CC BY
2
СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ БЕЛОРУССКОЙ И И МИРОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ И ПРАКТИКИ*
Роль и значение соединительной ткани в репродуктологии
Кириленко В.П., Небышинец Л.М., Святощик Н.С.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск Юродская клиническая больница №5, Минск, Беларусь
Kirilenko V.P., Nebyshinets L.M., Sviatoshchyk M.S.
The Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk 5th City Clinical Hospital of Minsk, Republic of Belarus
Role and significance of connective tissue in reproductology
Резюме. Роль и значение соединительной ткани (СТ) в репродуктивном цикле недостаточно изучена, а в более глубинных ее разделах имеющиеся исследования, так и вовсе незначительны. По всей вероятности, научный поиск в данном формате не всегда представляли новизну и перспективность, что и привело к определенному забвению исследовательских работ в этом направлении. Ряд исследований, связанных с репродуктивной сферой женщины, роли соединительной ткани в ней, пересекаются лишь косвенно, в основном связаны с заболеваниями данного вида ткани во время беременности и их влиянием на исход гестации. Если взять такие глобальные изменения в женском организме вне и(или) во время беременности, как процессы созревания фолликулов в яичнике; циклические изменения матки, связанные с менструальным циклом; подготовка суставов, связок и тазового кольца к родовому акту; преобразование соединительной ткани и сосудистой сети матки при беременности в виде увеличения объема и роста, и(или) ее необычайная резорбция (уменьшение) в послеродовом периоде; развитие плаценты и плодных оболочек; процессы, связанные с«созреванием» и сглаживанием шейки матки; раскрытием маточного зева в родах и т.д., то все это - процессы, в которых с особенной яркостью проявляется чрезвычайная динамичность соединительной ткани и высокая приспособляемость к изменяющимся в соответствии с функциональными запросами условиям.
Ключевые слова: соединительная ткань, преобразование соединительной ткани во время беременности,«созревание»шейки матки, основное вещество, гликозаминогликаны, гиалуроновая кислота, коллагеновые волокна, белково-углеводные комплексы, лизосо-мальные ферменты, цитокины, преждевременные роды.
Медицинские новости. — 2023. — №4. — С. 3—10. Summary. The role and significance of connective tissue (CT) in the reproductive cycle has not been sufficiently studied, and in its deeper sections, the available studies are completely insignificant. In all likelihood, the efforts of scientific research in this format were not always novel and promising, which led to a certain oblivion of research work in this direction. A number of studies related to the reproductive sphere of a woman, the role of connective tissue in it, intersect only indirectly, and are mainly related to diseases of this type of tissue during pregnancy and their effect on the outcome of gestation. But if we take such global changes in the female body outside and (or) during pregnancy, as the processes of maturation of follicles in the ovary; cyclic changes in the uterus associated with the menstrual cycle; preparation of joints, ligaments and pelvic ring for childbirth; transformation of the connective tissue and vascular network of the uterus during pregnancy in the form of an increase in volume and growth, and (or) its extraordinary resorption (decrease) in the postpartum period; development of the placenta and fetal membranes; processes associated with the «ripening» and smoothing of the cervix; opening of the uterine os during childbirth, etc., then all these are processes in which the extraordinary dynamism of the connective tissue and high adaptability to conditions that change in accordance wtth functional requests are manifested wtth particular brightness.
Keywords: connective tissue, connective tissue transformation during pregnancy, uterine cervix, «ripening» of the cervix, ground substance, glycosaminogiycans, hyaluronic acid, the collagen fibers, protein-carbohydrate complexes, lysosomal enzymes, cytokines, preterm labor.
Meditsinskie novosti. - 2023. - N4. - P. 3-10.
Соединительная ткань - это ткань живого организма, не отвечающая непосредственно за работу какого-либо органа или системы органов, но играющая вспомогательную роль во всех органах. Ее удельный вес составляет, по разным оценкам, от 60—90% от их массы [1]. Строение и функции соединительной ткани далеко не до конца изучены. От ее функциональных возможностей и способности зависит очень многое в человеческом организме. По праву этот вид ткани можно назвать связующим звеном, соединяющим между собой, все ткани нашего организма, в том числе и внутренних органов, являясь основной опорной каркасной системой человека [2]. Поскольку она покрывает все внутренние органы (печень, почки, сердце, легкие, сосуды
и т.д.), то ее образно можно назвать «скелетом» мягких паренхиматозных органов с помощью, которой формируется форма и вид. Соединительная ткань входит в структуру сосудов, протоков, покрывает нервные стволы, в виде оболочек, обеспечивая изоляцию нервов. Такие важные структуры, как плевра, перикард, брюшина тоже состоят из соединительной ткани. Содержат соединительную ткань оболочки мозга, а коллагеновая основа кожи - не что иное как соединительная ткань [3].
Общий принцип структурной организации соединительной ткани
В организме соединительная ткань представлена 4 различными состояниями.
♦ Волокнистый структурный компонент (связки, сухожилия, фасции).
♦ Твердый структурный компонент
(кости).
♦ 1елеобразный структурный компонент (хрящи, суставы).
♦ Жидкий структурный компонент (лимфа, кровь; межклеточная, синовиальная, спинномозговая жидкости).
Также представителями этого вида ткани являются специфическая соединительная ткань: жировая, ретикулярная, слизистая, пигментная [4].
Принцип структурной организации устроен следующим образом.
1. Клетки - представители различных дифферонов, среди которых ведущими являются мезенхимные.
2. Межклеточное вещество - занимает основной объем ткани, состоит из двух основных компонентов:
'Продолжение рубрики «Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики» читайте в №5 2023 г.
а) волокна - коллагеновые, эластические, ретикулярные (в волокнистых и специализированных соединительных тканях), хондриновые, оссеиновые (в скелетных тканях);
б) аморфный матрикс (основное аморфное вещество).
В различных тканях имеет консистенцию от жидкого геля до твердой минерализованной субстанции [5, 6].
В состав матрикса входят:
♦ тканевая жидкость - продукт фильтрации плазмы крови, биохимических внутритканевых реакций, секреции клеток;
♦ матрикс содержит воду, электролиты, микроэлементы, буферные комплексы;
♦ матрикс содержит белки - альбумины, глобулины, липиды;
♦ в состав матрикса входят гли-козоаминогликаны (ГАГ) - сложные полисахаридные комплексы, которые связывают тканевую жидкость. В зависимости от сложности молекулярной организации различают несколько разновидностей ГАГ и прежде всего это: сульфатированные ГАГ (гепарин и различные разновидности хондро-итинсульфатов), а представителем несульфатированных ГАГ является гиалуроновая кислота;
♦ протеогликаны (ПГ) - это протеины с ковалентно прикрепленными нераз-ветвленными цепочками полисахаридов гликозаминогликанов, которые представлены до 90% общей массы этих соединений углеводами [7, 8].
Формирование значимой роли соединительной ткани полового тракта женщины во время беременности и родов на определенных этапах исторического пути
В связи с беременностью происходят значительные изменения соединительной ткани в половом аппарате женщины. Ее функциональные возможности направлены на обеспечение оптимальных условий для нидации и имплантации оплодотворенной яйцеклетки и последующему правильному развитию плодного яйца и фетоплацентарного комплекса. В течение всего срока гестации происходит постепенная подготовка к предстоящим родам, выражающаяся в наступлении сложных и специфических изменений в их структуре и функции. По мере прогрессирования беременности наступают явления гиперплазии и гипертрофии ряда тканевых элементов полового аппарата с накоплением в них
энергетических ресурсов и субстратов, необходимых для подготовки и осуществления родов [9].
