм»] играет патологическое сопряжение посредством дистантных факторов регуляции клеток макрофагальной системы организма, эндотелия и «иммуноцитов». Предполагают, что риск летального исхода заболевания ассоциирован с высоким уровнем IL-6 в сыворотке крови [51].
Реакции адаптивного иммунитета
Клеточный иммунный ответ. Транзиторная лимфо-пения является общим признаком для респираторных вирусных инфекций, при которых в случаях неослож-ненного течения она продолжается от двух до пяти суток [52]. Однако в случаях с COVID-19 лимфопения носит стойкий характер и является избирательной в отношении T-клеток [53-56]. Анализ транскриптома клеток периферической крови показал, что лимфопения, обнаруживаемая на 10-12 день болезни, может быть связана с активацией в лимфоцитах апоптоза и сигнального пути p53 [57-59].
Проведенные ранее исследования в отношении небольшого числа пациентов разной степени тяжести COVID-1 9 свидетельствуют об изменениях в статусе активации и (или] дифференцировки как CD8+, так и CD4+ T-лимфоцитов: инфекция SARS-CoV-2 истощает пул эффекторных Т-клеток, ослабляя иммунный ответ против вируса [60, 61]. Истощение и потеря функции эффектор-ных Т-клеток является результатом повышенного продуцирования ингибирующих рецепторов, таких как LAG3 (Lymphocyte-activation gene 3, лимфоцит-активирующий ген 3], TIM3 (Translocase inner membrane, транслоказа внутренней мембраны митохондрии 3], CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, гликопротеин цито-токсических T-лимфоцитов 4], NKG2A и PD1CD39 (Programmed cell Death-1, белок программированной клеточной гибели на Т-лимфоцитах] на их поверхности в результате действия цитокинов (IL-6, IL-10 и TNF-a] или с уменьшением популяции регуляторных Т-клеток [62].
Гуморальный иммунный ответ. В процессе антиген-зависимой дифференцировки В-лимфоцитов образуются плазматические клетки, которые в свою очередь продуцируют специфические антитела IgA, IgM и IgG классов. В начале инфекции SARS-CoV-2 В-клетки вызывают ранний ответ против вирусного белка N (белок нуклео-капсида], а после появляются антитела против вирусного белка S (шиповидный белок] [63]. Хотя белок N меньше, чем белок S, он обладает высокой иммуногенностью, а отсутствие на нем сайтов гликозилирования приводит к выработке N-специфических нейтрализующих антител уже на ранней стадии острой инфекции (рис. 3].
При прогрессии OTVlD-19 наблюдается постепенное увеличение концентрации SARS-CoV-2-связывающих антител IgM и IgG класса в сыворотке крови. Нейтрализующие антитела IgM и IgA обнаруживаются через 5-7 дней после появления первых симптомов, исчезают в конце 3 месяца от начала заболевания. IgG диагностируются через 14 дней и сохраняются на протяжении длительного периода времени; на текущий момент максимальный срок циркуляции специфических антител IgG не определен [65].
В дополнение к нейтрализующим антителам в системе иммунного ответа имеется множество
/
Инкубационный период ! Болезнь Выздоровление
L qJ ~ ''*' ' CD80/86 1 CD28 ^V' \ гч ""-■■-..........L---"" ' S.1 / Плазмоцит \ \ IwffliJ х \ Vi / n'V'TK
/ памяти 1 4 ф t \ П J ! / * ^^ 4J/1 / / \ It / \ ---- / / / / /1 / / 1 /
/ 1 / ! /
е \ 1 2 3 4
Бессимптомная Появление стадия симптомов Недели инфицирования ............SARS-CoV-2 РНК и антиген специфич. IgG гпрцифич. Т^Д специфич. IgM
Рис. 3. Сроки появления в сыворотке крови специфических иммуноглобулинов при средней и средне-тяжелой форме COVID-19. Построено на основании данных [64]
не-нейтрализующих антител (Non-neutralizing antibodies), которые способствуют инфицированию иммунных клеток и антигенпрезентирующих клеток. Полученные до повторного заражения антитела против SARS-CoV-2 могут способствовать развитию вирусной инфекции в клетках, экспрессирующих Fc-рецептор. Они связываются с иммунными комплексами, включающими вирус и антитела, и, таким образом, сами становятся «биореакторами» для репликации вируса. Этот независимый от ACE2 путь проникновения вируса приводит не к репликации вируса, а скорее к выделению вируса макрофагами с усилением воспаления и повреждения тканей за счет активации миелоидных клеток. Этот механизм проникновения вируса через не-нейтрализующие антитела, который приводит к аберрантной активации иммунных клеток, называется «антитело-зависимое усиление» (Antibody-dependent enhancement) [66, 67].
Иммунная эвазия (уклонение). Один из главных противовирусных механизмов, приобретаемый клетками иммунной защиты — это секреция интерферонов, выступающих в качестве вторичных мессенджеров для стимулирования ответа клеток микроокружения. Большинство клеток врожденного иммунитета продуцируют интерфероны (IFN), которые участвуют в ингибировании пролиферации клеток, апоптозе и иммуномодуляции [68]. Однако инфекция SARS-CoV-2 приводит к общему снижению транскрипции противовирусных генов, что приводит к более низкой продукции интерферонов типа I и III. Помимо этого механизма описан и ряд других способов обойти иммунную
защиту организма коронавирусами [45]. Следовательно, снижение врожденного противовирусного ответа наряду с гипервоспалением может быть одной из причин тяжелого течения ЮУЮ-19 (рис. 4) [69].
