CC BY
7
Перспективные направления медицинской профилактики невынашивания беременности
Грудницкая Е.Н., Небышинец Л.М., Сиваков А.А., Жуковец Т.А., Гришанович Р.В., Яковенко Г.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Grudnitskaya E.N., Nebyshinets L.M., Sivakov A.A., Zhukovets TA., Grishanovich R.V., Yakovenko G.V.
Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk Promising directions of medical prevention of miscarriage (literature review)
Резюме. Проанализированы демографические тенденции, связанные с недонашиванием беременности. Описаны современные аспекты проблемы привычного выкидыша. Установлены направления поиска идиопатических причин невынашивания беременности. Проанализированы современные данные о многофакторных нарушениях соединительной ткани способах ее диагностики. Определены и обоснованы новые возможности поиска путей медицинской профилактики невынашивания беременности. Ключевые слова: невынашивание беременности, многофакторные нарушения соединительной ткани, медицинская профилактика невынашивания беременности.
Медицинские новости. — 2023. — №6. — С. 19-23. Summary. The article analyzes demographic trends associated with pregnancy prematurity. Modern aspects of the problem of habitual miscarriage are described. The directions of the search for idiopathic causes of miscarriage have been established. Modern data on muttifactorial disorders of connective tissue and methods of its diagnosis are analyzed. New possibilities of finding ways of medical prevention of miscarriage have been identified and substantiated.
Keywords: miscarriage, multifactorial disorders of connective tissue, medical prevention of miscarriage. Meditsinskie novosti. - 2023. - N6. - P. 19-23.
Охрана здоровья матери и ребенка относится к приоритетным задачам Республики Беларусь наряду с мерами профилактической направленности на основе формирования здорового образа жизни, качеством и доступностью медицинской помощи, в том числе лекарственным обеспечением [30]. Современные технологические подходы к безопасному материнству предусматривают комплексный подход к прегравидарной подготовке, ведению беременности, оптимальному родоразрешению, раннему выявлению и своевременной коррекции акушерско-гинекологиче-ской и экстрагенитальной патологии. За десятилетний период времени (с 2010 по 2019 годы) число беременных под наблюдением на начало года снизилось на 7675 человек. Растет число беременностей, закончившихся прерыванием до 22-й недели (в том числе ранние и поздние самопроизвольные аборты), - их количество за 10 лет выросло на 1321 случай. Процент преждевременных родов к числу беременных под наблюдением на начало года не изменился и составил 6-7%. Однако с учетом снижения общего количества беременностей уменьшается число родов в срок за счет константы преждевременных родов и увеличения числа самопроизвольных абортов [28].
Потенциальным ресурсом для повышения рождаемости в нашей стране являются женщины с бесплодием и невынашиванием беременности. Эффективность исходов беременности, рождения ребенка у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом имеет прямую зависимость от медицинского сопровождения беременности при максимальном устранении риска невынашивания беременности [32].
Современные аспекты проблемы невынашивания беременности
Невынашивание беременности -самопроизвольное ее прерывание на сроках от момента зачатия до 37 полных недель беременности (до 259 суток от последней менструации). Классификация, принятая ВОЗ, выделяет самопроизвольные выкидыши - потери беременности до 22-й недель и преждевременные роды с 22 до 37 полных недель беременности с массой плода от 500 грамм. Согласно определению ВОЗ, при наличии в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроках до 22 недель устанавливают диагноз «Привычный выкидыш» [43].
Оказание медицинской помощи женщинам при невынашивании беременности осуществляется согласно рубрикам Международной классификации болезней 10-го пересмотра
(МКБ-10): N96 «Привычный выкидыш» и О26.2 «Медицинская помощь женщине с привычным невынашиванием беременности».
