319«Новые импульсы развития: вопросы научных исследований» УДК 578.53+578.28:578.834.1
Капуста Анастасия Александровна Kapusta Anastasia Alexandrovna
Аспирант Postgraduate
Мурманский арктический государственный университет
Murmansk Arctic State University
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ - COVID-19 (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
MOLECULAR AND GENETIC FEATURES OF CORONAVIRUS INFECTION-COVID-19 (LITERATURE REVIEW)
Аннотация. СОVID-19 - острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2. Частым осложнением тяжелой формы коронавируса является вирусная пневмония, угрожающая дыхательной недостаточностью. Тяжесть инфекции варьируется от бессимптомной до летальной, а уровень смертности в наиболее пострадавших странах колеблется от 1,1% до 15,4% [2, 7, 54, 70]. По состоянию на 31.12.2020 года, в ходе пандемии COVID-19 в мире было зарегистрировано около 83,2 млн случаев заболевания; более 1,85 млн человек скончалось.
Доказано, что у лиц пожилого возраста, пациентов с сопутствующими патологиями, чаще возникает тяжелая форма инфекции с развитием пневмонии и полиорганной недостаточности, показатель смертности выше на 15-47% [21, 28, 40,54, 56].
Молекулярно-генетическими аспектами патогенеза COVID-19 заинтересовались многие ученые. Рассматриваются теории о генетических факторах риска развития тяжелой формы коронавирусной инфекции. миссенс-мутации, полиморфизмы генов, экспрессия белков-рецепторов; изучается влияние генотипа на механизм иммунного ответа при вирусной инвазии. Анализ сопутствующих патологий, связанных с тяжелым течением COVID-19 на генетическом уровне, поможет идентифицировать возможные гены и сигнальные пути, влияющие на патогенез и исход инфекции. Изучение вопросов наследственной предрасположенности к тяжелому течению коронавирусной инфекции является актуальным и перспективным для клинической медицины.
Abstract: COVID-19 is an acute respiratory infection caused by the SARS-CoV-2 coronavirus. A common complication of severe coronavirus is viral pneumonia, which threatens respiratory failure. The severity of infection ranges from asymptomatic to fatal, and the mortality rate in the most affected countries ranges from 1.1% to 15.4% [2, 7, 54, 70]. As of 31.12.2020, during the COVID-19 pandemic, about 83.2 million cases of the disease were registered in the world; more than 1.85 million people died.
It has been proven that in the elderly, patients with concomitant pathologies, a severe form of infection with the development of pneumonia and multiple organ failure develops more often, the mortality rate is 15-47% higher [21, 28, 40, 54, 56].
Many scientists have become interested in the molecular genetic aspects of the pathogenesis of COVID-19. Theories on genetic risk factors for the development of a severe form of coronavirus infection are considered: missense mutations, gene polymorphisms, expression of receptor proteins; the influence of the genotype on the mechanism of the immune response in viral invasion is being studied. Analysis of comorbidities associated with severe COVID-19 at the genetic level will help identify possible genes and signaling pathways that affect the pathogenesis and outcome of infection. Studying the issues of hereditary predisposition to the severe course of coronavirus infection is relevant and promising for clinical medicine.
Ключевые слова: кoрoнавирусная инфекция, пандемия, АСЕ2, CD147, COVID-19, SARS-COV-2, вирусная пневмония, факторы риска, противовирусный иммунитет, воспаление, цитокины, хемoкины, иммунoпатoгенез, иммуногенетика, кoмoрбидность, мутация, полиморфизм.
Key words: coronavirus infection, pandemic, ACE2, CD147, COVID-19, SARS-COV-2, viral pneumonia, risk factors, antiviral immunity, inflammation, cytokines, chemokines, immunopathogenesis, immunogenetics, comorbidity, mutation, polymorphism.
Введение
Первые коронавирусы - представители семейства Coronaviridae (отряд Nidovirales) открыли в первой половине ХХ века. В 1930-1965 гг. не было зафиксировано ни одного случая поражения человека коронавирусами. Вирусологи описывали коронавирус индеек и кур [6, 13, 8], свиней [6, 48, 20], собак и кошек [11, 52]. В XX веке идентифицировали коронавирусы грызунов, приводящие к их летальному исходу [12, 14, 50], а также родственные штаммы коронавируса крупного рогатого скота и лошадей [2, 3, 18].
В 1965 г. британские вирусологи D.A. Tyrrell и M.L. Bynoe получили штамм первого человеческого коронавируса (НСоУ - Нитап cоrоnаvirus) [62]. В 60-е-80-е годы XX века в США и Европе были найдены целые серии штаммов Coronaviridae, которые считались относительно безопасными. В 1976 г. коронавирусам присвоили статус семейства [7, 12, 15].
Ситуация изменилась в 2002 г., когда вирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-СоУ - Sеvеre асШ:е respiratory syndrоme-rеlatеd coramvims) идентифицировали, как причину эпидемии в южных провинциях Китая (01.11.2002-31.07.2003), летальность при которой в Китае составила 9,2%, а по всему миру - 9,6% [3, 9, 10]. Люди заражались от гималайских цивет (Paguma larvata) [27]. Дальнейшие исследования показали, что природным резервуаром вируса служат летучие мыши (Chirоptеrа, Micrоchiroptеrа), выделяющие вирус с биологическими жидкостями, заражая мелких млекопитающих, употребляемых в пищу и используемых в быту у азиатов [46].