Еще в 18 веке S. Stieve (1861) в одной из своих статей написал: «Необычайно важное значение имеет состояние соединительной ткани и сосудов во время беременности, и которое никем еще не было описано. Можно с уверенностью сказать, что колоссальное изменение тела и шейки матки, происходящее в период беременности, до сегодняшнего дня еще никем точно не исследовались, а потому совершенно неизвестно. Однако следует предположить, что все эти довольно значительные изменения активно происходят повсеместно в соединительной ткани, сосудистой сети, мускулатуры тела матки и в особенности слизистой оболочке и железах».
Исследователь предположил, что с ростом беременности в теле матки происходит гипертрофия мышечных волокон, а в шейке, начиная с 3 месяца, они подвергаются атрофии. На конечном этапе гестации в цервикальной ткани наступает истончение стенок вследствие гипертрофии мукозы, которая, разрастаясь в глубину, производит деструкцию мышечного вещества шейки. Далее автор обратил внимание на образование в шейке матки во время беременности чрезвычайно расширенных венозных полостей, благодаря которым она приобретает пещеристое строение, и в ней образуется нечто вроде сфинктера. Все эти изменения способствуют раскрытию нижней части шейки матки и вследствие давления плодного пузыря и продвигающейся головки давят на эту область, выжимая ее, как губку. Что касается истмуса, то S. Stieve считал его самостоятельным отделом матки с присущими только ему анатомическими и функциональными особенностями. Безусловно, заслуга ученого состояла в том, что он на основании своих исследований и заключений установил функциональное и динамическое изменение не только гладкой мускулатуры матки, но и предположил, что во время беременности в истмусе и шейке происходит ее замещение на соединительную ткань. Данные результаты и взгляды существенно изменили точку зрения многих акушеров того времени на родовые процессы, особенно в части возникновения разрывов матки во время родов, предлежание последа, разрывы шейки матки и процессы, имеющие отношение к послеродовому периоду [10]. Ученые того времени утвердительно подчеркивали, что эти исследования
подвели прочный базис под учение об активном расширении запирательных приспособлений плодовместилища [11-13].
В последующем Н.З. Ивановым (1901) при морфологическом изучении архитектоники матки вне и во время беременности было установлено, что у небеременных она состояла из тесно сплетенных между собой пучков мышц и сосудов, объединенных и скрепленных при помощи коллагеновых и эластических волокон. С наступлением беременности и особенно, перед родами, мышечные пучки начинают «раздвигаться», «расплавляться» и располагаться более правильно [14, 15]. По всей вероятности, автор имел в виду некоторое уменьшение мышечной массы тела матки и преобладание в ней коллагена с увеличением концентрации основного вещества соединительной ткани.
Проведенные в 30-40-х годах ХХ столетия гистологические, гисто-био-химические и микроскопические методы исследования позволили установить, что к концу беременности вес тела матки увеличивался более чем в 20 раз. Кроме того, было установлено, что мышечная ткань в разных отделах представлена в неодинаковых количествах. Наибольшее количество ее обнаруживалось у дна, а по направлению к шейке прогрессивно убывало [16, 17]. Данное явление было истолковано тем, что во время беременности объем роста матки был связан не только с увеличением и гипертрофией гладкой мускулатуры, но и с увеличением коллагена, эластических, ретикулярных волокон и сосудистой сети, то есть основными элементами соединительной ткани и особенно ее увеличение наблюдалось по направлению к шейке матки [18, 19]. В последующем эти данные были подтверждены и другими исследователями [20-24].
Основополагающим базисом для научных дискуссий и исследований послужила публикация D.N. Danfort (1947). В своих исследованиях, направленных на изучение морфологии цервикальной ткани у беременных, автор доказательно показал, что шейка матки является соединительнотканым, а не мышечным образованием, как традиционно считалось. В соответствии с полученными данными, гладкомышечная ткань в шейке матки представлена двумя структурными формами: редко разбросанные клеточные элементы и тонкий мышечный
слой, покрывающий исключительно проксимальные отделы ее надвлагалищ-ной части. Непосредственно в толще стромы, в том числе в ее влагалищной порции, каких-либо мышечных пучков, сфинктеров, пластов или иных структурных объединений миоцитов нет. Преобладающий структурный компонент шейки матки - соединительная ткань, на которую приходится до 85-90% всего ее объема. Сама соединительнотканая основа также претерпевает значительные изменения представленная коллагеновы-ми волокнами. В период беременности в шейке матки образуются «молодые» коллагеновые волокна, которые более гибки и гидрофильны. Кроме того, часть коллагеновых волокон рассасывается и замещается основным веществом, скрепляющим составные части соеди-нительнотканого каркаса шейки матки.
На основании полученных данных D.N. Danfort и соавт. была заложена основа по преобразованию цервикальной ткани во время беременности и особенно накануне родов. Ключевым и объединяющим моментом всех этих разительных изменений в структурной организации СТ было «созревание» и последующее раскрытие шейки матки [25-27].
Несколько позже в своем исследовании Н.П. Лебедев (1952) показал, что большинство гладкомышечных пучков, обнаруживаемых в матке во время беременности, не имеет отношения к производным мюллеровых ходов, а образуется вновь из элементов пери-адвентициальной прослойки сосудисто-соединительнотканого каркаса, что, по сути согласуется с предположениями Н.З. Иванова [28].
При наступлении и развитии беременности некоторые исследователи [29-32] считали, что в теле и шейке матки происходят сложные биохимические сдвиги, суть которых заключалась в ряде биохимических изменений и превращений не только в гладкой мускулатуре матки, но и в соединительной ткани. Так, непосредственно в миометрии, увеличивалось количество и содержание сократительного белка - актомиозина, необходимого для осуществления сократительной деятельности в родах. Сама концентрация актомиозина и мышечной ткани значительно уменьшалась по направлению от дна матки к шейке. Каким образом и вследствие чего изменялась масса мышечных пластов в сторону уменьшения, и было ли этому изменению что-то взамен? Если ответы и были, то
скорее всего, они имели предположительный характер.
С.Н. Давыдов (1954) в своих исследованиях показал, что на протяжении всего срока беременности претерпевает существенные изменения сосудистая система матки. С увеличением срока гестации, по данным автора, происходило значительное изменение сосудистой сети. По своей форме сосуды существенно преобразовывались, они становились менее извитыми, более прочными и жесткими. В свою очередь это было подтверждением того, что в теле и шейке матки идет активный процесс образования и активности соединительнотканого компонента [33, 34].
В последующем Л.Н. Чернышевой (1961) было установлено, что в течение беременности наблюдается выраженное разрастание элементов сетчато-волокни-стого вещества, напрямую относящегося к соединительной ткани [35, 36]. Автором была высказана мысль, что сократительная деятельность матки в родах во многом зависит не только от гладкомышечной ткани, но и от специфических изменений, наступающих в аргирофильном веществе соединительной ткани непосредственно перед началом регулярных схваток.