В России, по результатам исследований В.М. Сидельниковой (2010), в популяции регистрируется 2-5% случаев привычного невынашивания беременности. Привычный выкидыш в структуре невынашивания беременности может достигать 20-23% [4]. В Республике Беларусь статистический учет количества случаев привычного выкидыша не ведется, медицинская помощь женщинам оказывается по обращаемости. По данным переписи населения, в 2019 году в Беларуси проживали 5062 тыс. женщин (53,8% населения), женщин в репродуктивном возрасте (15-49 лет) насчитывалось 2208,4 тыс. (43,6%). Таким образом, 2% от количества женщин репродуктивного возраста составляет около 45 000 человек [19]. Это то количество женщин, которое не может реализовать свои репродуктивные планы в связи с привычным невынашиванием беременности.
ВОЗ в своих руководствах рекомендует устанавливать привычный выкидыш как потерю трех и более беременностей подряд [50]. Количество самопроизвольных потерь беременности, являющихся основанием для установления диагноза
«Привычный выкидыш», остается предметом продолжающихся дискуссий. Все больше экспертов сходятся во мнении, что уже после двух потерянных беременностей подряд пациентку с наличием такой проблемы следует отнести к категории «привычная потеря беременности». Эти рекомендации основаны на том, что после первого выкидыша риск самопроизвольного аборта у женщины составляет примерно 20%, благоприятный прогноз в отношении следующей гестации составляет 80%, тогда как после двух последовательных самопроизвольных прерываний беременности риск потери желанной беременности увеличивается вдвое (40%), благоприятный прогноз в отношении следующей беременности - не выше 60%. С каждой последующей потерянной беременностью прогноз благоприятного исхода ухудшается на 5-10% [45].
Королевский колледж акушеров и гинекологов в 2011 году обозначил, что привычная потеря беременности - наличие трех и более потерь подряд [53]. В 2013 году Американское общество репродуктивной медицины определило, что привычная потеря беременности -это два и более случая неудач беременности [52]. В российской монографии соавторов профессора В.М. Сидельни-ковой и профессора Г.Т. Сухих (2010) диагноз «Привычное невынашивание беременности» рекомендуется устанавливать уже после второй неудачной беременности [35]. В 2016 году Министерством здравоохранения Российской Федерации утверждены клинические рекомендации, в которых определено понятие «привычный выкидыш» как самопроизвольный выкидыш три и более раза подряд у одной и той же женщины [8]. Ранее принятые критерии «три и более выкидыша подряд» были пересмотрены консенсусом экспертов России разных специальностей в области репродуктивной медицины в 2016 году на основании данных о сопоставимой частоте повторного выкидыша (около 30%) после двух и трех потерь беременности. В разработанном клиническом протоколе прегравидарной подготовки рекомендовано относить к категории пациенток женщин с двумя и более самопроизвольными выкидышами подряд при диагностированной клинической беременности [31]. Многолетний отрицательный прирост населения в Республике Беларусь, состояние репродуктивного здоровья населения
(увеличение числа бесплодных браков, невынашивания и недонашивания беременности) диктует необходимость включать пациенток с двумя и более потерями беременности подряд в группу «привычный выкидыш».
Таким образом, привычный выкидыш - это самопроизвольное прерывание беременности два и более раза подряд в сроке от зачатия до 22 недель гестации. В большинстве случаев в основе возникновения самопроизвольного прерывания беременности при привычном выкидыше лежат нарушения в репродуктивном и соматическом здоровье женщины. Хромосомные поломки в этой группе также присутствуют, однако они менее значимы, чем при спорадических абортах в популяции (3-5% против 60%) [29]. Это означает, что в 95-97% случаев при привычном невынашивании на причины потери беременности можно повлиять при условии их своевременного выявления.
Новые направления поиска причин невынашивания беременности
По данным литературы [1-3, 5, 12, 20, 22, 24-26, 33, 34, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 48, 49, 51, 55], выделяют следующие этиологические факторы невынашивания беременности: генетические, анатомические, инфекционные, эндокринные, аутоиммунные и аллоиммунные. До 50% составляют идиопатические причины невынашивания беременности, когда установить фактор потери беременности не удается [8, 29, 35, 39].