В 2004 г. в Голландии описали коронавирус человека NL63 (НСоУ-^63 -^man^m^v^s N L63) [23, 39, 63]. В 2005 г. в Китае у пациента с ОРВИ и пневмонией, выявили новый штамм (НСоУ-НКШ)[69]. B 2005-2019 гг., открывались новые коронавирусы рукокрылых [39, 61].
История изучения вируса MERS-СоУ (Middle East respiratory syndrome -rеlаtеd ^ro^v^us) берет начало в Саудовской Аравии летом 2012 г., когда от умершего пациента с внебольничной пневмонией, получили вирусный изолят, а ПЦР идентифицировала агент как представителя коронавирусов [75]. Случаи коронавируса, связанные с MERS-CoV, были тогда зафиксированы в Великобритании и Нидерландах, а уже весной-летом 2014 г. началась масштабная эпидемия в Саудовской Аравии с летальностью 42,1% [49]. В июле 2015 г. в результате завозного случая в Корее возникла эпидемическая вспышка, вызванная MERS-CoV (смертность - 18,5%) [63].
В 2019-2020 гг. SARS-CoV-2 создал серьезный вызов мировому здравоохранению и глобальной экономике, что сподвигло многих ученых: биохимиков, генетиков и вирусологов углубиться в проблему на молекулярно-
генетическом уровне [45, 71]. Первый случай COVID-19 был официально зарегистрирован в г. Ухань (Китай) 08.12.2019 г. [57]. 03.01.2020 г. уже было 44 заболевших, а в начале января этиологический агент определили как представителя Coronaviridae, временно дав название 2019-nCoV (№vel Coronavirus 2019).
2. Основная часть
12.01.2020 г. вирусологи анонсировали полноценный геном нового коронавируса, представленный одноцепочечной (+) РНК, он оказался гомологичен MERS-taV на 50%, SARS-СоV на 79%, BtRstaV на 88%.
Заболевание, получило название COVID-2019 (Coronavirus Disease 2019) [5]. Уже к февралю 2020 г. Комитет ВОЗ по чрезвычайным ситуациям объявил эпидемическую вспышку в провинции Хубэй, международной проблемой, а 11.03.2020, ВОЗ объявила начало пандемии COVID-19[2, 25].
Быстрое распространение коронавирусов по странам и континентам и высокий процент летальности связаны с непрерывными эволюционными процессами в популяциях и накоплением мутаций. Особенность нового вируса -вставка дополнительного сайта нарезания для фуриновых протеаз в месте расщепления S-белка шипа, что важно для проникновения вируса в клетку [16, 59]. SARS-^V-2 обеспечивает патогенез инфекции, поражая слизистые легких, дыхательных путей и кишечника с помощью рецептора ACE2 для проникновения в клетки человека. Эту функцию осуществляют клеточные сериновые (TMPRSS2) и цистеиновые (CatB/L) протеазы [4, 18]: они разрезают S-протеин, который связывается с рецептором ACE2, содержащим до 10% клеток дыхательных и кишечных тканей, участвующих в жизненно важных процессах [64]. При патологии дыхательной системы воздействие на АСЕ2 повышает проницаемость сосудов дыхательных путей, активирует ренин-ангиотензиновую систему, способствуя развитию тяжелой формы СОVID-19 [28, 68, 73].
Весной 2020 было выдвинуто предположение, что коронавирус также опосредует вирусную инвазию другим путем - связываясь с рецептором иммуноглобулина CD147, который является новой мишенью для вирусного белка SP, а блокировка CD147 препаратом-антителом, эффективно подавляет проникновение вирусов в клетки [66].
Еще в 2003-2004 гг. гонконгские вирусологи Don^Uy C.A., Hedley A.J, Zou Z. и др. доказали, что возраст, пол, сопутствующие патологии и генетические особенности, влияют на течение и исход коронавирусных инфекций. У пожилых лиц выше риск тяжелого течения и смерти; женщины переносят болезнь легче по причине особенностей иммунитета, гормональных факторов и активности иммунных клеток. Выделили факторы риска: сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, хронические болезни легких и т.д. [19, 40]. Во время пандемии 2020 г. многие исследования подтвердили, что склонность к осложнениям и высокая смертность при коронавирусе наблюдаются у пожилых пациентов с сопутствующими патологиями и иммунодефицитами [3, 72].
Роль АСЕ2 (ангиотензин превращающий фермент) в патогенезе заболеваний доказана уже давно [40]. Ген ACE2 экспрессируется в кишечнике,
почках, сердце, щитовидной железе, легких, печени и надпочечниках, крови, кровеносных сосудах и мышцах [17, 41] и кодирует белок из 805 аминокислот. При связывании коронавируса с АСЕ2 происходит слияние вирусной и плазмaтической мембрaн, эндоцитоз и инвазия клетки [17].
В статье 2005 г. (Kuba K., Imai Y., Nat Med) говорится, что мутации ACE2 повышают риск острой легочной недостаточности при поражении легких коронавирусом [37]. Благодаря трудам китайских ученых (2005-2009 гг), стало известно, что сверхэкспрессия АСЕ2 может быть причиной тяжелой формы коронавирусной инфекции [69]. Вскоре в Китае доказали, что инсерции и делеции АСЕ2 могут выступать, как маркеры риска развития гипертрофии левого желудочка, фиброзных изменений в легких и сердечной недостаточности (Circulation, 2010). Ученые, занимающиеся данной проблемой в 2016-2020 гг. выявили связь мутаций АСЕ2 и риском развития тяжелой формы коронавирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом и сердечнососудистыми заболеваниями [24, 35, 37]. Дефицит белка АСЕ2 может привести к дисбактериозу и нарушению функции кишечника на фоне диабета. Дефицит АСЕ2 часто связан с пожилым возрастом, мужской полом, ожирением, гипертонией, диабетом, что позволяет выделить из популяции людей с факторами риска [35, 51].