На основании все тех же морфологических, гистологических и биохимических исследований не только зарубежными, но и отечественными учеными было предположено, что все дегенеративные процессы, приводящие к «созреванию» шейки матки у беременных, связаны с изменением синтеза и биохимического метаболизма кислых мукополисахари-дов и(или) гликозаминогликанов [37-40]. Поскольку к этому времени доподлинно было установлено их наличие в соеди-нительнотканом остове шейки матки. Основным местом их расположения служил каркас тела и особенно шейки матки. Вышеупомянутые анатомические образования репродуктивного тракта, в основном, состояли из различных фракций белка коллагена и эластиновых волокон, а промежутки между ними заполнены кислыми мукополисахаридами. По мере прогрессирования беременности и особенно ее завершении происходит активация системного воспалительного ответа. Следствием, которого, является распад различных фракций ГАГ постепенная деполимеризация каркаса, повышение гидрофильности ткани, расщепление коллагеновых волокон на коллагеновые фибриллы. Результатом перечисленных процессов является
разрыхление, «укорочение», повышение растяжимости и зияние цервикального канала, то есть тем феноменом, которое характеризует состояние «зрелости» шейки матки [41-43].
Данные предположения нашли свое подтверждение в исследованиях некоторых ученых [44-46], которые также установили, что процесс дезорганизации коллагеновых волокон и изменение основного вещества начинается со стороны влагалищной части шейки матки, то есть в области наружного зева, и постепенно распространяются по направлению к внутреннему зеву.
За рубежом исследовательские работы по данной проблематике продолжились. В отечественной науке им не было придано должного внимания, и диагностика готовности организма женщины к родам пошла иным путем. Но все же ряд последующих исследований указывали на то, что от состояния соединительной ткани, сосудистой системы тела и шейки матки зависит исход благополучных или неблагополучных родов.
Механизмы реализации деструкции соединительной ткани, приводящие к прерыванию беременности
Так, при ведении беременных женщин особенно при активной фазе ревматического процесса, с нарастанием степени декомпенсации кровообращения, а также врожденных пороках сердца, было установлено, что частота преждевременного «созревания» шейки матки резко возрастала, а сами роды имели быстрое течение. Ключевым моментом при данной патологии, как отметили авторы, является то, что идет активная деполимеризация и деструкция основного вещества соединительной ткани и в первую очередь гликозаминогликанов [47]. При исследовании гиалуронидазной активности (ГА) во время беременности Ф.К. Тетюлиной (2001) было установлено, что количество гликозаминогликанов в крови беременных с приобретенными пороками сердца достоверно выше, чем у практически здоровых женщин. По данным исследователя было рассчитано, что в первом триместре беременности концентрация гликозаминогликанов колебалась на уровне 0,83 мг/л, а в сроки 28-30 недель их уровень достигал 2,17±0,16 мг/л, то есть концентрация ГАГ и гиалуронидазной активности в течение беременности возрастала. Данные изменения, по мнению ученого, отражали рост скорости биологического оборота в формировании коллагеновых и эластических волокон, а также подтверж-
дали факт о повышении анаболических процессов в организме беременных с приобретенными пороками сердца. В представленном исследовании было показано, что до 16 недель беременности наблюдается достоверное увеличение ГАГ коллагена, гексозаминов и белков серомукоидов в сравнении со здоровыми женщинами, а по отношению к здоровым беременным достоверных изменений показателей не происходит. В сроке 28-30 недель беременности происходят более выраженные изменения всех показателей по отношению к результатам контрольных групп [48].
Если учитывать то, что в репродуктивном цикле (начало беременности и ее завершение), несомненно, доминирующая роль принадлежит соединительной ткани и ее составным компонентам следовало бы разъяснить и механизмы их реализации. Основные биохимические преобразования (анаболизм, катаболизм) начинаются с основных клеток присутствующих в соединительной ткани. Наиболее значимыми являются гладкомышечные клетки (ГМК), так как являются первичной структурной единицей СТ и по своим функциям во многом совпадают с фибробластами, поскольку имеют одно и то же эмбриональное происхождение. Гладкомышечные клетки активно синтезируют коллаген, глико-заминогликаны, эластин, а также обеспечивают структурную стабильность соединительнотканного каркаса в теле и шейке матки. Исследования показали, что непосредственно перед родами происходит значительное увеличение длины и объема ГМК, а также возрастание количества миофиламентов. Идет активное увеличение числа митохондрий, которые являются важнейшими источниками продукции ферментов в клетке [49-51]. Другой не менее важной составной частью основного вещества соединительной ткани в анатомических образованиях репродуктивного тракта являются протеогликаны (ПГ). Они состоят из ковалентно прикрепленных неразветвленных цепочек полисахаридов и(или) гликозаминогликанов и представлены до 90% общей массы этих соединений углеводами. Так, по данным некоторых исследователей генеративные преобразования в основном веществе шейки матки связывают с такими глико-заминогликанами, как дерматансульфат, гепарансульфат, хондроитинсульфат и его несульфатированные формы гиалу-роновая кислота и хондроитин [52-56].
С началом инициации выкидыша, родов происходит протеолиз белковой части протеогликанов при участии таких лизосомных кислых протеаз, как катепсины В, D, I, а также нейтральной протеиназы. Данный спектр протеиназ концентрируется все в тех же клетках (фибробластах, макрофагах, гранулоци-тах) соединительной ткани. Расщепление пептидного компонента протеогликанов принадлежит в основном катепсинам группы В и D, поскольку они участвуют в резорбции коллагена, а также расщепляют миофибриллярные белки: миозин, актин. Местом внутриклеточной локализации лизосомальных гидролаз является комплекс Гольджи. Основная функция связана с лизированием (перевариванием) различных биологических субстратов, отсюда и их название лизосомы. Синтез гидролитических ферментов происходит в системе эндоплазматической сети, а упаковка в участках, соприкасающихся с комплексом Гольджи [57-60]. Если сочетанное действие различных протелитических ферментов обеспечивает расщепление пептидного компонента, связанного с гликозаминогликанами, то гидролиз их полисахаридной цепи осуществляется гликозидазами. Наиболее важным ферментом в этой группе является гиалуронидаза (КФ 3.2.1.35), относится к группе гликозамингликанги-дролаз, осуществляет гидролитическое расщепление гликозаминогликанов, начиная расщепление углеводной части биополимера с гиалуроновой кислоты, хондроитина, хондроитин-4- и хондроитин-6-сульфатов. Образующиеся в процессе гидролиза олигосахариды подвергаются далее действию р^-глюкуронидазы (КФ 3.2.1.31) и Ы-ацетил-Р^-глюкозаминидазы (КФ 3.2.1.30), которые последовательно расщепляют терминальные остатки соответственно D-глюкуроновой кислоты и Ы-ацетил^-глюкозамина [61-63].