Аутоиммунная реакция. Ряд авторов предполагает общность патогенетических механизмов между гипервоспалительными, аутоиммунными заболеваниями и ШУЮ-19. Причем они указывают на то, что SARS-может действовать как триггер для развития быстрой аутоиммунной и (или) аутовоспалительной дисрегуляции, приводящей к тяжелой интерстициальной пневмонии у людей с пока неизученной генетической предрасположенностью и коагулопатией [70].
Возможное объяснение аутоиммунного компонента и множества нарушений со стороны различных органов и систем организма заключается в нескольких факторах. Во-первых, в феномене молекулярной мимикрии между вирусом и человеческими белками: после инфицирования вирусом появляется перекрестная реакция между чужеродными пептидами и белками человека, которые имеют общие пептидные последовательности с вирусом, что способствует активации аутореактивных Т- и В-клеток у восприимчивого индивидуума [71]. Во-вторых, в активации иммунного ответа не на первоначальный эпитоп антигена, а на другие участки, в результате чего инфекция может привести к усилению функции антиген-презентирующих клеток, которые, в свою очередь, активируют предварительно примированные аутореактивные Т-клетки, что приводит к дополнительной продукции
Рис. 4. Схема развития иммунного ответа по линии входные ворота-кровь-соединительная ткань органов (внутренняя среда) при инфицировании БАПБ-СоУ-2
провоспалительных медиаторов и усугубляет патологические процессы в тканях. В-третьих, в диссеминации в организме латентных антигенов, которые впоследствии могут стать факторами полиорганного повреждения [72]. В работе P. Bastard и соавт. (2020) отмечено появление нейтрализующих IgG аутоантител к IFN типа I [73]. В предварительно опубликованном исследовании L. Casciola-Rosen и соавт. (2020) демонстрируют данные об аутоан-тителах IgM, которые распознают ACE2 у 27% пациентов с тяжелой формой COVID-19. При этом аутоантитела не переключаются на IgG, что может означать реакцию Т-независимого гуморального ответа [74]. В эндотелии кровеносных сосудов авторами определены IgM, что дает основания предполагать связь экспрессии ACE2 в эндо-телиоцитах и повреждением их в т. ч. аутоантителами, которые в совокупности с другими повреждающими факторами и элементами патогенеза провоцируют развитие у некоторых пациентов с тяжелой формой инфекции COVID-19 ДВС-синдрома (рис. 5).
Особенности повреждения
органов иммунной системы
Патологические изменения в организме, выявляемые при новой коронавирусной инфекции, многообразны и затрагивают не только легкие, но и ряд других органов [5, 7, 13, 75-80]. Изменения их клеточно-попу-ляционного состава в связи с прямым и опосредованным повреждением, а также динамикой различных видов
лейкоцитов закономерно сказывается на структуре и функциональных возможностях. С учетом особенностей распределения «рецепторного поля» (АСЕ2, 00147, ИП и, вероятно, др.) и миграционной активностью зараженных лейкоцитов, патологические изменения, обнаруженные в органах иммунной системы, вероятно, связаны не только с непосредственным воздействием вируса на клетки, но и с системными эффектами иммунных реакций и воспаления, синтеза биологически активных веществ, включая матриксные металлопротеиназы.
В опубликованных исследованиях [75, 77] практически во всех случаях указывается, что макроскопическая картина в центральных и периферических органах иммунной системы неспецифична. Так, при гистологическом изучении аспиратов костного мозга у части больных отмечается увеличение числа мегакариоцитов и плазматических клеток, увеличение числа «голых» ядер мегакариоцитов, а также выраженный гемофагоцитоз. При этом признаков гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (синдром гиперактивации макрофагов) по шкале Н^соге у пациентов не выявлено или они были сомнительны [79, 80]. Гистологических признаков вирус-индуцированной гипо-или аплазии костного мозга обнаружено не было [75].
Патологическая анатомия детского организма описана в работе Х.В. СИеп и соавт. (2020), в которой проводился ретроспективный анализ 61 секционного случая при вирусных пневмониях различной этиологии [76]. В 13 наблюдениях отмечена гипоплазия тимуса, которая
Рис. 5. Схема развития осложнений при тяжелом течении COVID-19: MAS — macrophage activation syndrome, синдром активации макрофагов; MMP — matrix metalloproteinases, матриксные металлопротеиназы; PRR — pattern recognition receptors, образ-распознающие рецепторы
проявлялась дефицитом или отсутствием лимфоцитов в корковом веществе.
Периваскулярное пространство тимуса, являющееся частью гемато-тимического барьера, является нишей для вирус-специфических плазматических клеток, за счёт чего играет значительную роль в формировании противовирусного иммунитета в раннем возрасте. Известно, что, начиная с первого года жизни, CD138+ плазматические клетки начинают накапливаться в периваскулярном пространстве тимуса, где они секретируют иммуноглобулины класса G, в первую очередь подклассы ДО1 и ^3, которые способны фиксировать комплемент, что негативно сказывается на формировании клеточного иммунного ответа при вирусных инфекциях, в том числе коронавирусной.