В 2013 г. опубликована статья с описанием взаимодействия АСЕ2 и рецепторов коронавирусов SАRS-СоV, SАRS-СоV-2 и H^V-NL63. Аналогичное исследование провели и в 2020 г. Описано влияние генных мутаций на развитие тяжелого острого респираторного синдрома при коронавирусе, характерного для пациентов с коморбидностью [32, 33]. В журнале Med Virol, 2020 г. Hussain M., Jabeen N., и др. опубликовали статью про мутации, снижающие взаимодействие АСЕ2 с S-белком коронавирусов -rs73635825 (S19P) и rs143936283 (E329G), обеспечивающие устойчивость обладателей к SАRS-CоV-2 [34].
В работах немецких вирусологов (Cell, 2020; N Engl J Med, 2020) упоминается о том, что расщепление белка S ^риновой прoтеазoй 2 (TMPRSS2) при генерировании субъединиц S1, S2 считается критической стадией слияния мембран и интернализации SARS-^V-2 путем эндоцитоза с ACE2 в эпителии легких [31]. Российские вирусологи занимались выявлением регуляторных взаимодействий между изоформами микроРНК и ферментами АСЕ2/ TMPRSS2 в тканях толстого кишечника (Вестник РГМУ, 2020), что позволило выделить микроРНК miR-21, отрицательно коррелирующую с экспрессией гена АСЕ2, и семейства микроРНК, регулирующие TMPRSS2 [4]. Исследование американцев (осень, 2020) свидетельствует о том, что воспаление кишечника модулирует экспрессию ACE2 и TMPRSS2 и потенциально накладывается на патогенез инфекции SARS-CoV-2. У лабораторных мышей обнаружена совокупность генов, ассоциированных с сигнализацией воспалительных цитокинов и хемокинов, интерферон-ассоциированными путями, сигнализацией G-белкового рецептора и деградацией коллагена [60].
E. Robinson, K. Alkass, O. Bergmann и др. осуществили прикладной анализ кардиомиоцитов из ткани левого желудочка, установивший, что экспрессия
генов, кодирующих ACE2, TMPRSS2, FURIN и др. была повышена в кардиомиоцитах пожилых людей и положительно коррелировала с возрастом. Гены, кодирующие белки и интерферон/интерлейкин пути, также были повышены у пожилых лиц [55].
А. Зарубин, В. Степанов, А. Марков, и др. обнаружили значимую миссенс-мутацию в экзоне 6/7 гена TMPRSS2 у пациентов с тяжелой формой COVID-19, подтвердив функциональную роль BSG в инвазии SARS-CoV-2 в клетки хозяина, и высокую скорость связывания с клетками HEK293 у CD147-антагонистического пептида-9 [76].
B это же время в КНР ученые-генетики, изучавшие полиморфизмы ДНК АСЕ2 и TMPRSS2, установили, что они имеют прямое отношение к генетической восприимчивости к COVID-19 (BMC Medicine, 2020). Наиболее восприимчивыми к коронавирусной инфекции оказались африканские и афроамериканские популяции. Полиморфизмы АСЕ2 имеют прямую связь с сердечно-сосудистыми и легочными патологиями, меняя взаимодействие ангиотензиногена и АСЕ2 [32]. Риск летального исхода при SARS-^V-2 у африканцев выше, чем у европейцев и азиатов за счет специфичности генотипа
[7].
Их соотечественники в июле 2020 г. признали ERAP2 полиморфным геном с различными вариантами, играющими важную роль в патогенезе бактериальных и вирусных инфекций. Усиление активности гена BRF2 и его мутации влияют на селективность белка, продукцию активных форм кислорода, создавая благоприятные условия для вируса и вызывая «окислительный» стресс, угнетая иммунный ответ. Доказано участие фермента ALOXE3, расположенного на хромосоме 17p13.1, в клеточной пролиферации при инфекциях. Две его изоформы являются медиаторами воспаления и участвуют в «цитокиновом шторме» при COVID-19 [67].
На базе Wenzhou Medical University обнаружили 14 митохондриальных генов, пять из которых участвуют в клеточной восприимчивости, иммунном ответе, реакциях воспаления и регуляции гомеостаза при инфекциях. Инвазия SARS-CoV-2 в клетки-хозяева может происходить по новому пути CD147-спайкового белка. Он связывается с CD147, рецептором на клетках-хозяевах, опосредуя инфекцию. Меплазумаб, анти-CD147 антитело ингибирует проникновение вируса в клетки, что подтверждено иммунопреципитацией и ИФА, а локализацию CD147 и SP обнаружили в инфицированных клетках с помощью электронного микроскопа [33, 66].