В последнее время гипотетическими причинами прерывания беременности называются гипергомоцистеинемия [2, 51], ожирение и инсулинорезистент-ность [22, 55], дефицит витаминов А, Е, Д, С, группы В (фолиевая кислота, пиридоксин, цианкобаламин), приводящий к формированию пороков у плода [12], неудовлетворительные показатели спермограммы [34].
Сегодня известны факторы привычного выкидыша, существуют способы их коррекции, однако женщин, страдающих от потерь беременности, не становится меньше, а причина потери беременности у некоторых из них - неустановленной.
Возможно, неуспешная инвазия эмбриона в эндометрий, последующее неполноценное его развитие, неудержание плода в матке может зависеть от соединительных тканей (СТ), которые составляют более 50% от массы человека и входят в состав всех органов и
тканей организма, в том числе и органов репродукции человека.
СТ - это комплекс мезенхимных производных, состоящий из клеток и межклеточного вещества, участвующих в поддержании постоянства внутренней среды за счет формирования стромы органов, прослоек между другими тканями, имеющих многофункциональный характер и отличающихся от других тканей меньшей потребностью в аэробных окислительных процессах [37].
Органная специфичность клеточных элементов СТ выражается в количестве, форме и соотношении различных видов клеток, их метаболизме и функциях, оптимально приспособленных к функции органа. СТ выполняют различные функции: трофическую, защитную, опорную, пластическую, морфогенетическую.
Репродуктивные органы женщины (шейка матки, матка, маточные трубы, яичники) тоже имеют в своем составе СТ. Собственная пластинка слизистой оболочки матки образована рыхлой волокнистой СТ. Некоторые клетки СТ развиваются в децидуальные клетки крупного размера и округлой формы, содержащие в своей цитоплазме глыбки гликогена и липопротеиновые включения, что особенно важно при формировании хориона в период беременности. Между мышечными клетками матки и шейки матки имеются прослойки СТ изобилующие эластическими волокнами. СТ в шейке матки в виде волокнистой СТ, окружающие миоциты, входит в состав сосудистого слоя. В межклеточном веществе шейки матки присутствует СТ различных типов волокон: эластические, образующие неплотные неупорядоченные сетчатые структуры (в прослойках СТ проходят кровеносные сосуды и нервные волокна), фибрил-лообразующие коллагеновые волокна. В формировании брюшины принимают участие мезотелий, лежащий на поверхности органа, и рыхлая соединительная волокнистая ткань, составляющие прослойку, примыкающую к мышечной оболочке матки [11].
Клетки и волокна СТ заключены в аморфный компонент, или основное вещество. Эта гелеобразная субстанция представляет собой метаболическую, интегративно-буферную многокомпонентную среду, которая окружает клеточные и волокнистые структуры СТ, нервные и сосудистые элементы. В состав компонентов основного вещества входят белки плазмы крови,
вода, неорганические ионы, продукты метаболизма паренхиматозных клеток, растворимые предшественники коллагена и эластина, протеогликаны, гликопротеины и комплексы, образованные ими. Все эти вещества находятся в постоянном движении и обновлении, обеспечивая баланс СТ [10, 37]. СТ находится во всех органах. В связи с чем ее дисплазия (ДСТ), или многофакторные нарушения, имеет особое значение в характеристике здоровья [15, 18, 54]. В отличие от моногенных нарушений СТ, являющихся конкретными нозологическими единицами Й87.4 «Синдром Марфана», Q79.6 «Синдром Элерса - Данло», М35.7 «Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности»), многофакторные нарушения - это обширная группа различных заболеваний, находящихся в разных классах и рубриках МКБ-10. В русскоязычной литературе чаще используется термин ДСТ [15].
Встречаемость ДСТ в человеческой популяции колеблется от 10 до 30%, причем отдельные внешние проявления дисморфогенеза СТ среди молодых регистрируются до 85,4% случаев [18, 54]. Массивное и повсеместное присутствие СТ в организме человека (до 50% и более от общей массы органа) объясняет разнообразие клинических проявлений при ДСТ.