Селезенка в большинстве случаев нормальных размеров, соответствующих возрастным константам. Макроскопически тёмно-красная,полнокровная, нередко с очагами инфарцирования [7]. Обнаруживаются полнокровные сосуды, иногда в них встречаются тромбы. Белая пульпа атрофична, количество лимфоидных узелков уменьшено, вплоть до их полного исчезновения, в основе чего, вероятно, лежит некротическая и различные виды активированной запрограммированной клеточной гибели лимфоцитов и других лейкоцитов — апоптоз, пироптоз, НЕТоз и др. (рис. 6). Красная пульпа полнокровна, с большим количеством гемосидерина. Обнаружено обилие В-клеток (CD20+) в лимфоидных фолликулах и маргинальной зоне белой пульпы. Количество Т-клеток в большей части наблюдений снижено (CD3+: CD8+, СD4+) [77]. Клетки, непосредственно содержащие компоненты вируса ^-белок), выявлены в основном
в красной пульпе и кровеносных сосудах, редко встречаются в белой пульпе [33].
Лимфатические узлы (перибронхиальные, паратра-хеальные, парааортальные и средостенные) увеличены в размерах. Гистологически характерно стирание рисунка и уменьшение количества лимфоидных узелков в корковом веществе, кровеносные сосуды с расширением просвета, полнокровны. Общее количество лимфоцитов в Т- и В-зависимых зонах снижено, в основном за счет некроза и апоптоза. ^протеин вируса обнаружен в краевых синусах, капиллярах, редко — в герминативном центре лимфоидных узелков [33].
Гистологическое исследование лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, проводится в единичных случаях, в основном описываются лимфоидные узелки слизистой оболочки и подслизистой основы кишечника, где отмечено истощение герминативных (светлых) центров [81].
Имеются предположения, что у пожилых пациентов, особенно с тяжелым течением, на реализации патогенеза заболевания негативно сказывается возрастная атрофия органов иммуногенеза, что существенно снижает иммунную реактивность.
Реактивность иммунной системы и прогноз: выздоровление и синдром системного воспалительного ответа
В настоящее время не определены точные эндогенные предикторы тяжелого течения ШУЮ-19. Известно, что заболеваемость и смертность при ШУЮ-19 резко
ЩЙЙ
Яш
I , т> |В'; I Ц
|М ¡1 " •
% ш шШ
яй
* «ШШ
Ж т
НИнШ
шШШШвШ
тж
ж
тх
штш
тШШШт-
1 Шй жи
Шшг
Им ' > " Ь Щ ¡§8 'йй-л « -Ш 5 >к ¥
А
» V--' > ' 'V* "О й
... с ' ■
:ШШШт
Б
Ш;- Ж
I
шшшш
В
гч •- ; - ">* 14• -•-.и V*.*
I
V . ■ ■■'■■■■■ \ ^ Е
Д.... Е
Рис. 6. Органы иммунной системы умерших от тяжелой формы СОУЮ-19: А-В — селезенка с явлениями атрофии белой пульпы; Г — лимфатический узел с атрофией лимфоидной ткани коркового вещества; Д — разряжение лимфоцитов в ВА1_Т (макрофаги с включениями гемосидерина); Е — АСЕ+макрофаги в краевом синусе лимфатического узла (*). Секционное наблюдение СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Окраска: А-Д — гематоксилин и эозин; Е — иммуногистохимическая реакция с антителами к АСЕ2 (клон Б1\Ю754, вепеТех, США), диаминобензидин. Продукт реакции коричневого цвета. Докраска: гематоксилин. Ув.: А, Б, Г х40, В х100, Д х250, Е х400
увеличиваются с возрастом и наличием сопутствующих заболеваний, в частности т. н. метаболическим синдромом, опухолевыми и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Генетические факторы человека могут способствовать чрезвычайно высокой трансмиссив-ности 8АП8-СоУ-2 и прогрессированию заболевания, наблюдаемому у небольшой, но значительной доли инфицированных. Этнические различия в исходах заболевания могут быть объяснены полиморфизмами генов белков, выполняющих рецепторную роль для вируса. Кроме этого, тот факт, что АСЕ2 локализован в Хр22.2, может помочь объяснить более высокий риск тяжелого течения и неблагоприятного исхода у мужчин. Так, уровень летальности у них составляет 2,8 %, в то время как у женщин почти в два раза ниже (1,7 %) [13]. Также показано, что эстрогены
и тестостерон имеют различные иммунорегуляторные функции: первые оказывают иммуномодулирующее действие, а второй — иммуносупрессивное [14]. Кроме этого не были показаны гендерные и этнические различия при анализе экспрессии гена АСЕ2 [14]. Впрочем, данные об этом остаются противоречивыми [82, 83]. Установлено, что половые факторы влияют на развитие регуляторных Т-лимфоцитов [17, 19-22], распределение популяций лимфоцитов [11] и общее качество Т-клеточного ответа [84, 85]. В Т-клетках гиперэкспрессия генов, закодированных в Х-хромосоме, включая С0401Б и СХСЯ3, связана с ее неполной инактивацией и специфическими для Т-лимфоцитов эпигенетическими модификациями Х-хромосомы [86, 87]. Неизвестно, вносят ли различные фенотипы Т-лимфоцитов вклад в течение СОУЮ-19 [88].