В масштабной научной работе Х. Li, X. Jin, S. Chen, и др. сообщили о рекомбинации ORF8 на уровне всего гена у летучей мыши, что усилило репликацию вируса [42]. Способность связывать рецепторы, расщеплять соединения фурина и точки связывания рибосом - основные факторы вирулентности и адаптивности штаммов, способствующие быстрой инвазии вируса в клетки, усилению репликации и трансляционной инициации. В ноябре 2020 г. у коронавируса открыли перекрывающие гены, что является нечастым явлением. По мнению ученых, подозрительный геном действует после попадания инфекции в клетку. Ген назвали ORF3d. Ученые считают, что
рекомбинации в кластерах SARS-CoV-2 и SARS-CoV потенциально приведут к появлению нового штамма опаснее предыдущих [42].
Осенью 2020 г. в Китае провели анализ генной онтологии и геномных путей. Несколько биологических путей: «метаболизм жирных кислот», «деятельность АТФ-зависимой РНК-геликазы» и др. участвовали в развитии COVID-19, некоторые гены сыграли ведущую роль в инвазии и адгезии вируса (FLOC, FBXL3 и т.д.). Анализ показал, что COVID-19 влияет на синтез жирных кислот, их переработку и процесс разложения, следует, метаболический синдром увеличивает риск заражения и ухудшает течение и прогноз COVID-19 [26].
В работе немецких и британских ученых (на базе Кембриджского университета и Кильского университета) установлена связь частоты и скорости мутаций вируса с миграциями и расово-национальными особенностями. Предполагается, что вирус существенно мутировал, чтобы начать распространяться за пределами Восточной Азии [22]. Такое исследование проводили и в Японии [36]. Наибольшее количество мутаций SARS-CoV-2, связанных с тяжестью COVID-19, обнаружено в США, Великобритании и Австралии.
Группа ученых из ОАЭ (College of Medicine, University of Sharjah, 2020) выяснили, что однонуклеотидные полиморфизмы, индели, полиморфизмы числа мутаций, влияют на функцию островковых клеток поджелудочной железы и мерцательный эпителий легких. Они выявили возможные патофизиологические механизмы, общие между развитием сахарного диабета 2-го типа и COVID-19. EXOC6/6B - часть экзоцистного комплекса SEC6-SEC8, важный компонент для стыковки и секреции гранул инсулина, может иметь молекулярную связь между дефектом секреции инсулина и нарушением функции эпителия легких, что делает диабетиков более восприимчивыми к COVID-19 с риском развития осложнений [30].
В 2020 г. в США вирусологи изучили генетические особенности заболеваний, ухудшающих течение и прогноз COVID-19: сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, заболевания печени, легких и почек, определив общие гены и сигнальные пути, ассоциированные с каждой из этих патологий. Гены, способствующие развитию тяжелой формы COVID-19, могут отвечать за систему гемостаза и свертывание крови (APOA1, F2, F5); формировать патологический иммунный ответ (B2M, HMOX1, CTLA4, STAT3, F2) и цитокиновую сигнализацию (B2M, HMOX1, STAT3), а гены APOA1 и APOE участвуют в клиренсe липопротеинов плазмы крови. У носителей мутации APOE4 высок риск заражения коронавирусом и развития тяжелой формы, у разных народов показатель мутации на душу населения может отличаться в разы (наибольший показатель имеют скандинавы и некоторые народы Средней Азии) [44].
M. Pietzner, E. Wheeler, J. Raffler и др. в 2020 г. идентифицировали белки человека, вовлеченные в патогенез инфекции и определили биомаркеры тяжести течения болезни и рисков неблагоприятного исхода: некоторые белки влияли на взаимодействие вируса с белками человека (RAB1A, RAB2A, PLD3, PPT1, PKP2
и др.), вызывали «цитокиновый шторм» (IL-1Rrp2, IL-1Ra), фибринолиз (ингибитор активатора плазминогена-1), свертывание крови [53].
На пике пандемии COVID-19 в Италии и Испании идентифицировано 63 гена, значимые при инфицировании SARS-CoV-2, причем 21 из них (например, IL-1B, IFN-y, CXCL10, MCP-1, IL-6 и др.) имели прямую связь с течением инфекции и выживаемостью пациентов [47]. Китайские ученые снова подтвердили, что АСЕ2 - высокоаффинный рецептор S-белка SARS-CoV-2 и открыли дополнительные трансмембранные рецепторы и коактиваторы, допускающие возможность проникновения вирусной РНК в клетку хозяина по другому молекулярному механизму (миграция моноцитов и развитие миокардита, подавление активации IRF3 и противовирусной сигнализации, и т.д. [43].
В Китае эмпирически установили, что ударная доза ACE2 не блокирует полностью проникновение вируса, в то время как рецептор трансферрина взаимодействует с вирусным белком напрямую, опосредуя проникновение вируса [74]. Этот рецептор был обнаружен на мембранах и в цитоплазме лабораторных мышей, что позволило предположить транспортировку SARS-CoV-2 с его помощью. Антитело против трансферринового рецептора демонстрировало выраженное противовирусное действие, что указывает на то, что этот рецептор служит входными воротами для SАRS-СoV-2 [74].
Ученые-генетики из Франции нашли ранее не распознанные дефекты иммунной системы у больных COVID-19: повышение проапоптотических генов лишь на PDC-эффекторах, резкое снижение врожденного зондирования рецепторов TLR7 и DHX9 [58].