Исключением не является репродуктивная система женщин. В частности, основу миометрия составляют гладкомышечные клетки. Однако наличие большого числа соединительнотканных перегородок между мышечными пучками и сосудами приводит к тому, что процентное содержание миоцитов в стенках матки, по данным разных авторов, колеблется от 42 до 85% [6].
В соединительнотканном матриксе тела и шейки матки во время беременности происходят значительные преобразования. С началом беременности шейка матки выполняет барьерную, дренажную и запирательную функции. Барьерная и дренажная функции присущи шейке матки и во вне беременном состоянии, необходимость в запирательной функции возникает с началом беременности, формируется к 14-16-й неделе гестации и заканчивается с началом родовой деятельности. В этот период в шейке матки происходят следующие процессы: увеличивается скорость кровотока,
количество макрофагов, тучных клеток, полиморфноядерных лейкоцитов, нервные элементы подвергаются деградации. Шейка матки удлиняется в размерах до 3-5 см, увеличивается по толщине за счет полнокровия венозных сосудов. Перечисленные преобразования направлены на удержание беременности в матке и на предотвращение проникновения инфекционных агентов к плоду через цервикальный канал. Перед родами в шейке матки происходят изменения ее морфологической структуры, направленные на изменение механических свойств и создание условий для изгнания плода из матки. Эти изменения касаются СТ в частности, происходит изменение биохимических свойств коллагеновых волокон, их деградация и изменение упругости ткани. Шейка матки становится податливой к растяжению. Упругость ее тканей преодолевается усилиями, создающимися в матке во время родовых сокращений. Внутри ткани шейки матки активируется кровообращение с формированием венозных лакун, депонирующих кровь для создания родового сосудистого контура [6].
Несостоятельность СТ в организме женщины предопределяет патологическое течение беременности. В этой связи актуальным выглядит подход рассмотрения акушерских осложнений, в частности, нарушение инвазии эмбриона в эндометрий, последующего неполноценного его развития, неудержания плода в матке (привычного невынашивания) и задержки роста плода (плацентарной недостаточности), в аспекте «представительства» СТ в структуре женских репродуктивных органов, ее функционирования и нарушений метаболизма, обусловленных ДСТ.
К несвоевременному прерыванию беременности приводит много причин, но все они, в конечном счете, замыкаются на развитии маточной активности и заканчиваются самопроизвольным абортом или преждевременными родами. Поэтому в настоящее время методы профилактики потери беременности обязательно включают подавление сократительной деятельности матки на фоне снижения влияния этиологического фактора, запустившего этот процесс путем назначения токолитиков, антибиотиков, гормональных препаратов и пр. Однако матка лишь наполовину состоит
из мышечных клеток, другая ее половина - это СТ и последняя не может рассматриваться только как каркас для миоцитов. Потому метаболическая коррекция ее функциональных возможностей при наличии ДСТ на преграви-дарном уровне может существенно повысить результативность профилактики акушерской патологии вне зависимости от ее этиологических причин.
Изучение ДСТ широко проводится в кардиологии, пульмонологии, педиатрии, при изучении заболеваний костной системы, аутоиммунных заболеваний [14, 19]. Исследования, посвященные ДСТ в акушерстве и гинекологии, стали появляться в последние десятилетия. Посвящены проблемам патологии СТ при опущении тазовых органов, нарушениях менструальной функции, бесплодии, патологическом течении беременности [36]. Патологическое течение беременности у женщин с ДСТ встречается в 1,5 раза чаще, чем в популяции (88% против 53%) [17]. Угроза прерывания беременности, преждевременные роды у женщин с ДСТ происходит чаще, чем у здоровых. Одной из причин самопроизвольного аборта и преждевременных родов у беременных с данной патологией является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) [9,21].
Для реализации направления в профилактике акушерских осложнений, основанного на воздействие не на мышечный аппарат матки, а на ее вторую составляющую - СТ необходимо установить степень и выраженность связи между клиническими проявлениями дис-плазии, лабораторными показателями, подтверждающими наличие патологии, и характером ее последствий.