Таблица. Клинические варианты, исходы и осложнения ЮУЮ-19. На основании данных [83, 90-103]
Варианты клинического течения
%, ссылка
Исходы
%
Бессимптомное 18-50
Легкое 30-62
Среднетяжелое
Тяжелое 14
Критическое 6
Осложнения SIRS ОРДС
Шок: септический, геморрагический Острая сердечная недостаточность Острая почечная недостаточность Присоединение вторичной инфекции: • бактериальная • грибковая • вирусная коинфекция
Выздоровление
Смерть
0,5-5,0% (29%)*
%
50 26,2 9,6-11 11,2
13.1
4,7 14
11.2
*для некоторых стран по данным https://coronavirus.jhu.edu/data/mortality.
Рис. 7. Схема патоморфогенеза тяжелых форм COVID-19; где: BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, связанная с бронхами; GALT (gut-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником; MALT (gastric mucosa-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой желудка; NALT (nose-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, связанная с носом и глоткой; LALT (larynx-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, связанная с гортанью; SALT/DALT/LADALT (salivary gland-associated lymphoid tissue, duct-associated lymphoid tissue, lacrimal drainage-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, связанная с железами — придатками кожи, слюнными и слезными железами; VALT (vascular-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, связанная с кровеносными сосудами; CALT (conjunctiva-associated lymphoid tissue in the human eye) — лимфоидная ткань, связанная с тканями глаза; SIRS (systemic inflammatory response syndrome) — синдром системного воспалительного ответа/ * — по международным критериям
По мнению Ф.Г. Забозлаева и соавт. (2020), последовательная реализация иммунопатологического процесса через три стадии COVID-19 интерстициальной пневмонии (экссудативная, пролиферативная, фибротическая) запускается иммунной дисрегуляцией, реализованной в виде синдрома активации макрофагов [9]. В этом контексте нельзя исключить, что смена функционального фенотипа макрофагов-гистиоцитов (от М1 к М2) у пациентов с тяжелыми формами COVID-19, длительно находящихся на лечении в ОРиТ, приводит к индукции фиброгенеза в легких и формированию пневмофиброза (фибротическая фаза).
Реактивность иммунной системы, выраженность иммунного ответа имеет основополагающее значение при развитии среднетяжелых и тяжелых форм болезни [89]. По пока еще неокончательным данным, тяжелые и критические формы заболевания развиваются в 14-20% случаев (табл.), что, вероятно, зависит от половозрастных особенностей, коморбидного статуса и индивидуальных особенностей иммунологической реактивности организма. Сведения о летальности остаются дискуссионными (0,5-29%); очевидно, что на их достоверность влияют особенности маршрутизации пациентов, а также применяемые в различных лечебных учреждениях схемы лечения.
Timeline заболевания в тяжелых случаях характеризуется последовательной сменой фаз с постепенным ухудшением прогноза. Лимфоцитопения и патологическое сопряжение эндотелиально-макрофагального функционального гистиона, реализующееся в виде синдрома системного воспалительного ответа (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) или по образному выражению — «цитокинового шторма» и ОРДС с постепенной атрофией лимфоидных органов, приводят не только к нарастанию дыхательной недостаточности, но и к совокупности проявлений, включающих ДВС-синдром и связанное с этим гипоксическое
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nature microbiology 2020; 5(4): 536-44
2. Ksiazek T.G., Erdman D., Goldsmith C.S. et al. SARS Working Group. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. The New England journal of medicine 2003; 348(20): 1953-66.
3. de Groot R.J., Baker S.C., Baric R.S. et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): announcement of the Coronavirus Study Group. Journal of virology 2013; 87(14): 7790-2.
4. Мартусевич А.К. Система крови при инфицировании COVID-19: патогенетические механизмы нарушений и перспективы терапии. Молекулярная медицина 2020; 18(5): 3-10. [Martusevich A.K. Blood system under COVID-19 infection: pathogenic mechanisms of disorders and perspectives of therapy. Molecular medicine 2020; 18(5): 3-10 (In Russ.)].
5. Цинзерлинг В.А., Вашукова М.А., Васильева М.В. и др. Вопросы патоморфогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Журнал инфектологии 2020; 12(2): 5-11. [Zinserling V.A., Vashukova M.A., Vasilyeva M.V. et al. Issues of pathology of a new coronavirus infection CoVID-19. Journal Infectology 2020; 12(2): 5-11 (In Russ.)].
6. Рыбакова М.Г., Карев В.Е., Кузнецова И.А. и др. Патологическая анатомия новой коронавирусной инфекции COVID-19. Первые впечатления. Архив патологии 2020; 82(5): 5-15. [Rybakova M.G., Karev V.E., Kuznetsova I.A. et al. Anatomical pathology of novel coronavirus (COVID-19) infection. First impressions. Archive of Pathology 2020; 82(5): 5-15 (In Russ.)].