К концу 2020 г. получено около 200 тыс. геномов SARS-CoV-2. Эволюция вируса продолжается, его белки претерпевают множественные замены, важные для адаптации. Имеется более 1000 мутаций SARS-CoV-2, влияющих на его вирулентность и устойчивость. Наиболее известными мутированными штаммами являются:
- D614G (февраль, 2020 г., Великобритания) ускоряет передачу коронавируса между разными типами человеческих клеток, что приводит к генерализации процесса, делает SARS-CoV-2 более стойким;
- 501.V2 Variant (весна-лето, 2020 г., ЮАР) имеет несколько мутаций, позволяющих легко прикрепляться к клеткам человека: N501Y (аминокислота аспарагин заменена на тирозин в позиции 501), K417N и E484K. E484K и N501Y) находятся в рецептор-связывающем домене;
- Cluster 5 (2020 г., Дания), передался человеку от норок и содержит замену Y453F внутри участка, который связывается с ACE2;
- VOC-202012/01 (осень, 2020 г., Великобритания) обеспечивает тяжелое течение болезни. У штамма 23 мутации, большинство находится в белке-шипе; главная мутация, N501Y, является заменой аминокислоты в маленьком участке белка-шипа, связывающегося с АСЕ2.
Швейцарские ученые также обнаружили мутации вируса в генах ORF1ab, Spike S и на большей части матричного гена M, отвечающие за эволюцию
коронавируса и его адаптацию к меняющимся условиям и новым препаратам [38].
В начале 2021 г. в РФ обнаружен новый вариант коронавируса, который приобрел 18 мутаций за 4 месяца нахождения в организме пациентки с ослабленным иммунитетом и лимфомой (ученые Сколтех в соавторстве с исследователями НИИ им. А. Харкевича РАН, ПГМУ им. И.П. Павлова и НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева). Среди них мутации S: Y453F и 69-70НУ, группа мутаций ДF - именно они позволяют быстро размножаться и уклоняться от распознавания путем нейтрализации антител. Другие мутации совпадают с имевшимися при эволюции SARS-CoV-2 у иммуносупрессированных пациентов, и с теми, которые возникли в «британском» варианте СОУГО-19. ПЦР тест пациентки был положителен более 4-х месяцев [1].
3. Заключение
Анализ генетических аспектов СОУГО-19 поможет углубить понимание патогенеза инфекции, предотвратить развитие осложнений у пациентов с коморбидностью на молекулярном уровне и проложить путь к новым алгоритмам лечения и профилактики, важным в клинической практике для активного противостояния пандемии. Значительная часть трудов ученых посвящена особенностям проникновения SARS-CoV-2 в организм, поиску новых входных ворот для инфекции, молекулярным взаимодействиям между рецепторами вируса и хозяина, особенностям вирусного патогенеза у лиц с коморбидностью и тяжелой формой инфекции. Преуспели в этом вопросе китайские ученые. Установлено, что возраст, пол, сопутствующие патологии и генетические особенности, влияют на течение и исход инфекции.
Важную роль в патогенезе вируса играет трансмембранный белок АСЕ2 и сериновая протеаза ТМРЯ^2, экспрессия которых у человека заложена генетически и связана с коморбидным фоном, что позволяет выявить в популяции группы повышенного риска.
Инвазия вируса в клетки может происходить с помощью CD147-спайкового белка.
Важным фактором для заражения и развития тяжелой формы инфекции являются гены, связанные с сигнализацией воспалительных цитокинов и хемокинов, а также митохондриальные гены, участвующие в регуляции гомеостаза и воспаления. Мутации в этих генах влияют на интерферон- и интерлейкин-ассоциированные пути и сигнализацию G-белкового рецептора, участвуют в иммунном ответе.
Найдены мутации в генах, регулирующие восприимчивость к инфекции и вирусную инвазию, путем влияния на метаболические пути (клиренс липопротеинов, синтез жирных кислот), открыты дополнительные трансмембранные рецепторы и коактиваторы SARS-CoV-2. Активно исследуется геном вируса и мутации, молекулярные процессы «цитокинового шторма» в организме.
Опубликованы труды о непрерывной эволюции SARS-CoV-2, благодаря множеству мутаций, предположительно связанных с миграциями и расово-национальными особенностями. Найдены новые мутированные штаммы
коронавируса: британский и южноафриканский варианты коронавируса, российский вариант, и др., обеспечивающие тяжелое течение болезни, по сравнению с предыдущими.
Библиографический список:
1. Базыкин Г.А., Станевич О, Даниленко Д., и др. Появление мутаций Y453F и 69-70HV у пациента с лимфомой с длительным течением COVID-19, Virological, 2020 г.
2. Горенков, Д.В., Хантимирова, Л.М., Шевцов, В.А., Рукавишников, А.В. и др. Вспышка нового инфекционного заболевания COVID-19: Р-коронавирусы как угроза глобальному здравоохранению // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2020, №1, - С. 6-20.
3. Львов, Д.К., Альховский, С.В. Истоки пандемии COVID-19: экология и генетика коронавирусов (Betacoronavirus: Coronaviridae) SARS-CoV, SARS-CoV-2 (подрод Sarbecovirus), MERS-CoV (подрод Merbecovirus). Вопросы вирусологии, 2020; 65(2), - С. 62-70.
4. Нерсисян, С. А., Шкурников, М. Ю., Осипьянц, А. И., Вечорко, В. И. Роль регуляции генов AПФ2/TMPRSS2 изоформами микроРНК кишечника в патогенезе COVID-19, Вестник РГМУ, №2, С. 17-20.