По данным зарубежных исследований было установлено, что во время беременности, и особенно в родах под воздействием тканевой или микробной гиалуронидазы происходит деполимеризация гликозаминогликанов, разрушается связь гиалуроновой кислоты с белком (гидролиз), тем самым, повышается проницаемость соединительной ткани, которая теряет свои барьерные свойства. Это приводило к дестабилизации и деструкции гиалуроновой кислоты. Являясь несульфатированной формой гликозаминогликанов, ее ключевая
роль, это функция цементирующего вещества, то есть «склеивание» тканевых и клеточных элементов. Сохранение и удержание прочного соединительнотка-ного каркаса, особенно для шейки матки во время беременности. Следовательно, повышение концентрации гиалуронида-зы приводило к разрыхлению тканей, повышению растяжимости, смещению обширных пластов миометрия в стенке матки при ретракции мускулатуры. Исследование гиалуронидазной активности в биологических жидкостях дает ценную информацию о нарушении равновесия между биосинтетическими и катаболи-ческими процессами в обмене ГАГ при заболеваниях, сопровождающихся отеком и повреждением соединительной ткани [64-68].
Другой не менее важный ли-зосомальный фермент рN -acetylglucosaminidase, который непосредственно участвует в гидролизе гликозаминогликанов, в основном на такие фракции, как хондроитин суль-фат-4-6 и дерматан сульфат. Данные ГАГи в шейке матки играют основную роль в поддержании ригидности ткани, то есть, при их снижении наблюдается размягчение шейки матки. Подтверждающим фактом этих событий является исследование японских ученных [69]. Для проведения своих опытов они использовали плазму крови беременных, плацентарную ткань и амниотическую жидкость. Материал получали от пациенток, которым проводилось повторное кесарево сечение уже с началом родов, а также у женщин до начала родов. По завершению исследования были сделаны следующие выводы.
■ Установлено значительное увеличение активности р^-Ы-acetylglucosaminidase в плазме крови беременных до начала родов, с одновременным снижением активности в дециду-альной оболочке и амнионе. Интерпретировалось это тем, что данный фермент высвобождался из оболочек амниона и попадал в плазму до начала родов. Выброс p-D-N-acetylglucosaminidase в плазму от децидуальной оболочки был основным, доминирующим, а от амниона лишь частичным.
■ Снижение активности фермента во время беременности связывают с активным ростом клеток децидуаль-ной оболочки, которые играют роль в росте матки, следовательно, снижении ее тканевой ригидности во время гестации [70].
Для хорошей активности ß-D-N-acetylglucosaminidase нужна кислая среда. Barta и Bengtsson доказали, что сокращения матки вызывают ее гипоксию, особенно в поздние сроки беременности, и как следствие, увеличение концентрации молочной кислоты. Таким образом, накопление молочной кислоты в шейке матки способствует активности данного фермента, которое приводит к «созреванию» и раскрытию цервикса [71].
Поэтому исследование ферментативной активности на протяжении беременности и родов могло бы позволить установить определенные закономерности течения нормально протекающей и патологической беременности.
Белково-углеводные комплексы как маркеры дезорганизации соединительной ткани
В состав соединительной ткани входит ряд различных фибриллярных белков, которые существуют в виде двух функциональных типов: преимущественно структурные (семейства коллагена и эластина) и преимущественно адгезивные (семейство фибронектина или ламинина). Все названные белки относятся к группе белково-углеводных комплексов (БУК). Продукция БУК происходит в фибробластах, одной из самых распространенных клеточных форм соединительной ткани и в частности шейки матки. Данные комплексы являются основным веществом протеогликанов и гликопротеинов. Они участвуют в образовании коллагеновых, ретикулиновых и эластических волокон и регулируют метаболизм и структурную стабильность этих элементов. Частью белково-угле-водных комплексов являются гексозы (моносахариды), которые входят в состав гликопротеинов и гликозаминогликанов [72-75]. Иными словами, белково-угле-водные комплексы играют немаловажную роль в консолидации и прочности СТ. В случае их распада и(или) деградации при начавшемся выкидыше, развитии родовой деятельности они могли бы быть специфическими маркерами дезорганизации соединительной ткани [76].
Одним из основных гликопротеинов соединительной ткани является коллаген и(или) коллагены. Они составляют 25% всех белков организма человека и обеспечивают сопротивление растяжению в отличие от протеогликанов, которые противодействуют сжатию. Иными словами, основная функция коллагена - это обеспечение прочности и эластичности. Также установлено, что коллаген
является главным протеином шейки матки женщины. С его концентрацией связывают динамику раскрытия маточного зева и клиническое течение родов. С наступлением беременности и ее прогрессированием к сроку родов происходит уменьшение содержания коллагена [77-80]. Считается, что ведущая роль в лизисе коллагена принадлежит цистеиновым протеиназам. Наиболее изученная протеиназа - катепсин В. Вызывает деградацию нерастворимого коллагена и протеогликанов при рн, близком к нейтральному, а также активирует проколлагеназу. Источниками коллагенолитических ферментов являются полиморфноядерные лейкоциты, фибробласты, макрофаги, эозинофилы и др. [81-83]. Помимо цистеиновых про-теиназ участвующих в лизисе коллагена существуют специфические ферменты так называемые коллагеназы. Основное их действие - это рассечение в поперечном направлении всех 3 пептидных цепей. Группа этих ферментов имеет общее название матриксные метал-лопротеиназы (ММР). Они относятся к семейству цинковых металлопротеиназ, функция которых связана с обменом соединительнотканого матрикса. Эти ферменты по своей специфической функции гидролизуют все основные и сложные белки. Матриксные металлопротеиназы играют значимую роль в преобразовании цервикальной ткани в процессе прерывания беременности и завершении родов, онкогенной трансформации клеток, ан-гиогенезе и других процессах развития соединительной ткани в норме и патологии [84-88]. Так, в некоторых исследовательских работах было установлено, что накануне родов при «созревании» шейки матки выявлено значительное снижение концентрации коллагена, дерматан сульфата, повышение концентрации гиалуроновой кислоты и снижение содержания фибронектина. Сами продукты расщепления фибронектина стимулируют дегрануляцию полиморфноядерных лейкоцитов, распад которых к концу беременности значительно увеличивается. Потеря коллагена и сульфатированных ГАГ способствуют раскрытию «зрелой» шейки матки, а повышение гиалуроно-вой кислоты, связанной с гидратацией, то есть притягиванием воды, объясняет мягкую и отечную ее консистенцию. В связи с этим повышение концентрации гиалуроната и деградация фибронектина значительно влияют на процессы церви-кального «созревания» и последующей
дилатации шейки матки [89-91]. По химической природе фетальный фибро-нектин (ФФН) является белком, который играет жизненно важную роль во время беременности. Это гликопротеин, содержащийся на границе между децидуальной оболочкой матери и амниохориальной оболочкой плода. Он служит в качестве «клея», который поддерживает тесный контакт оболочек плода с подлежащими тканями матки. Фетальный фибронектин можно определить в цервикальной слизи беременных до 20 недель, но между 22-й и 37-й неделями должен отсутствовать, появляясь вновь накануне родов. Учитывая данные свойства белка в последние годы, он является дополнительным диагностическим маркером для преждевременных родов. Повышение уровня ФФН (>50 нг/мл) может служить маркером преждевременных родов (ПР) при целом плодном пузыре, что, вероятно, связано с преждевременным отделением плодных оболочек от децидуальной. Данный метод одобрен в США организацией FDA, и рекомендован ACOG для диагностики данных состояний [92-95].
