CC BY
24УДК 618.11-006.2:577.175.6:577.112.825
РОЛЬ ГЛОБУЛИНА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ В
ФОРМИРОВАНИИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
Азизова Гуззал Джамбуловна
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр
акушерства и гинекологии
В исследовании участвовали 215 женщин в возрасте от 18 до 35 лет (средний возраст составил 25,8±3,28 лет) с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), которые вошли в основную группу и 30 абсолютно здоровых женщин идентичного возраста в контрольную. По результатам проведенных исследований по изучению характера корреляционных связей нами было выявлено наличие достоверно отрицательной корреляционной связи между показателями ГСПГ и уровнями ЛГ (r=-0,62; p<0,05), свободного тестостерона (r=-0,65; p<0,05), ИПФР-I (r=-0,22; р<0,05), инсулином (r=-0,17; р<0,05), индексом НОМА (r=-0,12; p <0,05) и АМГ (r=-0,1; p <0,05) при СПКЯ и положительная корреляционная связь выявлена между уровнями ГСПГ и ФСГ (r=0,62; p<0,05). Корреляционную связь между ГСПГ и ингибином В не выявили (r=0,63 p>0,05). Таким образом, снижение уровня ГСПГ в сыворотке крови является предиктором формирования СПКЯ.
Ключевые слова: поликистоз яичников, бесплодие, гиперандрогения, нарушение менструальной функции, глобулин связывающий половые гормоны.
THE ROLE OF SEX HORMONE BINDING GLOBULIN IN THE FORMATION OF POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
The study involved 215 women aged 18 to 35 years (average age was 25.8±3.28 years) with polycystic ovary syndrome (PCOS), who were included in the main group and 30 absolutely healthy women of identical age in the control group. Based on the results of studies conducted to discover the nature of correlations, we identified the presence of a significantly negative correlation between SHBG indicators and levels of LH (r=-0.62; p<0.05), free testosterone (r=-0.65; p< 0.05), IGF-I (r=-0.22; p<0.05), insulin (r=-0.17; p<0.05), HOMA index (r=-0.12; p <0.05) and AMH (r=-0.1; p<0.05) in PCOS and a positive correlation was found between the levels of SHBG and FSH (r=0.62; p<0.05). A correlation between SHBG and inhibin B was not revealed (r=0.63 p>0.05). Thus, a decrease in the level of SHBG in the blood serum is a predictor of the formation of PCOS.
Key words: polycystic ovary syndrome, infertility, hyperandrogenism, menstrual dysfunction, sex hormone binding globulin.
TUXUMDON POLIKISTOZ SINDROMISHAKLLANISHIDA GIJINSIY GORMONLARNI BOG'LOVCHI GLOBULININING O'RNI
Tadqiqotda asosiy guruhga kiritilgan 18 yoshdan 35 yoshgacha bo 'lgan (o 'rtacha yoshi 25,8±3,28 yosh) polikistik tuxumdon sindromi (PTS) bilan 215 nafar ayol va nazorat guruhida bir xil yoshdagi 30 nafar mutlaqo sog'lom ayol ishtirok etdi. Korrelyatsiyalarning tabiatini o 'rganish bo 'yicha olib borilgan tadqiqotlar natijalariga ko 'ra, biz jinsiy gormonlarni bog'lovchi globulin (JGBG) ko'rsatkichlari va LG (r=-0,62; p<0,05), erkin testosteron (r=-0,65; p < 0,05) darajalari o 'rtasida sezilarli salbiy korrelyatsiya mavjudligini aniqladik, IGF-I (r=-0,22; p<0,05), insulin (r=-0,17; p<0,05), HOMA indeksi (r=-0,12; p <0,05), AMH (r=-0,1; p<0,05). JGBG va FSH darajalari o'rtasida ijobiy korrelyatsiya aniqlandi (r=0,62; p<0,05). JGBG va inhibin B o'rtasidagi korrelyatsiya aniqlanmadi
(r=0,63 p>0,05). Shunday qilib, qon zardobida JGBG darajasining pasayishi PTS shakllanishiningprognozi hisoblanadi.
Kalit so 'zlar: tuxumdon polikistoz sindromi, bepushtlik, giperandrogenizm, hayz davrining buzilishi, jinsiy gormonlarni bog 'lovchi globulin.