5. Румянцев, А.Г. Коронавирусная инфекция COVID-19. Научные вызовы и возможные пути лечения и профилактики заболевания. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО), 2020; 7(3), - С. 47-53.
6. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. Под ред. Д.К. Львова. М.: МИА, 2013, - 1200 с.
7. Щелканов, М.Ю., Попова, А.Ю., Дедков, В.Г., Акимкин, В.Г. и др. История изучения и современная классификация коронавирусов (Nidovirales: Coronaviridae). Инфекция и иммунитет. 2020; 10(2), - С. 221-246.
8. Щелканов, М.Ю., Ананьев, В.Ю., Кузнецов, В.В., Шуматов, В.Б. Ближневосточный респираторный синдром: когда вспыхнет тлеющий очаг? // Тихоокеанский медицинский журнал. 2015, № 2, - С. 94-98.
9. Azhar, E.I., El-Kafrawy, S.A., Farraj, S.A., Hassan, A.M., Al-Saeed, M.S. et. al. Evidence for camel-tohuman transmission of MERS coronavirus. N. Engl. J. Med., 2014, vol. 370, no. 26, pp. 2499-2505
10. Bailey, O.T., Pappenheimer, A.M., Cheever, F.S., Daniels, J.B. A murine virus (JHM) causing disseminated encephalomyelitis with extensive destruction of myelin: II. Pathology. J. Exp. Med., 1949, vol. 90, pp. 195-212.
11. Binn, L.N., Lazar, E.C., Keenan, K.P., Huxsoll, D.L., Marchwicki, R.H. et.al. Recovery and characterization of a coronavirus from military dogs with diarrhea. Proc. Annu. Meet. US Anim. Health Assoc., 1974, vol. 78, pp. 359-366.
12. Bruckova, M., Mcintosh, K., Kapikian, A.Z., Chanock, R.M. The adaptation of two human coronavirus strains (OC38 and OC43) to growth in cell monolayers. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1970, vol. 135, no. 2, pp. 431-435.
13. Cavanagh, D. A nomenclature for avian coronavirus isolates and the question of species status. Avian Pathol., 2001, vol. 30, no. 2, pp. 109-115.
14. Cheever, F.S., Daniels, J.B., Bailey, O.T., Pappenheimer, A.M. A murine virus causing disseminated encephalomyelitis with extensive destruction of myelin. I. Isolation and biological properties of the virus. J. Exp. Med., 1949, vol. 90, pp. 181— 194.
15. Classification and nomenclature of viruses. Second report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Ed. Fenner, F., Basel: Karger, 1976, 7(1-2), pp. 110-115.
16. Coutard, B., Valle, C., de Lamballerie, X., Canard, B., Seidah, N.G. et.al. The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antiviral Res. 2020, 176, p. 740-746.
17. Crackower, M.A., Sarao, R., Oudit, G.Y. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature, 2002 Jun 20; 417(6891), pp. 822-828.
18. Decaro, N., Martella, V., Elia, G., Campolo, M., Cirone F. et.al. Molecular characterization of the virulent canine coronavirus CB/05 strain. Virus Res., 2007, vol. 125, no. 1, pp. 54-60.
19. Donnelly, C.A., Chani, A.C., Leung, G.M. et al. Epidemiological determinants of spread of causal agent of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. Lancet, 2003, 361, pp. 1761-1766.
20. Doyle, L.P., Hutchings, L.M. A transmissible gastroenteritis in pigs. J. Am. Vet. Med. Assoc., 1946, vol. 108, pp. 257-259
21. Emami, A., Javanmardi, F., Pirbonyeh, N. et. al. Prevalence of Underlying Diseases in Hospitalized Patients with COVID-19: Systematic Review and Meta-Analysis. Arch Acad Emerg Med, 2020, p. 8.
22. Forster, P., Forster, L., Renfrew, C., Forster, M. Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes. Proc Natl Acad Sci, 2020 Apr 28; 117 (17), pp. 9241-9243.
23. Fouchier, R.A., Hartwig, N.G., Bestebroer, T.M., de Jong J.C. et. al. A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, vol. 101, pp. 6212-6216.
24. Gheblawi, M., Wang, K., Viveiros, A. et al. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System: Celebrating the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2. Circ Res. 2020 May 8; 126(10), pp. 1456-1474.
25. Gorbalenya, A.E., Baker, S.C., Baric, R.S., de Groot, R.J., Gulyaeva A.A. et. al. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: the species and its viruses - a statement of the Coronavirus Study Group. bioRxiv, 2020.
26. Gu, H., Yuan, G. Identification of key genes in SARS-CoV-2 patients on bioinformatics analysis. bioRxiv, 2020.
27. Guan, Y., Zheng, B.J., He, Y.Q., Liu, X.L., Cheung, C.L. et. al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China. Science, 2003, vol. 302, pp. 276-278.
28. Guan, W. et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J 55, 2020, p. 3.
29. Guy. J.S., Breslin, J., Breuhaus, B., Vivrette, S., Smith, L.G. Characterization of a Coronavirus isolated from a diarrheic foal. J. Clin. Microbiol., 2000, vol. 38, pp. 4523-4526.
30. Hachim, M., Hachim, I., Al Heialyl, S., Taneera, J., Sulaiman, N. Cellular exocytosis gene (EXOC6/6B): a potential molecular link for the susceptibility and mortality of COVID-19 in diabetic patients. bioRxiv, 2020.