Цитокины как регуляторы межклеточных и межсистемных взаимодействий соединительной ткани
С 90-х годов в медико-биологической литературе появилось такое понятие, как «цитокиновая сеть». Это цитокины - небольшие пептидные информационные молекулы. Основными продуцентами этих молекул являются лимфоциты. Кроме лимфоцитов, их секретируют макрофаги, гранулоциты, Т-хелперы, дендритные клетки, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные и другие типы клеток, то есть это те клетки, которые всегда присутствуют в соединительной ткани. Для цитокинов характерна многофункциональность, поскольку они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия. В условиях мировой пандемии корона-вирусной инфекции и высокой человеческой летальностью в медицинских кругах утвердилось такое определение, как «цитокиновый шторм». «Цитокиновый шторм» или гиперцитокинемия - потенциально летальная реакция иммунной системы, характеризуемая быстрой про-
лиферацией и повышенной активностью T-клеток, макрофагов и естественных киллеров с высвобождением защитными клетками различных воспалительных ци-токинов и химических медиаторов [96-98].
Данные молекулы активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется. Когда клетка повреждена или поражена патогенным организмом, макрофаги и поврежденные клетки выделяют цитокины. Сюда входят такие факторы, как интер-лейкин, интерферон и фактор некроза опухоли. Когда цитокины выделяются, они призывают особые иммунные клетки, например, лейкоциты и Т- и В-клетки.
По своей терминологической классификации цитокины скорее запутывают, чем вносят ясность в проблему. Названия цитокинов отражают не истинный спектр их биологической активности, а лишь тот эффект, по которому каждый из них был впервые обнаружен. К основным группам цитокинов относят: интерфероны, ин-терлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы и ростовые факторы.
Интерфероны (ИНФ-а, -р, -у). Открыты в опытах с интерференцией вирусов как факторы, вызывающие устойчивость клеток к вирусной инфекции. Такой активностью обладают главным образом ИНФ-а и -р (интерфероны I типа). ИНФ-g (интерферон II типа, «иммунный интерферон») играет важную роль в индукции и реализации иммунного ответа (регуляция Th1/Th2 баланса, стимуляция макрофагов и др.).
Интерлейкины (IL). Термин отражает ключевую позицию цитокинов в межлейкоцитарных взаимодействиях. Известно более 20 интерлейкинов, которые обозначаются номерами в порядке открытия (IL-1, IL2, IL-3 и т.д.).
Факторы некроза опухоли (ФНО-а и -р). Название отражает способность вызывать гибель (апоптоз) опухолевых клеток. Главными источниками являются активированные макрофаги (ФНО-а) и Т-лимфоциты (ФНО-р, или лимфоток-син).
Колониестимулирующие факторы
(КСФ). Их первое описание связано с разработкой методов получения колоний кроветворных клеток in vitro. По преобладающему эффекту на гемопоэз
выделяют три КСФ: гранулоцитарный (Г-КСФ), моноцитарный (М-КСФ) и гра-нулоцитарно-моноцитарный (ГМ-КСФ). Функцией гемпоэтинов обладают и другие цитокины, такие как 11-3, 11-7 (лимфопоэтин), фактор стволовых клеток, эритропоэтин. Они часто действуют в комплексе, хотя каждый обладает элементами специфичности.
Трансформирующий фактор роста в (ТФР-р). Название дано в связи со способностью вызывать опухолевую трансформацию нормальных клеток, растущих в культуре. При действии на иммунную систему преобладают ингибирующие эффекты, в частности подавление синтеза других цитокинов.
Хемокины (хемотаксические цито-кины). Это семейство включает в себя около 40 наиболее мелких цитокинов с молекулярной массой от 8-12 кДа. Название дано по основному, но далеко не единственному эффекту - стимуляции хемотаксиса лейкоцитов [99-102].
Какова роль и значение цитокинов в репродуктологии? Прежде всего, они регулируют процессы межклеточного взаимодействия в эндометрии, фето-плацентарной системе, регулируют и контролируют имплантацию рост и развитие трофобласта/плода, обеспечивают реализацию гормональных эффектов. Во время беременности между организмом матери и плода устанавливаются определенные иммунологические взаимосвязи (отношения), реализуемые через многие механизмы, в том числе и через взаимодействие иммунокомпе-тентных клеток с помощью цитокинов. Регулируют течение беременности как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины. Но в механизме инициации прерывания беременности провоспалительные цитокины играют ведущую роль. В частности 11=6 отводится ключевая роль в регуляции и контроле течения процесса прерывания беременности [103-105].
Хориодецидуа - основной источник 11:8. Ее анатомическая близость к шейке матки, обеспечивает миграцию активированных нейтрофилов за счет хемотактического эффекта СХ^8 (11-8) и продукцию ими матриксных металлопро-теиназ, которые ферментируют коллаге-новый остов шейки матки. Кроме того, фибробласты шейки матки активируют другие провоспалительные цитокины, которые также стимулируют продукцию матриксных металлопротеиназ. Данные механизмы усиливают и определяют
процесс скорейшего «созревания» шейки матки [106].
В плодных оболочках происходят аналогичные процессы. В них увеличивается продукция CXCL8 (IL-8), TNF -а и IL-6 и уровень ММП. Воздействие матриксных металлопротеиназ ослабляет прочность плодных оболочек и снижает их порог для разрыва. Провоспалительные ци-токины увеличивают также продукцию простагландинов в плодных оболочках. Синергическая стимуляция амниона и хориальных клеток TNF -а и IL8 также увеличивает синтез PgE2 через СОХ-2 (циклооксигеназа). Увеличение концентрации PgE2 в свою очередь приводит к усилению продукции и активности ММП, что снижает предел прочности плодных оболочек, стимулирует шеечное «созревание» и стимулирует сокращение миометрия. Однако, несморя на то, что амнион производит существенные концентрации PgE2 в течение беременности, биологический эффект данного простагландина, выражающийся во влиянии на миометрий или шейку матки небольшой, так как хорион и трофобласт производят фермент, 15-гидроксипроста-гландин дегидрогеназа (PGDH), который преобразовывает PgE2 и PgF2a в неактивные матаболиты. Гормоны и цитокины, ассоциированные с процессом родов типа кортизола, TNF -а и IL-1 ингибируют синтез PGDH, чем вносят свой вклад в увеличение продукции простагланди-нов в течение родового процесса. Изменения, вызванные провоспалительными цитокинами, описанные выше также происходят в миометрии, где увеличенные концентрации TNF -а и 11=6 связаны с родовым процессом. Синергическое действие TNF -а и IL8 стимулируют продукцию в хориодецидуа и/или амниоти-ческой оболочке арахидоновой кислоты и далее синтез простагландинов Е2 и F2, которые, воздействуя на миометрий, вызывают сокращение матки, что в конечном итоге может приводить к прерыванию беременности [107, 108].
Синергическое действие фактора некроза опухоли (TNF -а) и IL-1ß тоже могут стимулировать продукцию цикло-оксигеназы (СОХ-2), которая уже увеличена в миометрии в течение родового процесса. Их взаимодействие приводит к увеличению выработки простагланди-нов (Pg). Эти эффекты TNF -а и IL1ß на клетки миометрия подобны эффектам окситоцина, который также регулирует продукцию СОХ-2 и Pg в клетках миоме-трия. Окситоцин и простагландины уве-
личивают внутриклеточные концентрации Са2+ в клетках миометрия, который необходим для сократительной активности миометрия. Кроме того, синергическое потенцирование сигналов IL-1 ß и IL-6 приводит к стимуляции экспрессии оксито-циновых рецепторов [109-112].