Методы диагностики ДСТ
Диагностика ДСТ основана клинических и лабораторных признаках [14, 15, 18, 27]. Большинство моногенных наследственных нарушений СТ - редкие заболевания, частота их менее 1 на 2000 населения, частота многофакторных нарушений СТ гораздо выше, однако до настоящего времени не существует точных сведений об их распространенности в популяции. По данным А.И. Мартынова (2018), Г.И. Нечаева (2018), G.N. Wilson (2019), распространенность многофакторных нарушений СТ в человеческой популяции колеблется от 17 до 43% [27, 54].
Существуют международные диагностические критерии для 7 нозологиче-
ских форм моногенных наследственных нарушений СТ. Так, синдром Марфана устанавливают на основании Гентских критериев; синдром Элерса - Дан-ло - на основании Вильфраншских критериев; синдром гипермобильности суставов - на основании критериев Брайтона и т.д. [14]. Средний возраст при постановке диагноза, например, синдрома Марфана, составляет около 19 лет [47].
К формам, подобным наследственным моногенным синдромам, относятся проявления нарушений СТ полигенной многофакторной природы, не полностью соответствующие диагностическим критериям определенных синдромов. Поскольку СТ есть во всех органах и тканях, многообразие клинической симптоматики при ДСТ является следствием изменения структуры, метаболизма и, следовательно, функции СТ. Ввиду стертых проявлений нарушений, не укладывающихся в международные диагностические критерии для моногенных нарушений СТ, прогрессирующее проявление признаков нарушений СТ с возрастом, диагностика многофакторных нарушений происходит гораздо позже, чем при моногенных нарушениях СТ [14, 15, 18, 27].
Многофакторные нарушения СТ диагностируют в случае исключения наследственных нарушений при выявлении >6 признаков дисморфогенеза (внешних и/или висцеральных), включающих изменения >3 различных органов из разных систем организма.
К многофакторным нарушениям СТ относятся марфаноподобный фенотип, элерсоподобный фенотип, неклассифи-цируемый фенотип.
I. Марфаноподобный фенотип: пограничное значением размера корня аорты ^<2) в сочетании с миопией <3,0 диоптрий и костные признаки СВСТ <5 баллов.
II. Элерсоподобный фенотип: >2 малых признака вовлечения кожи в сочетании с малыми проявлениями вовлечения мышц, суставов, сосудов.
Диагностически значимые «малые» признаки:
1) гладкая, бархатистая кожа;
2) тенденция к растяжимости кожи (2,5-3,0 см);
3) келоидные рубчики, атрофические стрии;
4) экхимозы/петехии/носовые кровотечения;
5) мышечная гипотония/грыжи/птозы органов;
6) гипермобильность, вывихи, подвывихи суставов, плоскостопие, косолапость, дисфункция височно-нижнече-люстного сустава;
7) варикозные расширения вен в подростковом возрасте;
8) отягощенный семейный анамнез.
III. Неклассифицируемый фенотип:
диагностируют после исключения марфаноподобного и элерсоподобного фенотипов при выявлении >5 признаков СВСТ наследственной отяго-щенности по соединительнотканной патологии, лабораторных маркеров нарушения метаболизма СТ.
В МКБ-10 отражены основные моногенные нарушения СТ и несколько наследственных синдромов: Q78.0 «Несовершенный остеогенез. Врожденная ломкость костей»; Q79.6 «Синдром Элерса - Данло»; Q87.4 «Синдром Марфана»; I34.1 «Пролапс митрального клапана»; М35.7 «Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности. Семейная слабость связок». У пациентов с многофакторными нарушениями СТ (марфаноподобный, элерсоподобный, неклассифициру-емый фенотипы) кодируют основные клинические проявления, рубрифици-рованные в МКБ-10.
Объективные критерии ДСТ базируются на результатах лабораторных исследований определения лизина, пролина, гидроксипролина и гликоза-миногликанов в сыворотке крови, как маркеров анаболизма и катаболизма коллагена.