Актуальность. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является сложным, эндокринным заболеванием, поражающим до 10-15 % женщин репродуктивного возраста и примерно у 75% взрослых женщин с СПКЯ наблюдается бесплодие [1,3,4,15]. Общие симптомы СПКЯ включают нерегулярные менструальные циклы (олигоовуляцию), гиперандрогению, гирсутизм и поликистоз яичников [2,5,14]. Кроме того, женщины с СПКЯ часто страдают метаболическими нарушениями, включая ожирение, резистентность к инсулину, дислипидемию, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) и гипертонию, а также повышенный риск развития диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [3,6,7]. Сложные и гетерогенные характеристики СПКЯ создают трудности при постановке диагноза. Для предотвращения сопутствующих заболеваний и осложнений, связанных с СПКЯ, важно разработать подход, нацеленный на механизмы, лежащие в основе этого заболевания, на самых ранних стадиях. Глобулин связывающий половые гормоны (ГСПГ) -переносчик половых гормонов, вырабатывается печенью и связывается с циркулирующими половыми стероидами с высоким сродством для регулирования концентрации биологически активных половых гормонов в крови, влияя на их биодоступность [11]. Синтез и секреция ГСПГ в печени ингибируются андрогенами и инсулином. Гиперсекреция андрогенов является одной из причин снижении уровней ГСПГ в сыворотке крови. Понимание роли ГСПГ в раннем развитии синдрома, может помочь клиницистам выявить тенденции к СПКЯ и вмешаться на ранней стадии для улучшения метаболических и репродуктивных результатов [16].
Показатели базальных уровней гормонов, полученные при стандартном обследовании у пациенток с ГА не позволяет судить о механизмах развития нарушений функции яичников без учета среднесуточных показателей и по фазам менструального цикла, что диктует необходимость изучения характера корреляционных связей. Определенный интерес представляет изучение корреляционных связей между внутрияичниковыми факторами и уровнем гонадотропинов, стероидных гормонов, позволяющих пролить свет на механизмы развития нарушений менструального цикла.
Цель исследования: Изучение взаимосвязи глобулина, связывающего половые гормоны и некоторых внутрияичниковых факторов в формировании синдрома поликистозных яичников.
Материал и методы исследования. В исследование были включены 215 женщин с клиническими проявлениями ГА и нарушением репродуктивной функции, обратившихся на консультацию в консультативную поликлинику РСНПМЦ акушерства и гинекологии МЗ РУз. В контрольную группу вошли 30 абсолютно здоровых женщин от 18 до 35 лет без клинических и биохимических признаков гиперандрогении, с нормальным менструальным циклом.
Критериями включения в основную группу явились: возраст женщин от 18 до 35 лет (средний возраст составил 25,8±3,28 лет), признаки поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования малого таза (наличие более 10 фолликулов и значительное увеличение объёма яичников); олиго-ановуляция; клинические (наличие гирсутизма) или биохимические (повышение уровней андрогенов) проявления гиперандрогении яичникового генеза.
Критериями исключения явились наличие: тиреоидной патологии, врождённая гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром,
андрогенсекретирующие опухоли, синдром Иценко - Кушинга, гиперпролактиемия). Всем пациенткам обратившемся на консультацию, было проведено:
1. Сбор анамнестических сведений.
2. Измерение антропометрических показателей (рост, вес, окружность талии и бедер) и оценка роста волос на теле с использованием шкалы Ферримана - Галлвея.
3. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг) / рост (м2).
4. Ультразвуковое исследование матки и яичников (на современном УЗ аппарате экспертного класса MindrayDC-70).
5. Гормональное обследование проводили (пролактин, ЛГ, ФСГ, ТТГ, Анти-ТПО, Т4св., 17-ОН- прогестерон, ДГЭА-С, инсулин, ингибин В, АМГ, ИПФР-I) на иммуноферментном анализаторе Mindray 96 MR-96A Китай 2014г.
6. Глюкозу в плазме измеряли с использованием гексокиназного метода с использованием стандартного оборудования и методов (Roche Diagnostics с наборами Cobas Integra, Базель, Швейцария).
7. Индекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) рассчитывали последующей формуле: НОМА = (уровень глюкозы натощак (ммоль/л) * уровень инсулина натощак (мкМЕ/мл)) / 22,5 (в норме не превышает 2,7).
Статистическая обработка результатов исследования проводилась общепринятыми методами с использованием персонального компьютера, программ Microsoft Word 2016, Microsoft Excel.
Результаты исследования и их обсуждение. На первом этапе проведенных исследований, проанализированы анамнез заболевания, показатели объективного и антропометрического исследования, проведено ультразвуковое исследование матки и яичников, щитовидной железы. Основными жалобами при обращении, явились НМЦ в виде олиго- или опсоменореи, отсутствие наступления беременности, акне, избыточное оволосенение, избыточный вес. Клинические признаки НМЦ были выявлены у всех исследуемых женщин в виде олиго- и опсоменореи, гиперполименореи - у 38 женщин и аменорея у 15 исследуемых женщин.
