CC BY
47
Репродуктивное здоровье девочки
Наджарян А.Г.1, Хащенко Е.П.2, Уварова Е.В.2, 3, Иванец Т.Ю.2, Мамедова Ф.Ш.2, Ахапкина Е.С.1
1 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
Для корреспонденции
Хащенко Елена Петровна -кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад.В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Значимость генетической предрасположенности к тромбофилии у девочек-подростков с классическим фенотипом синдрома поликистозных яичников при использовании микродозированного комбинированного орального контрацептива с фолатами
Формирование синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) начинается с подросткового возраста. При этом у девушек выявляются фенотипические комплексы СПКЯ, аналогичные для взрослых женщин, и в большинстве случаев классический фенотип А. Коррекция проявлений гиперандрогении должна начинаться с подросткового возраста до этапа формирования сочетанных осложнений и нарушений метаболизма. Препаратами первой линии являются микро- и низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с антиандрогенным эффектом. Однако известно, что прием КОК ассоциирован с повышенным риском венозной тромбоэмболии, особенно у пациенток с наследственной предрасположенностью к тромбофилии, что делает необходимым выявление генетических факторов тромбофилии в случаях отягощенного семейного анамнеза. Также в литературе нет рекомендаций по длительности лечения КОК у подростков.
Цель - выявить генетическую предрасположенность пациенток к тромбофилии и оценить эффективность лечения классического фенотипа синдрома поликистозных яичников у девочек 15-18 лет микродозированным КОК (20 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспиренона) через 6 мес.
Материал и методы. В исследование были включены 136 пациенток с СПКЯ, согласно Роттердамским критериям, от 15 до 18 лет включительно при наличии олигоменореи,
гиперандрогении и поликистозной трансформации яичников по данным ультразвуового исследованияи 32 соматически здоровые девочки. На I этапе проводили сравнительный анализ клинико-анамнестических данных пациенток с СПКЯ (n=136) и с группой контроля (n=32). Определены маркеры генетической предрасположенности к наследственным тромбофилиям (PAI-1, FGB, F13A1, F7, F5, F2, ITGA2, ITGB3, MTHFR, MTR, MTRR). Итоговая группа пациенток с СПКЯ (n=20) получала терапию КОК в течение 6 мес. Было проведено клиническое обследование до назначения КОК и спустя 6 мес. Полученные результаты сравнивались с исходными значениями и с группой контроля.
Результаты. По данным клинической картины, жалобы на гирсутизм были у 58,65% девочек, угревые высыпания - у 44,03% подростков, нарушение менструального цикла с менархе - у 76,74%. До назначения КОК были выявлены значимое повышение люте-инизирующего гормона, свободного тестостерона (Т), кортизола, 17-оксипрогестерона (17-ОНП), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), андростендиона, антимюллерова гормона (АМГ), индекса свободных андрогенов (ИСА) и снижение гликопротеид-связываю-щего гормона (р<0,01 для всех показателей). Генетическое обследование показало, что большая часть пациенток имели предрасположенность к тромбофилии в связи с мутацией в генах PAI-1 и MTHFR. Половина пациенток имели склонность к нарушению фолатно-го цикла, обусловленную мутацией гена MTRR.
На фоне лечения у пациенток с СПКЯ значимо снизились уровни Т, ИСА, андростендиона, ДГЭА-С, повысился уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). При этом в группе пациенток с СПКЯ концентрации Т, 17-ОНП, АМГ, кортизола на фоне терапии через 6 мес оставались значимо выше в сравнении с группой здоровых девочек. Концентрации гормонов ЛГ, пролактина, ДГЭА-С на фоне лечения через 6 мес не достигли референсных половозрастных значений.
Заключение. Прием микродозированного КОК с дроспиреноном через 6 мес продемонстрировал свою клиническую эффективность в лечении пациенток с СПКЯ в подростковом возрасте, однако данная длительность приема не была достаточной для стойкого последующего эффекта. Терапию СПКЯ КОК в подростковом возрасте рекомендовано продолжать больше полугода, с обязательной оценкой гормональных показателей и гиперандрогении перед отменой препаратов.
Ключевые слова: гиперандрогения, индекс свободных андрогенов, синдром поликистозных яичников, гирсутизм, наследственная тромбофилия, микродо-зированные КОК, дроспиренон
Для цитирования: Наджарян А.Г., Хащенко Е.П., Уварова Е.В., Иванец Т.Ю., Мамедова Ф.Ш., Ахапкина Е.С. Значимость генетической предрасположенности к тромбофилии у девочек-подростков с классическим фенотипом синдрома поликистозных яичников при использовании микродозированного комбинированного орального контрацептива с фолатами // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2019. Т. 15, № 4. С. 78-95. doi: 10.24411/1816-2134-2019-14009. Статья поступила в редакцию 08.11.2019. Принята в печать 20.11.2019.