Из вышеизложенного анализа зарубежной литературы и уже имеющихся исследований следует заключить, что провоспалительные цитокины, в особенности, IL1ß, TNF -а, IL6, IL8, и их синерги-ческом взаимодействии могли бы иметь двойственную функцию. Во-первых, индуцируя миграцию нейтрофилов в ткань и вызывая дегрануляцию специфических гранул, содержащих матриксные колла-геназы, вызывать активное «созревание» в том случае, когда нам это клинически необходимо. Вторым, не менее важным моментом могло бы быть применение, к примеру, цитокина IL8 в виде геля или вагинального суппозитория как безопасной альтернативы простагландинам для эффективного «созревания» цервикальной ткани, так как любое миометриальное сокращение, вероятно, является вторичным по отношению к притоку нейтрофилов [113-115].
Дальнейшее, углубленное исследование цитокинов могло бы решить ряд очень важных проблем, в вынашивании и(или) невынашивании беременности. Хотя бы взять такую проблему, как наступление преждевременных родов (ПР) и методы их профилактики. Так, H. Kobayaschi и соавт. (2011) обнаружили в околоплодных водах беременных с преждевременными родами белок бикунин. У этих рожениц была исключена основная причина наступления ПР, то есть отсутствовал хориоамнионит или кровотечение. При дальнейшем исследовании было установлено, что функция этого белка заключается в блокировании системы цитокинов и поглащении кальция клетками миометрия [116-120]. Это в свою очередь препятствовало преждевременному «созреванию» шейки матки и снижало контрактильную активность матки, таким образом подавляя ключевые патогенетические механизмы преждевременных родов [121-123]. В последующем различными исследованиями на протяжении ряда лет было установлено, что увеличение продукции цитокинов (основных веществ родовозбуждения) блокируется бикунином. В связи с этим феноменом уровень данного белка рассматривают как степень стабильности гестационного процесса и, напротив,
фактором преждевременных родов [124, 125]. Данное событие в настоящее время, ряд авторов рассматривает как общий для спонтанной родовой деятельности, независимо от срока гестации и причин ее возникновения [126-128].
Заключение и анализ перспектив дальнейших исследований
Сегодня создается впечатление, что акушерская наука располагает методами и инструментами для прерывания беременности и даже некоторым контролем для управления этим процессом. Однако их широкое использование в разных комбинациях и на разном клиническом фоне не привело к существенному снижению частоты преждевременных родов и выкидышей и тем более не заменил тотальное использование утеротоников и простагландинов для завершения родов. Есть и другой аспект ограниченности существующей ситуации. И это, прежде всего, отсутствие высокоинформативных методов диагностики наступления родов или выкидышей. Несмотря на безусловную причастность маточной активности к прерыванию беременности, хотя это лишь демонстрация внешней стороны всего процесса, накопленный опыт и исследования говорят о том, что им управляют и запускают совершенно другие физиологические механизмы.
В качестве одного из инициирующих элементов запуска прерывания беременности является не только преобразование стромы шейки матки с изменением ее биофизических свойств, но и преобразование соединительной ткани репродуктивного тракта на клеточном и молекулярном уровнях.
Таким образом, углубленный спектр научных исследований поможет доказательно обосновать приоритетность ультраструктурных изменений и позволит детализировать биохимические процессы, направленные на прерывание беременности и, что совершенно важно, существенно повысить точность ее прогнозирования.
Следует отметить и то, что внедрение в клиническую практику объективных, точных методов определения угрозы прерывания беременности имеет социальную и экономическую значимость. Взять хотя бы те затраты, связанные с необоснованными госпитализациями, и это только одна сторона, а их достаточно много.
Внедрение в клиническую практику точность прогноза прерывания беременности может существенно повысить
эффективность лечения, наиболее распространенной патологии в акушерской практике.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Слуцкий Л.И. // Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани. - М., 1969. - 375 с.:
2. Серов В.В. Соединительная ткань: (функциональная морфология и общ. патология) / В.В. Серов, А.Б. Шех-тер. - М., 1981. - 312 с.
3. Омельяненко Н.П. Соединительная ткань / Н.П. Оме-льяненко, Л.И. Слуцкий; Под ред. С.П. Миронова. - М., 2009. - 27 с.
4. Хрущов Н.Г. Функциональная цитохимия рыхлой соединительной ткани. - М., 1969. - 240 с.
5. Шехтер А.Б., Берченко Г.А., Милованова З.П. Структурные аспекты биосинтеза, фибриллогенеза и катаболизма коллагена. В кн.: Физиология и патология соединительной ткани. - Новосибирск, 1980. - T.I, С.22-24.
6. Юрина Н.А. Соединительные ткани, развитие, строение и функции клеток и межклеточного вещества / Н.А. Юрина, А.И. Радостина. - М., 1987. - С.56.
7. Ерзинкян К.Л., Трапков В.А. Гликозаминогликаны: структура и метаболизм // Известия Академии наук СССР. - 1988. - №3. - С.334-343.
8. Радаева И.Ф., Костина Г.А., Змиевский А.В. // Прикладная биохимия и микробиология. - 1997. - Т.33, №2. - С.133-137.
9. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. - М., 1999. - 424 с.
10. Stieve S. - 1861. Цит. по Тарло Б.С. - 1931. - Т.42, №1. - С.7-13.
11. Penard L. Guide practique de laccoucheur et de la sage-femme. - Paris, 1879. - p.14
12. Benckiser A., Hofmeier M. Beitrage zur anatomie des schwangern und kreissenden uterus. - Stuttgart, 1887.
13. Лазаревич И.П. Курс акушерства: в 2 т. - СПб., 1892. - Т.1. - 904 с. - Т.2. - 904 с.
14. Иванов Н.З. // Журн. акуш. и женских болезней. -L9II. - Т.26, №1. - С.69-94.
15. Иванов Н.З. Акушерство. - М., 1926. - 431 с.
16. Тарло Б.С. // Журн. акуш. и женск. бол. - 1931. - Т.42, №1. - С.7-13.
17. Calcins L.A., Irvine J.H., Horsley C.W. // Am. J. Obstet. Gynec. - 1930. - Vol.19, N2. - P.294-297.
18. Stern S.M. // Am. J. Obstet. Gynec. - 1934. - Vol.27, N5. - P.701-704.
19. Titus R.S. // Nev. Engl. Med. - 1938. - Vol.218, N17. -P.720-723.
20. Wolf W. Klinik des unzeitigen Blasensprungs. - Stuttgart, 1946. - p.11.
21. Cocks D.P. // Brit. Med. J. - 1955. - N4909. - P.327-328.
22. Wagner H. Zur Funstionellen Anatomie der Cervix uteri warend Schwangerschaft. - Munchen, 1958.
23. Gerrett W.J. // Med. J. Austr - 1960. - Vol.47, N1024. -Р.929-931.
24. Baumgarten K. // Zbl. Gynec. - 1962. - Bd.84, H.50. -S.1944-1949.
25. Danfort D.N. // Am. J. Obstet. Gynec. - 1947. - Vol.53, N4. - P.541-560.
26. Danforth D., Veis A., Breen M., et al. // Amer. J. Obstet. Gynec. - 1974. - Vol.120, N5. - P.641-651.
27. Danfort D.N. // Clin. Obstet. Gynec. - 1983. - Vol.26, N1. - P.7-13.
28. Лебедев Н.П. // Акушерство и гинекология. - 1952. -№5. - С.64-67.