Определение показателя индекса массы тела у обследуемых женщин, свидетельствовал об наличии у большей половины пациенток избыточного веса и ожирения, который является одним из признаков метаболического синдрома. Из общего количества обследованных больных у большей половины в 53 % случаев, был выявлен избыточный вес, со средним ИМТ - 27,45±0,18 кг/м2, ожирение 1 степени регистрировалось у 19% женщин со средним ИМТ - 32,82±0,52кг/м2, у 25 % женщин был выявлен нормальный индекс массы тела со средним показателем - 23,11±0,14кг/м2, а также у 3 % женщин в исследовании был выявлен дефицит массы тела со средним ИМТ - 18,1±0,11кг/м2.
При гормональном исследовании больных было выявлено повышение уровня ЛГ (в среднем 21,4±1,0 мМЕ/мл, тогда как референсные значения в фолликулярную фазу составляют 0,9-15 мМЕ/мл). У 52% женщин соотношение коэффициента ЛГ/ФСГ составило 3,1. В большинстве случаев у исследуемых женщин концентрация пролактина в крови была в норме и в среднем составила 407,8±228,4мМе/мл.
В нашем исследовании прослеживается умеренное повышение концентрации свободного тестостерона, например, у почти 64% пациенток уровень свободного тестостерона в среднем составил 5,7±0,3 нг/мл (референсные значения лаборатории 0-4,1нг/мл), тогда как концентрация ДГЭА-С в крови у 29% обследуемых женщин показал выше нормативных величин и в среднем составила 4,8+ 2,95мкг/мл при
референсных значениях 0,8-3,9 мкг/мл, а у остальных пациенток исследования не превышал нормативных показателей.
Наряду с изучением центральных механизмов регуляции фолликулогенеза, большое внимание уделяется внутрияичниковым факторам. Одним из значимых механизмов регуляции фолликулогенеза определяющих рост и дифференцировку фолликулов являются ГСПГ, ингибин В, АМГ и ИПФР-1 [8,9,10].
Таблица №1.
Результаты определения содержания ГСПГ, ингибина В, АМГ, инсулина, глюкозы, индекса НОМА и ИПФР-1
Изучаемые Обследуемые группы лиц
параметры основная группа п=215 контрольная группа п=30
ГСПГ 23,47±0,12* 62,11±0,09
(нмоль/л)
Ингибин В 123,75±1,01* 51,55± 1,64
Pg/ml
АМГ ( нг/мл) 9,47±0,12* 2,11±0,09
Инсулин (мМЕ/мл) 17,15±0,28* 10,14± 0,32
Глюкоза 5,03±0,03* 4,37±0,14
(ммоль/л)
индекс НОМА 3,8±0,07* 2,0±0,07
ИПФР-1 144,38±1,2* 99,63±3,96
(р§/т1)
Примечание: * - значимое различие относительно основной группы и группы контроля (р<0,05).
У женщин в основной группе уровень глобулина, связывающего половые гормоны был снижен по сравнению с группой контроля ( р<0,05) и в среднем составила 23,47 ± 0,12 нмоль/л ( в норме 32,4-128 нмоль/л).
Таблица № 2
Результаты изучения корреляционной связи уровня ГСПГ с гонадотропинами и
фракциями андрогенов у лиц с СПКЯ
Корреляционная связь Гормональные параметры
ФСГ ЛГ Т своб ДГЭА-С 17-ОПН
г P г Р г Р г Р г Р
ГСПГ 0,62 <0,05 -0,62 <0,05 -0,65 <0,05 -0,06 >0,05 -0,07 >0,05
Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.
При изучении взаимосвязи ГСПГ и гормональных параметров при СПКЯ выявлено наличие достоверно отрицательной корреляционной связи между показателями ГСПГ и уровнями ЛГ (г=-0,62; р<0,05), свободного тестостерона (г=-0,65;р<0,05), т.е низкие уровни ГСПГ в сыворотке крови могут приводить к увеличению свободного тестостерона и ЛГ. Положительная корреляционная связь выявлена между уровнями ГСПГ и ФСГ (г=0,62; р<0,05). Достоверной корреляционной
связи между ГСПГ и ДГЭА-С и 17-ОПН в группе у лиц с СПКЯ не обнаружено (р> 0,05).
Таблица № 3
Результаты изучения корреляционной связи ГСПГ и ИПФР-1, инсулина, индекса _НОМА, ингибин В и АМГ у лиц с СПКЯ_
Корреляционная связь Гормональные параметры
ИПФ Инсулин индекс НОМА Ингибин В АМГ
г P г Р г p г p г Р
ГСПГ -0,22 <0,05 -0,17 <0,05 -0,12 <0,05 0,63 >0,05 -0,1 <0,05
Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.