7. Коган Е.А., Березовский Ю.С., Проценко Д.Д. и др. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-QdV-2. Судебная медицина 2020; 6(2): 8-30. [Kogan E. A., Berezovsky Yu. S., Protsenko D. D. et al. Pathological anatomy of infection caused by SARS-CoV-2. Russian Journal of Forensic Medicine 2020; 6(2): 8-30 (In Russ.)].
8. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University. 2020 Oct 27. https:// coronavirus.jhu.edu/map.html.
9. Забозлаев Ф.Г., Кравченко Э.В., Галлямова А.Р. и др. Патологическая анатомия легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Предварительный анализ аутопсийных исследований. Клиническая
повреждение фактически всех органов и систем [6, 104]. Нарастающий при этом прямой и опосредованный гипоксическим повреждением иммунодефицит с возможным развитием септического состояния, в связи с присоединением вторичной инфекции, вносит основной вклад в танатогенез (рис. 7). Указанные изменения укладываются в классические представления о патоморфогенезе SIRS, описанные ранее [105], пусковым механизмом для которого в современных условиях стал SARS-CoV-2.
Заключение
Первым барьером на пути проникновения вируса в организм становятся скопления лимфоидной ткани в слизистых оболочках носовой и ротовой полости. Взаимодействие вируса с Toll-like рецепторами иммунных клеток запускает реакции врожденного иммунитета. У части пациентов в дальнейшем может происходить развитие чрезмерного иммунного ответа с вовлечением клеточного и гуморального звеньев в центральных и периферических органах иммунной системы. В.А. Цинзерлинг и соавт. (2020), обсуждая природу внелегочных поражений, определяет ее как сложное сочетание прямого вирусного повреждения при генерализации процесса, сосудистых расстройств, связанных с повреждением эндотелия и аутоиммунной агрессией [5].
Как отмечено М.Г. Рыбаковой и соавт. (2020), общую схему патоморфогенеза и танатогенеза, учитывающую вовлечение в порочный процесс развития болезни все функциональные системы организма, не выделяя на первый план лишь одну из них, еще предстоит определить и сформулировать в будущем [4, 6].
Необходим дальнейший поиск механизмов превращения защитной функции иммунной системы в повреждающую в условиях воздействия SARS-CoV-2.
практика 2020; 11(2): 21-37. [Zabozlaev F.G., Kravchenko E.V., Gallyamova A.R. et al. Pulmonary pathology of the new Coronavirus disease (Covld-19). The preliminary analysis of post-mortem findings. Journal of Clinical Practice 2020; 11(2): 21-37 (In Russ.)].
10. Zou X., Chen K., Zou J. et al. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Frontiers of medicine 2020; 14(2): 185-92.
11. Lek M., Karczewski K.J., Minikel E.V. et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature 2016; 536 (7616): 285-91.
12. Hou, Y., Zhao, J., Martin W. et al. New insights into genetic susceptibility of COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis. BMC Medicine 2020; 18: 216.
13. Hamming I., Timens W., Bulthuis M. et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. The Journal of Pathology 2004; 203(2): 631-7.
14. Li M.Y., Li L., Zhang Y. et al. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infectious diseases of poverty 2020; 9: 45.
15. Hikmet F., Mear L., Edvinsson A. et al. The protein expression profile of ACE2 in human tissues. Molecular systems biology 2020; 16: е9610.
16. Dong M., Zhang J., Ma X. et al. ACE2, TMPRSS2 distribution and extrapulmonary organ injury in patients with COVID-19. Biomedicine & Pharmacotherapy 2020; 131: 110678.
17. Tang J.W., To K.F., Lo A.W.I. et al. Quantitative temporal-spatial distribution of Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus (SARS-CoV) in post-mortem tissues. Journal of medical virology 2007; 79: 1245-53.
18. Беляков Н.А., Рассохин В.В., Ястребова Е.Б. Коронавирусная инфекция COVID-19. Природа вируса, патогенезез, клинические проявления. Сообщение 1. ВИЧ-инфекция и иммунология 2020; 12(1): 7-21. [Belyakov N.A., Rassokhin V.V., Yastrebova E.B. Coronavirus infectious disease COVID-1 9. Nature of virus, pathogenesis, clinical manifestations, report 1. HIV infection and immunosuppressive disorders 2020; 12(1): 7-21 (In Russ.)].
19. Ziegler C.G.K., Allon S.J., Nyquist S.K. et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell 2020; 181(5): 1016-35.
20. Martines R.B., Ritter J.M., Matkovic E. et al. Pathology and pathogenesis of SARS-CoV-2 associated with fatal coronavirus disease, United States. Emerging infectious diseases 2020; 26(9): 2005-15.
21. Yilla M., Harcourt B.H., Hickman C.J. et al. SARS-coronavirus replication in human peripheral monocytes/macrophages. Virus Research 2005; 107: 93-101.
22. Chen Z., Wherry J.E. T cell responses in patients with COVID-19. Nature reviews. Immunology 2020; 20: 529-36.
23. Merad M., Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nature reviews. Immunology 2020; 20: 355-62.
24. Emad A.S., Farida E.S. The quarantine effect on vitamin D level and the immunity against COVID 19 viruses. Virology & Immunology Journal 2020, 4(1): 000240.
25. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The Lancet 2020; 395(10234): 1417-18.