31. Hoffmann, M, Kleine-Weber, H, Schroeder, N., Erichsen, S., et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4, 181, pp. 271-280.
32. Hou, Y., Zhao J., Martin W., et.al. New insights into genetic susceptibility of COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis. July 2020; BMC Medicine, 18 (1) p. 216.
33. Huang, C., Wang, Y., Li, X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15; 395(10223), pp. 497-506.
34. Hussain, M., Jabeen, N., Raza, F. et al. Structural variations in human ACE2 may influence its binding with SARS-CoV-2 spike protein. J Med Virol. 2020, pp. 1-7.
35. Jia, H. Pulmonary Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) and Inflammatory Lung Disease. Shock. 2016 Sep; 46(3), pp. 239-248.
36. Koyama, T., Platt, D., Parida, L. et. al. Variant analysis of SARS-CoV-2 genomes. Preprint in Bulletin of the World Health Organisation, 2020.
37. Kuba, K., Imai, Y., Rao, S. et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005 Aug, 11(8), pp. 875-879.
38. Kuipers, J., Batavia, A., Jablonski, K. P., Bayer, F., Borgsmüller, N. Within-patient genetic diversity of SARS-CoV-2, bioRxiv, 2020.
39. Lednicky, J.A., Waltzek, T.B., McGeehan, E., Loeb, J.C., Hamilton S.B. et. al. Isolation and genetic characterization of human coronavirus NL63 in primary human renal proximal tubular epithelial cells obtained from a commercial supplier, and confirmation of its replication in two different types of human primary kidney cells. Virol. J., 2013, vol. 10, p. 213.
40. Leung, G.M., Ho, L.M., Chan, S.K., et. al. Longitudinal assessment of community psychobehavioural responses during and after the 2003 outbreak of Severe Acute Respiratory Syndrome in Hong Kong. Clinical Infectious Diseases, 2005, 40, pp. 1713-1720.
41. Li, M.Y., Li, L., Zhang, Y. et al. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty. 2020 Apr 28, 9(1), p. 45.
42. Li, X., Jin, X., Chen, S., Wang, L., Yang J., et al. The discovery of a recombinant SARS2-like CoV strain provides insights into SARS and COVID-19 pandemics, bioRxiv, 2020.
43. Liu, P. P., Blet, A., Smyth, D., Li, H. et. al. The science underlying COVID-19: implications for the cardiovascular system. bioRxiv, 2020.
44. McDolan, M., Hill, D. P., Mukherjee, G., et al. Investigation of COVID-19 comorbidities reveals genes and pathways coincident with the SARS-CoV-2 viral disease, bioRxiv, 2020
45. Mare, E.D., Hill, D. P., Mukherjee, G., Chesler, E. J. et. al. Investigation of COVID-19 comorbidities reveals genes and pathways coincident with the SARS-CoV-2 viral disease. bioRxiv, 2020
46. Menachery, V.D., Yountm, B.L., Debbink, K., et. al. A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence. Nat. Med., 2015, 21(12), pp. 1508-1513.
47. Moya, L., Farashi, S., Suravajhala, P., Janaththani, P., Batra, J.. Genes associated with liver damage signalling pathways may impact the severity of COVID-19 symptoms in Spanish and Italian populations, bioRxiv, 2020.
48. Naqi, S.A., Panigrahy, B., Hall, C.F. Purification and concentration of viruses associated with transmissible (coronaviral) enteritis of turkeys (bluecomb). Am. J. Vet. Res., 1975, vol. 36, pp. 548-552
49. Noorwali, A.A., Turkistani, A.M., Asiri, S.I., Alzahrani, S.H. et. al. Descriptive epidemiology and characteristics of confirmed cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Makkah Region of Saudi Arabia, March to June 2014. Ann. Saudi Med., 2015, 35(3), pp. 203-209.
50. Parker, J.C., Cross, S.S., Rowe, W.P. Rat coronavirus (RCV): a prevalent, naturally occurring pneumotropic virus of rats. Arch. Gesamte Virusforsch., 1970, 31(3), pp. 293-302.
51. Patel, V.B., Zhong, J.C., Grant, M.B. et al. Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure. Circ Res. 2016 Apr 15; 118(8), pp. 1313-1326.
52. Pedersen, N.C., Boyle, J.F., Floyd, K., Fudge, A., Barker, J. An enteric coronavirus infection of cats and its relationship to feline infectious peritonitis. Am. J. Vet. Res., 1981, vol. 42, pp. 368-377.
53. Pietzner, M., Wheeler, E., Carrasco-Zanini, J. et al. Genetic architecture of host proteins interacting with SARS-CoV-2. bioRxiv, 2020.
54. Richardson, S. et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area, 2020, JAMA 323, pp. 2052-2059.
55. Robinson, Е., Alkass, К., Bergmann, О., et al. Genes Encoding ACE2, TMPRSS2 and Related Proteins Mediating SARS-CoV-2 Viral Entry are Upregulated with Age in Human Cardiomyocytes. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Oct. 01, 2020, 147, pp. 88-91.
56. Rodriguez-Morales, A. J. et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis 34, 101623, 2020.
57. Ryu, S., Chun, B.C. An interim review of the epidemiological characteristics of 2019 novel coronavirus. Epid. Health, 2020, vol. 42: e2020006.