29. Csapo A.I., Jaffin H., Karendy Th., Idoman I., Wood B. // Amer. J. Obst. Gynec. - 1963. - Vol.85, N6. - P.819-834.
30. Cibils L., Hendrics C. // Amer J. Obstet. Gynec. - 1969. -Vol.103, N2. - P.238-243.
31. Krantz K.E., Phillips W.P. Anatomy of the human uterine cervix, gross and microscopic. In: Lang WR, ed: The cervix. Annals of the New York Academy of Sciences. New York: The New York academy of Science. - 1962. - P.551-563.
32. Яковлев И.И. // Акуш. и гинек. - 1965. - №2. - С.3-9.
33. Орлов Р.С. Физиология гладкой мускулатуры. - М., 1967. - 184 с.
34. Давыдов С.Н., Орлов В.М., Самородинова Л.А. // Акуш. и гин. - 1976. - №1. - С.36-39.
35. Голиков Ю.В., Сперанская Е.М., Чернышова Л.Н. // Физиология и патология сократительной деятельности матки. - 1976. - С.156-160.
36. Garfield R.E., Yallampalii C. // SpringerVerlag. - 1981. -P.1-29.
37. Bishop E.H. // Obstet. Gynec. - 1964. - Vol.24, N2. -P.266-274.
38. Fields H. // Am. J. Obstet. Gynec. - 1966. - Vol.95, N3. -P.426-429.
39. Федорова В.М. // Акушерство и гинекология. -1963. - №7. - С.28-31.
40. Персианинов Л.С. // Акушерство и гинекология. -1971. - №5. - С.43-47.
41. Jungueira L.C.U., Zugaib M., Montes G.S., Toledo O.M.S., Krisztan R.M., Shigihara K.M. // Am. J. Obstet Gynecol. -1980. - Vol.138. - P.273-281.
42. Uldberg N., Ekman G., Malmstroni A., et al. // Amer. J. Obstet. Gynec. - 1983. - Vol.147. N6. - P.661-666.
43. Ludmir J., Sehdev H.M. // Clin Obstet Gynecol. - 2000. -Vol.43, N3. - P.433-439.
44. Langreder W. // Portschr. Geburt.Gunäk. - 1958. -Vol.7. - P.114-125.
45. Hendricks C., Brenner W., Kraus O. // Amer. J. Obstet. Gynec. - 1970. - Vol.106, N7. - P.1065-1080.
46. Conrad J. // Amer. J. Obstet. Gynec. - 1983. - Vol.26. Т1. - P.27-36.
47. Давыдов С.Н., Варавко З.Е., Крайнева Л.В. Готовность организма к родам. - Л., 1976. - С.51-54.
48. Тетюлина Ф.К. // Теория и практика. - 2000. - №2. -С.34-36.
49. Воскресенский С.Л., Исмаил М.Н., Кадырко С.М., Кириленко В.П. // Медицинские новости. - 2003. - №8. - С.3-7.
50. Кириленко В.П., Небышинец Л.М. // Медицинские новости. - 2020. - №3. - С.13-20.
51. Кириленко В.П., Небышинец Л.М., Зеленко И.В. // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2021. -Т.11, №3. - С.305-318.
52. Osmers R., Rath W., et al. // J. Obstet. Gynecol. - 1993. -Vol.81, N1. - P.88-92.
53. Winkler M. [et al.] // J. Perinat. Med. - 1999. - Vol.27, N1. - P.45-60.
54. Воскресенский С.Л. Биомеханизм родов: дискретно-волновая теория. - Минск, 1996. - 185 с.
55. Obara M. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. -Vol.182, N2. - P.334-339.
56. Кириленко В.П., Воскресенский С.Л., Федорков А.Ч. // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии: Мат-лы междунар. конгр. - М., 2006. - С.240.
57. Воскресенский С.Л., Мазитов С.Р., Илькевич Ю.Г. // Здравоохранение. - 1996. - №1. - С.52-55.
58. Рывняк В.В., Гудумак В.С., Дулгиеру О.Ф. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2003. - Т.136, №8. -С.228-230.
59. Brix K. Lysosomes / ed.: P. Saftig. - Georgetown, 2005. - P.50-59.
60. Brömme D., Wilson S. Extracellular Matrix Degradation / eds.: W.C. Parks, R.P. Mechan. - Berlin, 2011. - P.23-51.
61. Hayash S. // J. Biochem. - 1977. - Vol.82, N5. - P.1287.
62. Hayash S. // J. Biochem. - 1978. - Vol.83, N1. - P.149.
63. Шараев П.Н., Стрелков Н.С., Гунчев В.В., Сосули-на Л.Л. // Клин. лаб. диагностика. - 1996. - №3. - С.21-22.
64. Liggins G.C. In: The cervix in pregnancy and labor. Clinical and biochemical investigations / D.A. Ellwood [et al.]. -Edinburg, 1981. - P.1-12.
65. Радаева И.Ф., Костина Г.А., Змиевский А.В. // Прикл. биохимия и микробиология. - 1997. - Т.33, №2. - С.133-137.
66. The role hyaluronic acid as a mediator and regulator of cervical ripening / E. El Maradny [et al.] // Am. J. Human. Reprod. - 1997. - Vol.12, N5. - P.1080-1088.
67. The role of cytokines in cervical ripening: correlations between the concentrations of cytokines and hyaluronic acid in cervical mucus and the induction of hyaluronic acid production by inflammatory cytokines by human cervical
fibroblasts / M. Ogawa [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -1998. - Vol.179, N1. - P.105-110.
68. Кириленко В.П., Воскресенский С.Л., Камышников В.С., Зубовская Е.Т., Тимошенко Т.А. // Сб. материалов VII съезда специалистов клинической лабораторной диагностики Республики Беларусь. - Минск, 2007. -С.139-141.
69. Tanaka K. [et al.] // FEBS Lett. - 1994. - Vol.347, N1. -P.95-98.
70. Takenaka A. [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -1991. - Vol.70, N6. - P.469-473.
71. Barta S., Bengtsson L.P. // Lancet. - 1976. - Vol.47, N8 -P.1164-1165.
72. Воскресенский С.Л., Камышников В.С., Кириленко В.П. // Настоящее и будущее последипломного образования: материалы респ. науч.-практ. конф., посвящ. 75-летию БелМАПО / Редкол.: В.И. Жарко [и др.]. -Минск, 2006. - Т.2. - С.100-101.
73. Зубовская Е.Т., Камышников В.С., Кириленко В.П. // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии: материалы Междунар. конгр. - М., 2006. - С.234.
74. Кириленко В.П., Камышников В.С., Зубовская Е.Т. // Настоящее и будущее последипломного образования: материалы респ. науч.-практ. конф. / Редкол.: В.И. Жарко [и др.]. - Минск, 2006. - Т.2. - С.171-173.
75. Камышников В.С., Кириленко В.П., Воскресенский С.Л. // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии: материалы Междунар. конгр. -М., 2006. - С.237-238.