26. Perico L., Benigni A., Casiraghi F. et al. Immunity, endothelial injury and complement-induced coagulopathy in COVID-19. Nature reviews. Nephrology 2021; 17: 46-64.
27. Ahmetaj-Shala B., Peacock T. P., Baillon L. et al. Resistance of endothelial cells to SARS-CoV-2 infection in vitro. bioRxiv. In press 2020. doi: 10.1101/2020.11.08.372581.
28. Schaefer I.M., Padera R.F., Solomon I.H. et al. In situ detection of SARS-CoV-2 in lungs and airways of patients with COVID-19. Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology 2020; 33: 2104-14.
29. Tan C., Li S., Liang Y. et al. SARS-CoV-2 viremia may predict rapid deterioration of COVID-19 patients. The Brazilian Journal of Infectious Diseases 2020; 24: 565-9.
30. Siddiqi H.K., Weber B., Zhou G. et al. Increased prevalence of myo-cardial injury in patients with SARS-CoV-2 viremia. The American Journal of Medicine 2020; 20: 30933-5.
31. Fajnzylber J., Regan J., Coxen K. et al. SARS-CoV-2 viral load is associated with increased disease severity and mortality. Nature communications 2020; 11: 5493.
32. Liu Y., Yang Y., Zhang C. et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury Science China. Life sciences 2020; 63(3): 364-74.
33. Lai C.C., Shih T.P., Ko W.C. et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. International journal of antimicrobial agents 2020; 55(3): 105924.
34. Fenrich M., Mrdenovic S., Balog M. et al. SARS-CoV-2 Dissemination Through Peripheral Nerves Explains Multiple Organ Injury. Frontiers in cellular neuroscience 2020; 14: 229.
35. Park M.D. Macrophages: a trojan horse in COVID-19? Nature reviews. Immunology 2020; 20: 351.
36. Zheng M., Gao Y., Wang G. et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cellular and molecular immunology 2020; 17: 533-5.
37. Wang F., Nie J., Wang H. et al. Characteristics of peripheral lymphocyte subset alteration in COVID-19 pneumonia. The Journal of infectious diseases 2020; 221(11): 1762-9.
38. Diao B., Wang C., Tan Y. et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Frontiers in immunology 2020; 11: 827.
39. Xu Z., Shi L., Wang Y. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet. Respiratory medicine 2020; 8(4): 420-2.
40. Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. The Journal of the American Medical Association 2020; 323(11): 1061-9.
41. Freeman T.L., Swartz T.H. Targeting the NLRP3 inflammasome in severe COVID-19. Frontiers in immunology 2020; 11: 1518.
42. Авербах М. М., Панова Л.В., Губкина М.Ф. Динамические изменения хемокина cxcl-10 (IP-10) у детей и подростков, больных различными формами туберкулеза органов дыхания. Медицинская иммунология 2016; 3: 279-86. [Averbakh M.M., Panova L.V., Gubkina M.F. Dynamic changes of chemokine CXCL-10 (IP-10) in children and adolescents with different forms of pulmonary tuberculosis. Medical Immunology (Russia) 2016; 18(3): 279-86 (In Russ.)].
43. Козырева А. Р., Львова Т. Ю., Маркова К. Л. и др. Влияние депривации VEGF на образование сосудов эндотелием в присутствии макрофагов. Медицинская иммунология 2020; 2: 231-48. [Kozyreva A.R., Lvova T.Yu., Markova K.L. et al. Influence of VEGF deprivation upon vascular formation by endothelium in the presence of macrophages. Medical Immunology (Russia) 2020; 22(2): 231-48 (In Russ.)].
44. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet 2020; 395(10229): 1033-4.
45. Абакушина Е.В. Иммунологические аспекты коронавирусной болезни, вызванной SARS-CoV-2. Гены & Клетки. 2020; 15(3). [Abakushina
E.V. Immunological aspects of coronavirus disease caused by SARS-CoV-2. Genes and Cells 2020; 15(3): 14-21 (In Russ.)].
46. Behrens E.M., Koretzky G.A. Review: cytokine storm syndrome: looking toward the precision medicine era. Arthritis Rheumatology 2017; 69(6): 1135-43.
47. Chousterman B.G., Swirski F.K., Weber G.F. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Seminars in Immunopathology 2017; 39(5): 517-28.
48. Huang K.J., Su I.J., Theron M. et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. Journal of medical virology 2005; 75(2): 185-94
49. Ruan Q., Yang K., Wang W. et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive care medicine 2020; 46(5): 846-8.
50. MCGonagle D., Sharif K., O'Regan A., Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmunity Reviews 2020; 19: 102537.
51. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet 2020; 395(10223): 497-506.
52. McClain M.T., Park L.P., Nicholson B. et al. Longitudinal analysis of leukocyte differentials in peripheral blood of patients with acute respiratory viral infections. Journal of clinical virology: the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology 2013; 58: 689-95.
53. Liao M., Liu Y., Yuan J. et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nature Medicine 2020; 26: 842-4.
54. Giamarellos-Bourboulis E. J., Netea M.G., Rovina N. et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure. Cell host and microbe 2020; 27: 992-1000.