По результатам наших данных мы обнаружили достоверно отрицательную корреляционную связь между показателями ГСПГ и ИПФР-1 (г=-0,22; р<0,05), инсулином (г=-0,17; р<0,05), индексом НОМА (г=-0,12; р <0,05) и АМГ (г=-0,1; р <0,05) при СПКЯ. Корреляционную связь между ГСПГ и ингибином В не выявили (г=0,63 р>0,05). Некоторые авторы считают, что инсулин снижает уровень циркулирующего ГСПГ путем ингибирования синтеза ГСПГ в печени [16],тем самым повышая уровень биологически активного свободного тестостерона. Повышенный сывороточный Тсв. еще больше снижает уровень клиренса инсулина и усугубляет ИР, в конечном итоге создавая порочный круг [12,13]. Наши данные доказывают, что уровень ГСПГ зависит от показателей уровня инсулина, чем выше ИР, тем ниже показатели ГСПГ.
Таблица № 4
Результаты изучения корреляционной связи уровня инсулина с гонадотропинами и фракциями андрогенов у лиц с СПКЯ
Корреляционная Гормональные параметры
связь ФСГ ЛГ Т своб ДГЭА-С 17-ОПН
г Р г Р г Р г Р г Р
Инсулин -0,62 <0,05 0,62 <0,05 0,65 <0,05 -0,06 >0,05 -0,07 >0,05
Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.
При изучении показателя инсулина при СПКЯ выявлено наличие достоверной прямой положительной корреляции между показателями инсулина и уровнями ЛГ (г=0,62; р<0,05), свободного тестостерона (г=0,65;р<0,05),при этом отрицательная обратная корреляционная связь между уровнями инсулина и ФСГ (г=-0,62; р<0,05). Достоверной корреляционной связи между инсулином и ДГЭА-С и 17-ОПН в группе у лиц с СПКЯ не обнаружено ( р> 0,05).
Таблица №5
Результаты изучения корреляционной связи индекса НОМА с гонадотропинами и фракциями андрогенов у лиц с СПКЯ
Корреляционная Гормональные параметры
связь ФСГ ЛГ Т своб ДГЭА-С 17-ОПН
г Р г Р г Р г Р г Р
Индекс НОМА -0,67 <0,05 0,66 <0,05 0,68 <0,05 -0,05 >0,05 -0,05 >0,05
Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.
Индекс НОМА при СПКЯ положительно коррелировал с показателями ЛГ (г=0,66; р<0,05), и свободного тестостерона (г=0,68;р<0,05), так же выявлена отрицательная обратная корреляционная связь между индексом НОМА и ФСГ (г=-0,67; р<0,05). Достоверной корреляционной связи между индексом НОМА и ДГЭА-С и 17-ОПН в группе у лиц с СПКЯ не обнаружено ( р> 0,05).
Таблица №6
Результаты изучения корреляционной связи ИПФР-1 с гонадотропинами и фракциями андрогенов у лиц с СПКЯ
Корреляционная Гормональные параметры
связь ФСГ ЛГ Т своб ДГЭА-С 17-ОПН
г Р г Р г Р г Р г Р
ИПФР-1 -0,69 <0,05 0,69 <0,05 0,67 <0,05 -0,05 >0,05 -0,01 >0,05
Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.
При изучении корреляционной связи ИПФР-1 при СПКЯ было обнаружено положительная корреляция с показателями ЛГ (г=0,69; р<0,05), свободного тестостерона (г=0,67;р<0,05), отрицательная обратная корреляционная связь между ИПФР-1 и ФСГ (г=-0,69; р<0,05). Достоверной корреляционной связи между ИПФР-1 и ДГЭА-С, 17-ОПН в группе с СПКЯ не обнаружено (р> 0,05). ИПФР-1, по-видимому, оказывает общее негативное влияние на нормальный фолликулогенез и овуляцию, что позволяет предположить, что патогенез СПКЯ может включать взаимосвязанные нарушения систем ИПФР-1 и стероидогенеза яичников. По данным авторов [7,8] повышенный уровень ЛГ, часто встречающийся при этом заболевании, может увеличивать выработку ИПФР-1 тека клетками в поликистозных яичниках и усиливать выработку андрогенов.