Лизин представляет собой а-аминокислоту, которая является структурным компонентом белка. Эта аминокислота не синтезируется в организме человека и должна поступать с пищей. Наиболее важная роль лизина заключается в протеиногенезе и сшивании между тремя спиральными полипептидами в коллагене, что приводит к его стабильности и прочности при растяжении. Недостаток лизина может привести к дефектам СТ, системному белково-энергетическому дефициту [40].
Пролин также является кислотой, используемой для синтеза белков. Несколько пролинов и/или гидроксипро-линов подряд создают полипролиновую спираль, формирующую структуру коллагена, с высокой конформацион-ной стабильностью. Гидроксилирование
пролина - важный биохимический процесс для поддержания свойств СТ [37].
Гидроксипролин - одна из основных аминокислот коллагена, которая является маркером его катаболизма. Свободный гидроксипролин, освобождаясь при распаде коллагена, отражает интенсивность этого процесса, а пептидосвязанный гидроксипролин -скорость биологического оборота и интенсивность фибриллогенеза [16].
Специфические свойства СТ связаны с гельобразующими макромолекулами, в частности, гликопро-теинами, протеогликанами, то есть соединениями гликозаминогликанов (ГАГ) с белками. ГАГ представляют собой линейные неразветвленные полисахариды (полимеры), построенные из повторяющихся дисахаридных единиц. Они являются основным углеводным компонентом межклеточного вещества СТ. На их долю в гликопротеиновых молекулах (ГАГ+белок) приходится до 90% общей молекулярной массы. ГАГ могут быть представлены в виде суль-фатированных и несульфатированных форм, а также могут различаться по строению остатков моносахаридов, типу связи между ними, числу и локализации сульфатных групп и другим особенностям [7].
Таким образом, представляют интерес данные о содержании биохимических показателей распада коллагена (лизин, пролин, гидроксипролин и ГАГ) у беременных с самопроизвольным абортом и преждевременными родами при различных фенотипах ДСТ.
Также интерес представляет изучение содержания ионов магния в биологических средах человека, которые входят в состав вещества СТ и участвуют в регуляции локального метаболизма.
Магний - это положительно заряженный ион, четвертый по распространенности в организме человека и второй по количеству во внутриклеточной жидкости. Для многих белков он является кофактором, то есть он присоединяется к белку и участвует в осуществлении его биологических функций. Низкий уровень магния сопряжен с эндотелиальной дисфункцией, снижением чувствительности к инсулину, гипертонией, ишемиче-ской болезнью сердца, сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом. Дефицит магния («Недостаточность магния» Е61.2 по МКБ-10)
распространен у женщин детородного возраста как в развивающихся, так и в развитых странах. Потребность в магнии увеличивается во время беременности. Сочетание дефицита магния с ДСТ приводит к различным осложнениям течения гестации и, в частности, может спровоцировать самопроизвольный выкидыш и преждевременные роды [23].
По данным литературы [13, 23], измерение уровня магния в сыворотке крови - наиболее широко используемый метод, однако, он имеет значительные ограничения, которые не только затрудняют оценку дефицита, но и влияют на надежность исследований. Сыворотка крови - это плазма, лишенная фибриногена. При определении ионов магния в плазме крови учитывается его присутствие в составе белков плазмы крови. При получении сыворотки происходят потери магния в составе белков [13]. Имеющиеся знания о механизмах всасывания и диффузии для поддержания уровней магния в плазме крови в физиологическом диапазоне указывают на то, что истощение главных депо магния может долго оставаться незамеченным, если определяются только уровни магния в сыворотке или в плазме крови. Низкий уровень магния в сыворотке крови - показатель значительного и длительного дефицита магния в организме.
Заключение
Профилактика самопроизвольного аборта и преждевременных родов является чрезвычайно важной мерой в системе демографической безопасности в связи с высокой вероятностью недонашивания беременности у женщин с ДСТ. Широкая распространенность ДСТ в популяции, особенно среди женщин репродуктивного возраста, значительный удельный вес осложнений беременности обосновывают целесообразность проведения научных исследований для разработки методов медицинской профилактики самопроизвольного аборта и преждевременных родов у беременных с ДСТ. В условиях низкой рождаемости положительный исход каждой беременности приобретают особую значимость в Республике Беларусь.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Абдурахманова Р.А. // III Региональный научный форум «Мать и дитя». - М., 2009. - 5 с.