55. Mazzoni A., Salvati L., Maggi L. et al. Impaired immune cell cytotoxicity in severe COVID-19 is IL-6 dependent. The Journal of clinical investigation 2020; 130(9): 4694-703.
56. Xiong Y., Liu Y., Cao L. et al. Transcriptomic characteristics of bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood mononuclear cells in COVID-19 patients. Emerging Microbes and Infections 2020; 9(1): 761-70.
57. Tan L, Wang Q., Zhang D. et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020; 5: 33.
58. Bermejo-Martin J.F., Almansa R., Menendez R. et al. Lymphopenic community acquired pneumonia as signature of severe COVID-19 infection. The Journal of Infectious Diseases 2020; 80(5): 23-4.
59. Mathew D., Giles J.R., Baxter A.E. et al. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct immunotypes with therapeutic implications. Science (New York, N.Y.) 2020; 369(6508): eabc8511.
60. Diao B., Wang C., Tan Y. et al. Interferon-reduction and functional exhaustion of T Cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Frontiers in immunology 2020; 11: 827.
61. Zheng H.Y., Zhang M., Yang C.X. et al. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients. Cellular and Molecular Immunology 2020; 17(5): 541-3.
62. Chiappelli F., Khakshooy A., Greenberg G. COVID-19 immunopathology and immunotherapy. Bioinformation 2020; 16(3): 219-22.
63. Tan Y.J., Goh P.Y., Fielding B.C. et al. Profiles of antibody responses against severe acute respiratory syndrome coronavirus recombinant proteins and their potential use as diagnostic markers. Clinical and diagnostic laboratory immunology 2004; 11(2): 362-71.
64. Rodriguez Y., Novelli L., Rojas M. et al. Autoinflammatory and autoimmune conditions at the crossroad of COVID-19. Journal of Autoimmunity 2020; 114: 102506.
65. Guo L., Ren L., Yang S. et al. Profiling early humoral response to diagnose novel coronavirus disease (COVID-19). Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2020; 71(15): 778-85.
66. Minton K. DAMP-driven metabolic adaptation. Nature Reviews Immunology 2020; 20(1): 1.
67. Ricke D.O., Malone R.W. Medical countermeasures analysis of 2019-nCoV and vaccine risks for antibody-dependent enhancement (ADE). In press 2020. doi: 10.20944/preprints202003.0138.v1.
68. Hertzog P.J., O'Neill L.A., Hamilton JA The interferon in TLR signaling: more than just antiviral. Trends in immunology 2003; 24(10): 534-9.
69. Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W.C. et al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell 2020; 181(5): 1036-45.
70. Ehrenfeld M., Tincani A., Andreoli L. et al. Covid-19 and autoimmunity. Autoimmunity Reviews 2020; 19(8): 102597.
71. Rojas M., Restrepo-Jiménez P., Monsalve D.M. et al. Molecular mimicry and autoimmunity. Journal of Autoimmunity 2018; 95: 100-23.
72. Smatti M.K., Cyprian F.S., Nasrallah G.K. et al. Viruses and autoim-munity: a review on the potential interaction and molecular mechanisms. Viruses 2019; 11: 762.
73. Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q. et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science (New York, N.Y.) 2020; 370(6515): eabd4585.
74. Casciola-Rosen L., Thiemann D. R., Andrade F. et al. IgM autoanti-bodies recognizing ACE2 are associated with severe COVID-19. medRxiv. In press 2020. doi:10.1101/2020.10.13.20211664
75. Roncati L., Ligabue G., Nasillo V. et а!. A proof of evidence supporting abnormal immunothrombosis in severe COVID-19: naked megakaryocyte nuclei increase in the bone marrow and lungs of critically ill patients. Platelets 2020; 31(8): 1085-9.
76. Chen X.B., Du S.H., Lu J.C. et al. Retrospective analysis of 61 cases of children died of viral pneumonia. Fa Yi Xue Za Zhi 2020; 36(2): 164-8.
77. Xu X., Chang X.N., Pan H.X. et al. Pathological changes of the spleen in ten patients with coronavirus disease 2019(COVID-19) by postmortem needle autopsy. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2020; 49(6): 576-82.
78. Debliquis А., Harzallah I., Mootien J.Y. et а1 Haemophagocytosis in bone marrow aspirates in patients with COVID-19. The British Journal of Haematology 2020; 190(2): 70-3.
79. Prilutskiy A., Kritselis M., Shevtsov A. et al SARS-CoV-2 infection-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. The American Journal of Clinical Pathology 2020; 154(4): 466-74.
80. Rehman S., Majeed T., Azam Ansari M. et а1 Current scenario of COVID-19 in pediatric age group and physiology of immune and thymus response. Saudi journal of biological sciences 2020; 27(10): 2567-73.
81. Gu J., Gong E., Zhang B. et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. Journal of Experimental Medicine 2005; 202(3): 415-24.
82. Vinciguerra M., Greco E. SARS-CoV-2 and black population: ACE2 as shield or blade? Infection, Genetics and Evolution 2020; 84: 104361.
83. Kabarriti R., Brodin N.P., Maron M. et al. Association of race and ethnicity with comorbidities and survival among patients with COVID-19 at an Urban Medical Center in New York. JAMA Network Open 2020; 3(9): e2019795.