Nadjaryan A.G.1, Khashchenko E.P.2, Uvarova E.V.1,2, Ivanets T.Yu.2,3, Mamedova F.S.2, Akhapkina E.S.2
1 M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
2 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia
3 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
The importance of genetic predisposition to thrombophilia in adolescent girls with classic phenotype of polycystic ovary syndrome with the use of micro-dose combined oral contraceptive with folate
The formation of polycystic ovary syndrome occurs from adolescence. Along with that girls demonstrate the same polycystic ovary syndrome (PCOS) phenotypes as adults, and classic phenotype A is the most prevalent. Treatment of hyperandrogenism should begin with adolescence, before the stage of formation of combined complications and metabolic disorders. The first-line drugs are micro-and low-dose combined oral contraceptives (COC) with antiandrogenic effect. However, it is known that taking COC is associated with an increased risk of venous thromboembolism, especially in patients with a hereditary predisposition to thrombophilia, which makes it necessary to identify genetic factors of thrombophilia in cases of burdened family history. Also there are no recommendations for the duration of treatment with COC in adolescents. The aim - to identify the genetic predisposition of patients to thrombophilia and to evaluate the effectiveness of treatment of the classic phenotype of polycystic ovary syndrome in girls aged 15-18 years with micro-dose COC (20 mcg ethinyl estradiol and 30 mcg drospirenone) after 6 months.
Material and methods.. The study included 136 patients with PCOS according to Rotterdam criteria from 15 to 18 years inclusive In the presence of oligomenorrhea, hyperandrogenism and polycystic ovaries according to ultrasound and 32 somatically healthy girls. At the first stage, a comparative analysis of clinical and anamnestic data of patients with PCOS (n=136) and the control group (n=32) was carried out. Markers of genetic predisposition to hereditary thrombophilia (PAI-1, FGB, F13A1, F7, F5, F2, ITGA2, ITGB3, MTHFR, MTR, MTRR) were determined. The final group of patients with PCOS (n=20) received COC therapy for 6 months. A clinical examination was carried out before the appointment of the COC and 6 months later. The obtained results were compared with the initial values and with the control group.
Results. According to the clinical picture, complaints for hirsutism were found in 58.65% of girls, for acne in 44.03% of adolescents, for menstrual disorders with menarche in 76.74%. Prior to the appointment of COC, a significant increase in LH, T, cortisol, 17-OH, DHEA-S, Androstenedione, AMH, FAI and a decrease in SHBG were revealed (p<0.01 for all indicators). Genetic examination revealed that most of the patients had a predisposition to thrombophilia due to a mutation in the PAI-1 and MTHFR gene. Half of the patients had a tendency for impaired folate cycle due to the mutation of the MTRR gene.
After 6 month of treatment there was a significant decrease in FAI, Androstenedione, DHEA-S levels, and increase in SHBG level. At the same time in the group of patients with PCOS after 6 month of therapy levels of T, 17-OH, AMH and cortisol remained significantly higher in comparison with the control group. Concentrations of LH, prolactin, DHEA-S did not reach the reference age values after 6 months of treatment. Conclusion. The administration of micro-dose COC with drospirenone after 6 months demonstrated its clinical efficacy in the treatment of patients with PCOS in adolescence, however, this duration of administration was not sufficient for a stable subsequent effect. Therapy with COCs in adolescence is recommended to continue for longer than six months, with a mandatory assessment of hormonal parpameters and hyperandrogenism before drug withdrawal.
Keywords: hyperandrogenism, free androgens index, polycystic ovary syndrome, hirsutism, hereditary thrombofilla, micro-dose COC, drospirenone
For citation: Nadjaryan A. G., Khashchenko E. P., Uvarova E.V., Ivanets T.Yu., Mamedova F.S., Akhapklna E.S. The Importance of genetic predisposition to thrombophilia in adolescent girls with classic phenotype of polycystic ovary syndrome with the use of micro-dose combined oral contraceptive with folate. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2019; 15 (4): 78-95. doi: 10.24411/1816-2134-2019-14009. (in Russian) Received 08.11.2019. Accepted 20.11.2019.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (код Е.28.2 в МКБ-10) представляет собой сложный клинический симптомокомплекс сочетания избытка андрогенов, ановуляторной дисфункции и/или поликистозной морфологии яичников, по данным эхографии, который наблюдается у 7,5-33% подростков и молодых женщин [1, 2]. У подростков обнаруживают фенотипические комплексы СПКЯ, аналогичные для взрослых женщин, и наиболее распространен из них классический фенотип А [3].
В настоящее время мнения экспертов о диагностике СПКЯ в подростковом возрасте расходятся. Имеющиеся рекомендации сформулированы для ведения взрослых пациенток с СПКЯ и позволяют лишь заподозрить формирование синдрома поликистозных яичников у подростков. При этом гинекологи детского и юношеского возраста единодушны: необходима ранняя диагностика СПКЯ,так как наличие этого симптомоком-плекса ассоциировано с высоким риском
дальнейшего бесплодия, метаболическими нарушениями, кардиоваскулярными заболеваниями [4-6].
При этом у девушек выявляются фено-типические комплексы СПКЯ, аналогичные взрослым женщинам, и в большинстве случаев это классический фенотип А. Клинические проявления СПКЯ в подростковом возрасте могут быть похожи на течение нормального полового созревания, для которого характерны относительная гиперандрогения и умеренные угревые высыпания, гиперинсулинемия и неустановившийся ановуляторный менструальный цикл [7-9].