2. Беспалова О.Н. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - №5. - С.22-32.
3. Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., Хизроева Д.Х. [и др.] // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2014. - Т.8, №2. - С.79-88.
4. Ведищев С.И., Прокопов А.Ю., Жабина У.В., Османов М.Э. // Вестник ТГУ. - 2013. - Т.18, №4. -С.1309-1312.
5. Волкова Н.И., Димитриаиди Т.А. // Фарматека. -2009. - №17. - С.48-51.
6. Воскресенский С.Л. Биомеханизм родов: дискретно-волновая теория. - Минск, 1996. - 186 с.
7. Воскресенский С.Л., Грудницкая Е.Н., Сержан Т.А. [и др.] // Репродуктивное здоровье в Беларуси. - 2010. -№4. - С.64-72.
8. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (протокол лечения) / Мин-во здрав. Рос. Фед.; редкол.: Л.В. Адамян [и др.]. - М., 2016. - 19 с.
9. Генова О.А., Ракицкая Е.В., Учакина Р.В. // Дальневосточный мед. журнал. - 2010. - №4. - С.55-59.
10. Гистология: учебник / Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юри-на, Е.Ф. Котовский и др.; под ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юриной. - 50-е изд. - М., 2002. - 744 с.
11. Григорьева Ю.В., Ямщиков Н.В., Чемидронов С.Н., Ренц Н.А., Бормотов А.В. // Междунар. журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - №1. -С.72-75.
12. Громова О.А. // Акушерство и гинекология. - 2013. -№7. - С.93-100.
13. Громова О.А., Торшин И.Ю. // Человек и лекарство. Казахстан. - 2019. - №9. - С.59-69.
14. Диагностика и лечение наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани: Национальные клинические рекомендации / Е.Л. Трисветова [и др.]. -Минск, 2014. - 75 с.
15. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии: клиника, диагностика, лечение, диспансеризация. - СПб, 2000. - 270 с.
16. Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н. // Вестн. Ивановской мед. академ. - 2014. - №19. - С.5-11.
17. Кесова М.И. Беременность и недифференцированная дисплазия соединительной ткани: патогенез, клиника, диагностика: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / М.И. Кесова; Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова. - М., 2012. - 46 с.
18. Клинические рекомендации Российского научного общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) // Мед. вестн. Северного Кавказа. -2018. - Т.13, №1, 2. - С.137-209.
19. belstat@belstat.gov.by.
20. Кобякова О.В., Беспалова О.Н. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - Т.67, №2. - С.16-25.
21. Козинова О.В. Недифференцированная дис-плазия соединительной ткани и беременность: автореф. ... дис. д-ра мед. наук: 14.00.12 / О.В. Ко-зинова; Моск. мед. акад. им. И.М. Сеченова. - М., 2009. - 46 с.
22. Комшилова К.А., Дзгоева Ф.Х. // Ожирение и метаболизм. - 2009. - №4. - С.7-13.
23. Лукина Т.С., Павлов О.Г. // Вестн. новых мед. технологий. - 2014. - №1. - С.78-82.
24. Ляшко Е.С., Сонич М.Г., Тимофеев С.А. // Мед. помощь. - 2000. - № 4. - С.22-25.
25. Макацария А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в аку-шерско-гинекологической клинике: молекулярно-ге-нетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: Рук-во для врачей / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.В. Акиньшина. - М., 2007. - 1064 с.
26. Манухин И.Б., Колесов А.А., Семенцова Н.А., Чабо-нян А.Г. // Акуш. и гин. - 2013. - №5. - С.76-80.
27. Мартынов А.И., Нечаева Г.И. // Мед. вестн. Северного Кавказа. - 2018. - Т.13, №1-2. - С.1-73.