84. Epidemiology Working Group for NCIP Epidemic Response. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. Chinese Journal Epidemiology 2020; 41: 145-51.
85. Taneja V. Sex hormones determine immune response. Frontiers in Immunology 2018; 9: 1931.
86. Stopsack K.H., Mucci L.A., Antonarakis E.S. et al. TMPRSS2 and COVID-19: serendipity or opportunity for intervention? Cancer discovery 2020; 10(6): 779-782.
87. Baratchian M., McManus J., Berk M. et al. No evidence that androgen regulation of pulmonary TMPRSS2 explains sex-discordant COVID-19 outcomes. bioRxiv. In press 2020.
88. Dragin N., Bismuth J., Cizeron-Clairac G. et al. Estrogen-mediated downregulation of AIRE influences sexual dimorphism in autoimmune diseases. The Journal of clinical investigation 2016; 126: 1525-37.
89. Симбирцев А.С., Тотолян А.А. Коронавирусная инфекция COVID-19 (лекция). Иммунопатогенез и перспективы иммунотерапии корона-вирусной инфекции, https://cutt.ly/tj5jLZ0. [Simbirtsev A.S., Totolyan A.A. Coronavirus infection COVID-19 (lecture). Immunopathogenesis and prospects for immunotherapy of coronavirus infection, https://cutt.ly/ tj5jLZ0 (In Russ.)].
90. Müller O., Neuhann F., Razum O. Epidemiologie und Kontrollmaßnahmen bei COVID-19 Deutsche medizinische Wochenschrift 2020; 145: 670-4.
91. Деев Р.В. Клеточная трансплантация в программе лечения COVID-19: пересадка стволовых стромальных (мезенхимальных) клеток. Гены & Клетки. 2020; 15(2): 10-19. [Deev R.V. Cell transplantation for COVID-19 treatment: transmission of stem stromal (mesenchimal) cells. Genes and Cells 2020; 15(2): 9-17 (In Russ.)].
92. Wang D., Yin Y., Hu C. et al. Clinical course and outcome of 107 patients Infected with the novel coronavirus, SARS-CoV-2, discharged from two hospitals in Wuhan, China. Critical care (London, England) 2020; 24(1): 188.
93. Сайганов С.А., Мазуров В.И., Бакулин И.Г. и др. Клиническое течение, эффективность терапии и исходы новой коронавирусной инфекции: предварительный анализ. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова 2020; 12(2): 27-38. [Sayganov S.A., Mazurov V.I., Bakulin I.G. et al. Current, effectiveness of therapy and outcomes of new coronavirus infection: preliminary analysis. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov 2020; 12(2): 27-38 (In Russ.)].
94. Fekkar A., Poignon C., Blaize M. et al. Fungal infection during COVID-19: does aspergillus mean secondary invasive aspergillosis? American journal of respiratory and critical care medicine 2020; 202(6): 902-3.
95. Jang J.G., Hur J., Hong K.S. et al. Prognostic accuracy of the SIRS, qSOFA, and NEWS for early detection of clinical deterioration in SARS-CoV-2 infected patients. Journal of Korean medical science 2020; 35(25): 234.
96. Mortality in the most affected countries. https://coronavirus.jhu. edu/data/mortality.
97. Grippo F., Navarra, Orsi C. et al. The role of COVID-19 in the death of SARS-CoV-2-positive patients: a study based on death certificates. Journal of Clinical Medicine 2020; 9(11): 3459.
98. Pellaud C., Grandmaison G., Pham Huu Thein H.P. et al. Characteristics, comorbidities, 30-day outcome and in-hospital mortality of patients hospitalised with COVID-19 in a Swiss area — a retrospective cohort study. The Swiss Medical Weekly 2020; 150: w20314.
99. Cobos-Siles M., Cubero-Morais P., Arroyo-Jimenez I. et al. Cause-specific death in hospitalized individuals infected with SARS-CoV-2: more than just acute respiratory failure or thromboembolic events. International Journal of Emergency Medicine 2020; 15: 1533-44.
100. Grasselli G., Zangrillo A., Zanella A. et al. Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA Published online 2020. doi:10.1001/ jama.2020.5394.
101. Siordia J.A. Jr. Epidemiology and clinical features of COVID-19: A review of current literature. Journal of Clinical Virology 2020; 127: 104357.
102. Li R., Pei S., Chen B. et al. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (COVID-19). Science (New York, N.Y.) 2020; 368(6490): 489-93.
103. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) outbreak in China. Summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. The Journal of the American Medical Association 2020; 323(13): 1239-42.
104. Повзун С.А. Патологическая анатомия и патогенез инфекци-онно-воспалительного эндотоксикоза [диссертация]. Санкт-Петербург: Военно-медицинская академия; 1994. [Povzun S.A. Pathological anatomy and pathogenesis of infectious-inflammatory endotoxicosis [dissertation]. Saint-Peterburg: Military Medical Academy named after S.M. Kirov; 1994 (In Russ.)].
105. Повзун С.А. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия. Издательско-полиграфическая компания «КОСТА». 2009; 480. [Povzun S.A. The most important syndromes: pathogenesis and pathological anatomy. Publishing and printing company «KOSTA» 2009; 480 (In Russ.)].