Заключение. Таким образом, при СПКЯ выявлено наличие достоверно отрицательной корреляционной связи между показателями ГСПГ и уровнями ЛГ (г=-0,62; р<0,05), свободного тестостерона (г=-0,65;р<0,05), ИПФР-1 (г=-0,22; р<0,05), инсулином (г=-0,17; р<0,05), индексом НОМА (г=-0,12; р <0,05) и АМГ (г=-0,1; р <0,05) при СПКЯ и положительная корреляционная связь выявлена между уровнями ГСПГ и ФСГ (г=0,62; р<0,05). Корреляционную связь между ГСПГ и ингибином В не выявили (г=0,63 р>0,05). Из этого следует, что уровень ГСПГ зависит от показателей уровня инсулина, чем выше ИР, тем ниже показатели ГСПГ, при этом низкие уровни ГСПГ в сыворотке крови могут приводить к увеличению свободного тестостерона и
ЛГ. Таким образом, относительно более низкие уровни ГСПГ в сыворотке крови были идентифицированы, как фактор формирования СПКЯ и считается биомаркером метаболических нарушений и ИР, из этого следует понимание роли ГСПГ в раннем развитии синдрома может помочь выявить тенденцию к формированию СПКЯ и вмешаться на ранней стадии для улучшения метаболических и репродуктивных результатов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Московкина А.В. Оптимизация подходов к диагностике синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков / А.В. Московкина, В.А. Линде, О.З. Пузикова // Таврический медико-биологический вестник. - 2016. - Т. 19, № 2. - С. 100-103.
2. Подзолкова, Н.М. Современные представления о синдроме поликистозных яичников / Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода // Фарматека. -2016. - № 3. - С. 8-15.
3. Azizova G. D., Asatova M.M., Nadyrkhanova N. S., Dauletova M. J. Polycystic Ovary Syndrome As A Predictor Of Metabolic Syndrome In Women Of Reproductive Age Nat. Volatiles & Essent. Oils, 2021; 8(4): 15615-15618.
4. Azziz R, Carmina E, Chen Z et al. (2016): Polycystic ovary syndrome. Nature Reviews Disease Primers, 2: 16057.
5. Costello MF, Misso ML, Balen A, et al. Evidence summaries and recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome: assessment and treatment of infertility. Hum Reprod Open. 2019;2019(1): hoy021. doi:10.1093/hropen/hoy021
6. Escobar-Morreale, Héctor. F (2018): Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology, https:// doi. org/ 10. 1038/nrendo.2018.24.
7. Gupta V and Mishra S (2017): L:A ratio, Insulin resistance and metabolic risk in women with polycystic ovarian syndrome. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews, 11: S697-S701.
8. Kebapcilar A, Tatar M, Ipekci S et al. (2014): Cornea in PCOS patients as a possible target of IGF-1 action and insulin resistance. Archives of Gynecology and Obstetrics, 290(6): 1255-1263.
9. M.Hao,F.Yuan,CJinetal.,"Over expression of Lnkin the ovaries is involved in insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome," Endocrinology, vol.157, no.10, pp. 3709-3718, 2016.
10. Neven, A.C.H.; Laven, J.; Teede, H.J.; Boyle, J.A. A summary on polycystic ovary syndrome: Diagnostic criteria, prevalence, clinical manifestations, and management according to the latest international guidelines. Semin. Reprod. Med. 2018, 36, 5-12. [CrossRef] [PubMed]
11. Qu X, Donnelly R. Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG) as an early biomarker and therapeutic target in polycystic ovary syndrome. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8191. doi:10.3390/ijms21218191
12. S. Cassar, M. L. Misso, W. G. Hopkins, C. S. Shaw, HJ.Teede,andN.K.Stepto,"Insulin resistancein polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp studies," Human Reproduction, vol. 31, no. 11, pp. 2619-2631, 2016.
13. Tokmak A, Bodur S, Erkilinc S et al. (2017): The Value of Prostate-Specific Antigen in Diagnosis of Polycystic Ovarian Syndrome in Adolescent Girls. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology, https:// doi. org/ 10. 1016/ jjpag.2017.11.004.
14. Unfer V, Proietti S, Gullo G et al. (2014): Polycystic Ovary Syndrome: Features, Diagnostic Criteria and Treatments. Endocrinology & Metabolic Syndrome, 3(3): 1000136.
15. Wolf WM, Wattick RA, Kinkade ON, Olfert MD. Geographical prevalence of polycystic ovary syndrome as determined by region and race/ ethnicity. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(11):2589. doi:10.3390/ijerph15112589
16. Zhu JL, Chen Z, Feng WJ, Long SL, Mo ZC. Sex hormone-binding globulin and polycystic ovary syndrome. Clin Chim Acta. 2019;499:142-148. doi:10.1016/j.cca.2019.09.010