58. Saichi, M., Ladjemi, M., Korniotis, S., Rousseau C. et.al. Single cell RNA sequencing of blood antigen-presenting cells in severe Covid-19 reveals multi-process defects in antiviral immunity. bioRxiv, 2020.
59. Simmons, G., Zmora, P., Gierer, S., Heurich, A., Pohlmann, S. Proteolytic activation of the SARS-coronavirus spike protein: Cutting enzymes at the cutting edge of antiviral research. Antiviral Res. 2013, 100(3), pp. 605-614.
60. Suarez-Farinas, M., Tokuyama, М., Wei, G., Huang, R., et. al. Intestinal inflammation modulates the expression of ACE2 and TMPRSS2 and potentially overlaps with the pathogenesis of SARS-CoV-2 related disease. Gastroenterology, 2020 Sep 25; S0016-5085(20), 35210-0.
61. Tao, Y., Shi, M., Chommanard, C., Queen K., Zhang J., Kuzmin I.V. et. al. Surveillance of bat coronaviruses in Kenya identifies relatives of human coronaviruses NL63 and 229E and their recombination history. J. Virol., 2017, 91 (5), pp. 22-28.
62. Tyrrell, D.A., Bynoe, M.L. Cultivation of a novel type of common-cold virus in organ cultures. Br. Med. J., 1965, vol. 1, pp. 1467-1470.
63. Van der Hoek, L., Pyrc, K., Jebbink, M.F., et. al. Identification of a new human coronavirus. Nat. Med., 2004, vol. 10, pp. 368-373.
64. Verdecchia, P., Cavallini, C., Spanevello, A., Angeli, F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection [published online ahead of print, 2020 Apr 20 // Eur J Intern Med, 2020, 76, pp. 14-20.
65. Virus Taxonomy. Classification and Nomenclature of Viruses. Eighth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Eds. Fauguet, C.M., Mayo, M.A., Maniloff, J., Desselberger, U., Ball L.A. Elsevier Academic Press, 2005, 1272 p.
66. Wang, K., Chen, W., Zhou, Y., Lian, J., Zhang, Z., et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein. bioRxiv, 2020.
67. Wang, Y., Qi W., Ma. J. et al. Preliminary exploration of clinical features and syndrome differentiation treatment of new coronavirus (2019-nCoV) pneumonia // J. Tradit. Chin. Med. 2020-02-24.
68. Wang, C., Horby, P. W., Hayden, F. G. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet 395, 2020, pp. 470-473.
69. Woo, P.C., Lau, S.K., Chu, C.M., Tsoi, H.W. et. al. Characterization and complete genome sequence of a novel coronavirus, coronavirus HKU1, from patients with pneumonia. J. Virol. 2005, vol. 79, pp. 884-895.
70. World Health Organization. MERS situation update, Jan. 2020. URL : http : //www.emro .who .int/health-topics/mers-cov/mersoutbreaks. html (29.02.2020).
71. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV). Situation Report22 (11.02.2020). URL: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200211-sitrep-22-cov.pdf?sfvrsn=fb6d49b 1 _2 (29.02.2020).
72. Xiaolu, T., Wu, C., Li, X., Yao, X. et. al. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2 // National Science Review, 7, pp. 1012-1023
73. Xu, Z., Shi, L., Wang, Y., et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med 2020 Apr, 8(4), pp. 420-422.
74. Yang, M., Tang, X., Duan, Z., Liao, Z. Transferrin receptor is another receptor for SARS-CoV-2 entry. bioRxiv, 2020.
75. Zaki, A.M., Van Boheemen, S., Bestebroer, T.M., Osterhaus, A.D., Fouchier, R.A. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N. Engl. J. Med., 2012, 367(19), pp. 1814-1820.
76. Zarubin, A., Stepanov, V., Markov, A., Kolesnikov, N., Marusin, A. Structural variability, expression profile and pharmacogenetics properties of TMPRSS2 gene as a potential target for COVID-19 therapy. bioRxiv, 2020.
УДК 621.333
Андреев Дмитрий Максимович Andreev Dmitry Maksimovich, Радченко Александр Дмитриевич Radchenko Alexander Dmitrievich, Чакмин Иван Алексеевич Chakmin Ivan Alekseevich, Богданова Вероника Александровна Bogdanova Veronika Aleksandrovna
Студент Student
Московский автомобильно-дорожный государственный технический университет,
Москва
Moscow Automobile and Highway State Technical University, Moscow ЭЛЕКТРОМОБИЛЬ
ELECTRIC CAR
Аннотация: в нашей статье рассматриваем устройство электромобиля и общий принцип его работы. На мировой арене продажи автомобилей за последнее время электромобили удивляют покупателя и весь мир.
Abstract: in our article, we consider the device of an electric vehicle and the general principle of its operation. On the global stage, car sales of recent years have been surprising the buyer and the whole world in general. Aim to tell in detail about this type of transport.
Ключевые слова: ротор, асинхронный электродвигатель, емкость батареи, электромобиль, потенциал.
Key words: rotor, stator, motor, battery capacity, electric car, controller.
Электромобиль. Появились электромобили в 19 веке, но в силу малой емкости батареи они не смогли удержаться на производстве. Бензиновые двигатели в сравнении с электромотором имели ряд преимуществ. С течением времени развитие двигателей не стояло на месте, способность конкурировать выросла у электромобилей и ведущие компании очень активно ведут производство и продажи таких электромобилей. Необходимо отметить, что со