76. Кириленко В.П. Клиническое значение уровня гли-козаминогликанов в прогнозировании вынашивания беременности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Минск, 2008. - 19 с.
77. Collagen changes in the human uterine cervix at parturition / H.P. Kleissl [et al.] // Am. J. Obstet. Gynec. -1978. - Vol.130, N7 - P.748-753.
78. Borel J.P. // Rev. Fr Gynecol. Obstet. - 1991. - Vol.86. -P.715-722.
79. Biochemical principles of cervix ripening and dilatation / W. Rath [et al.] // Z. Geburtshilfe Perinatol. - 1994. - Vol.198, N5-6. - P.186-195.
80. Changes in the cervical extracellular matrix during pregnancy and parturition / M. Winkler [et al.] // J. Perinat. Med. - 1999. - Vol.27, N1. - P.45-60.
81. Рывняк В.В., Долгиеру О.Ф. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2003. - Т.136, №8. - С.235-237.
82. Цистеиновые протеазы катепсины B и L и их ингибитор цистатин C у больных гемобластозами / Т.А. Халико-ва [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2004. -№4. - С.18-22.
83. Increased collagenase activity during parturition -collagenase deliberation by granulocytes? / R. Osmers [et al.] // Pathophysiology pregnancy. - Budapest, 1990. - P.57.
84. Rajabi M., Dean D.D., Woesner J.I? // Am. J. Obstet. Gynec. - 1987. - Vol.69, N2. - P.179-186.
85. Human cervical ripening, an inflammatory process mediated by cytokines / M.B. Sennstrom [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2000. - Vol.6, N4. - P.375-381.
86. Kelly R.W. // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol.57, N1. -P.217-224.
87. Соболева Г.М., Сухих Г.Г. // Акушерство и гинекология. - 2007. - №1. - С.5-8.
88. Кириленко В.П., Воскресенский С.Л. // Репродуктивное здоровье в Беларуси. - 2010. - №2(8). - С.35-43.
89. Obara M., Hirano H., Ogawa M., Tsubaki H., Yoshida Y, Miyauchi S., Tanaka T // Am J Obstet Gynecol. - 2000. -Vol.182, N2. - P.334-339.
90. Ogawa M., Hirano H., Tsubaki H., Kodama H., Tanaka T. // Am J Obstet Gynecol. - 1998. - Vol.179, N1. -P.105-110.
91. Watson D.L., Kim S.J., Humphrey M.D. // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 1998. - Vol.38, N2. - P.185-187.
92. Coleman M.A., McCowan L.M., Pattison N.S., Mitchell M. // Am J Obstet Gynecol. - 1998. - Vol.179, N6, Pt.1. - P.1553-1558.
93. Tchobroutsky C. // Contracept Fertil Sex. - 1998. -Vol.26, N1. - P.23-25.
94. Moore M.L. // Am J Matern Child Nurs. - 1999. - Vol.24, N2. - P.80-86.
95. Eroglu D., Yanik I?, Oktem M., Zeyneloglu H.B., Kuscu E. // Gynecol. Obstet. Invest. - 2007. - Vol.64. - P.109-116.
96. Сельков С.А., Павлов О.В., Лалаян Д.В. // Медицинская иммунология. - 2003. - Т.5, №4. - С.341.
97. Амирова Ж.С. // Вестник новых медицинских технологий. - 2006. - №4. - С.66-67.
98. Гаджиева Ф.Р. // Проблемы репродукции. - 2011. -№1. - С.110-113.
99. Симбирцев А.С. // Цитокины и воспаление. - 2004. -Т.3, №2. - С.16-22.
100. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. // Цитокины и воспаление. - 2005. - №4(1). - С.3-10.
101. Супрун Е.Н. // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2015. - №4(43). - С.44-50.
102. Белоусова В.С., Свитич О.А., Тимохина Е.В., Стри-жаков А.Н., Богомазова И.М. // Биохимия. - 2019. - Т.84, №9. - С.1281-1288.
103. Dajani N., Idriss E., Collins P.L. // Am. J. Reprod. Immunol. - 1994. - Vol.32. - P.248-254.
104. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.Н., Сухих Г.Т. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1999. - №3. - С.37-45.
105. Болотских В.М., Селютин А.В., Сельков С.А. // Акушерство и гинекология. - 2012. - №3. - С.32-36.
106. Tanaka Y [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. -Vol.179, Т3. - P.644-649.
107. Chwalisz K. [et al.] // Hum. Reprod. - 1994. - Vol.9. -P.2173-2181.
108. Hertelendy I?, Molnár M., Romero R. // J Soc Gynecol Investig. - 2002. - Vol.9, N4. - P.215-219.
109. Fortunato S.J., Menon R., Lombardi S.J. // Am J Obstet Gynecol. - 2002. - Vol.187. - P.1159
110. Adams Waldorf K.M., Persing D. // Reproductive sciences. - 2008. - Vol.15, N2. - P.121-127.
111. Osman I., Young A., Jordan IF, Greer I.A., Norman J.E. // J Soc Gynecol Investig. - 2006. - Vol.13, N2. - P.97-103.
112. Romero R., Espinoza J., Gonjalves L.F, Kusanovic J.P., Friel L., Hassan S. // Semin Reprod Med. - 2007. - Vol.25, N1. - P.21-39.
113. Knudsen U.B. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1996. -Vol.75. - P.88-89.
114. Barclay C.G. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. -Vol.169, N3. - P.625-632.
115. Kobayashi H., Toshihiko Terao, et al. // Am. J. Physiol. -1997. - Vol.273. - Р.1151-1159.
116. Kobayashi H., Naruse K., Sado T., et al. // The Open Women's Health Journal. - 2011. - Vol.5. - P.7-15.
117. Kanayama N., Maradny E., Halim A., Liping S., Maehara K. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol.173. -P.192-199.
118. Fries E., Blom A.M. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. -2000. - Vol.32. - P.125-137.
119. Delaria K.A., Muller D.K., Marlor C.W., et al. // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol.272, N18. - P.12209-12214.
120. Kaczmarczyk A., Blom A.M., Alston-Smith J., et al. // Mol.Cell Biochem. - 2005. - Vol.271, N1-2. - P.61-67.
121. Buhimschi C., Boyle M., Saade G., Robert G. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol.178. - P.811-822.
122. Maradny E., Kanayama N., Halim A., Maehara K., Kobayashi T // Gynecol. Obstet. - 1996. - Vol.41. - P.96-102.
123. Pasquier J.C., Picaud J.C., Rabilloud M., et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2009. - Vol.143, N1. - P.18-23.
124. Romero R., Gomez R., Chaiworepongsa T, et al. // Paediatr Perinat. Epidemiol. - 2001. - Vol.15 (supp.2). -P.41-56.
125. Romero R., Espinoza J., Rogers WT, et al. // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. - 2008. - Vol.21, N6. - P.367-388.
126. Steinborn A., Khnert M., Halberstadt E. // J Perinat Med. - 1996. - Vol.24. - P.381-390.
127. Сельков С.А., Павлов О.В., Селютин А.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. -№6. - С.604.
128. Козлов П.В. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - №6(2). - С.64-72.
Поступила 12.12.2022 г.