28. Материалы информации к итоговому совещанию акушерско-гинекологической службы за 2019 год «Итоги
деятельности акушерско-гинекологической службы Республики Беларусь за 2019 год» - 72 с.
29. Неразвивающаяся беременность / В.Е. Радзинский [и др.]; под общ. ред. В.Е. Радзинского. - 2-е изд. - М., 2016. - 176 с.
30. Постановление Совета Министров Республики Беларусь №28 «О Государственной программе «Здоровье народа и демографическая безопасность» на 2021-2025 годы» от 19 января 2021 г.
31. Прегравидарная подготовка: клинический протокол /
B.Е. Радзинский [и др.]. - М., 2016. - 80 с.
32. Прохоренко Н.В., Гиноян А.Б. // Вестник ВШОУЗ. -2018. - №4. - С.28-52.
33. Репина М.А. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - №3. - С.130-135.
34. Руднева С.А., Брагина Е.Е., Арифулин Е.А. [и др.] // Андрология и генитальная хирургия. - 2014. - №4. -
C.26-33.
35. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: Рук-во для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М., 2010. - 536 с.
36. Смольнова Т.Ю. // Клиническая медицина. - 2013. -№10. - С.43-48.
37. Тимин О.А. Лекции по общей биохимии. - Томск, 2018. - 354 с.
38. Худорожкова Е.Д. // Мед. визуализация. - 2015. -№3. - С.30-34.
39. Айламазян Э.К. Акушерство: Нац. рук-во / Э.К. Ай-ламазян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева; под ред. Э.К. Айламазяна. - М., 2009. - 1200 с.
40. Яременко О.Б., Анохина Г.А., Бурьянов А.А. // Травма. - 2020. - Т.21, N4. - С.6/11.
41. ACOG Releases New Recommendations on Early Pregnancy Loss. April 21, 2015.
42. Branch D.W., Gibson M., Silver R.M. // N. Engl. J. Med. -2010. - Vol.363. - P.1740-1747.
43. Carter J., et al. Good clinical, diagnostic practice: a guide for clinicians in developing countries to the clinical, diagnosis of disease and to makingproper use of clinical diagnostic services // WHO Library Cataloguing in Publication. WHO Regional Publications, Eastern Mediterranean Series. - 221p.
44. Check J.H. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol.37, N4. - P.252-255.
45. Ed. by Carp H.J.A. // Recurrent pregnancy loss. Causes, controversies and treatment. CRC Press by Taylor & Francis Group, LLC. - 2015. - 2nd ed. - P.1-16.
46. Goddijn M., Leschot N.J. // Baillieres Best Pract. Res Clin. Obstet. Gynaecol. - 2000. - Vol.14. - P.855.
47. Groth K.A., Hove H., Kyhl K., et al. // Orphanet. J. Rare Dis. - 2015. - Vol.10. - Р.153-161.
48. Homer H.A, Li TC., Cooke I.D. // Fertil. Steril. - 2000. -Vol.73. - P.1-14.
49. Lassere M., Empson M. // Thromb. Res. - 2004. -Vol.114. - Р.419-426.
50. Management of pregnancy, childbirth and the postpartum period in the presence of female genital mutilation Department of Gender, Women and Health Department of Reproductive Health and Research Family and Community Health World Health Organization 2001 from: htpp://www. who.intentitygenderother_healthmanageofpre- gnan.pdf
51. Picciano M.F // Am. J. Clin. Nutrition. - 2000. - Vol.71, N4. - P.857-858.
52. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion // Fertil. Steril. - 2013. - Vol.99. -P.63
53. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and Second-trimester Miscarriage. Green-top Guideline N17. 2011. Apr. Available from: http://www. rcog.org.uk/globalassets/ documents/ guidelines/gtg_ 17pdf.
54. Wilson G. // J. Bioscie. Med. - 2019. - Vol.7. - Р.149-168.
55. Zavalza-Gomez A., Anaya-Prado R. // Diabetes Rec. Clin. Practice. - 2008. - N80 - Р.8-15.
Поступила 16.01.2023 г.