В определении клинической гиперанд-рогении подростков есть свои трудности. В основе проявления клинической гипе-рандрогении у женщин лежат такие проявления, как гирсутизм, акне, алопеция. Однако акне имеет высокую распространенность среди подростков и может не быть связано с СПКЯ. Оценка гирсутизма подростков также составляет определенную сложность, так как имеющаяся
шкала для количественной оценки избыточного оволосения у женщин (шкала Ферримана-Голлвея) не адаптирована для подростков [8].
Согласно рекомендациям международного руководства по оценке и ведению СПКЯ, для выявления биохимической гиперандрогении необходимо определять уровень свободного тестостерона (Т) и индекс свободных андрогенов (ИСА). Определение уровней андростендио-на и дегидроэпиандростендион-сульфата (ДГЭА-С) не является обязательным при повышенных уровнях Т и ИСА, однако их определение может иметь диагностическую ценность при нормальных уровнях Т и ИСА [10]. С другой стороны, нет утвержденных международных значений уровней андрогенов при нормально протекающем подростковом периоде, что также обусловливает сложности при оценке ги-перандрогении.
Использование нарушения менструального цикла в качестве диагностического критерия СПКЯ также остается спорным. Из-за незрелости гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой оси в течение 2-3 лет после менархе преобладают ановулятор-ные циклы с различной продолжительностью [7, 8]. Так, в первый год после менархе 85% циклов являются ановуляторными, для 59% циклов данная тенденция сохраняется и через 3 года [9, 11].
Лечение заболевания зависит от характера и выраженности различных клинических симптомов, а также от заинтересованности девушки в беременности. Назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) - первый шанс уменьшить гиперандрогенные кожные проявления (акне) и выраженность гирсу-тизма [12]. Нужды в контрацепции также должны быть учтены при выборе КОК для лечения у подростков [13]. Для нормализации нарушений менструального цикла и/или проявлений гиперандрогении, а также для профилактики развития гиперпластических процессов эндометрия
применяют широкую палитру предпочтительно монофазных КОК, низко- и микро-дозированных.
Согласно рекомендациям международного руководства по оценке и ведению СПКЯ, использование КОК должно рассматриваться у подростков с СПКЯ для лечения клинической гиперандрогении и/или нарушений менструального цикла, однако на данный момент нет четких рекомендаций по типу и дозе прогестина и эстрогена в составе препарата, нет и рекомендаций касательно длительности лечения у подростков [10].
При СПКЯ хорошо известен положительный лечебный эффект КОК, в состав которых входят прогестаген с антианд-рогенным эффектом, дроспиренон, как низкодозированных контрацептивов (сочетание 30 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспиренона), так и микродозированного КОК (сочетание 20 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспиренона при формуле приема - 24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо).
Благодаря низкому содержанию гормонов в микродозированном КОК с дроспи-реноном и, как следствие, минимальному числу побочных эффектов этот препарат подходит женщинам в любом репродуктивном возрасте, включая молодых девушек. Продленное действие дроспиренона в течение 24 дней приема обеспечивает более стабильный гормональный фон и уменьшает неприятные симптомы, которые обычно сопровождают стандартный перерыв в приеме в 7 дней (головная боль, появляющаяся дисменорея, изменения настроения в период менструации). Также в связи с тем что прогестаген дроспи-ренон препятствует задержке натрия и воды в организме, снижается вероятность таких побочных эффектов, как болезненность молочных желез и отечность, что обеспечивает хорошую переносимость контрацептива. По данным исследования 2013 г., D. Romualdi и S. Cicco показали, что сочетание 20 мкг этинилэстрадиола
и 30 мкг дроспиренона настолько же эффективно снижает уровень гирсутизма, значения тестостерона, дегидроэпиан-дростерон-сульфата (ДГА-С) и тестосте-рон-эстрадиол-связывающего глобулина (ТЭСГ), как и сочетание 30 мкг этинил-эстрадиола и 30 мкг дроспиренона, но оказывает меньшее негативное влияние на липидные параметры [13]. По данным исследования других авторов, использование КОК с сочетанием 20 мкг этинилэс-традиола и 30 мкг дроспиренона является безопасным и оказывает статистически значимый лечебный эффект в отношении клинических проявлений гиперандрогении в виде акне, в том числе воспалительного характера [14].
Известно, что прием КОК ассоциирован с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Частота ВТЭ среди женщин репродуктивного возраста, принимающих КОК, варьирует от 7 до 12 случаев на 10 000 женщин в год.
Считается, что повышенный риск развития ВТЭ при использовании КОК ассоциирован со смещением гемостатического баланса в сторону тромбообразования за счет изменений в системе коагуляции и фибринолиза, индуцированных КОК. Подобные изменения в гемостатическом балансе оказывают большее влияние на женщин, которые уже имеют высокий риск развития ВТЭ, например из-за имеющейся наследственной предрасположенности к тромбофилии.
В 1994 г. были опубликованы результаты первого исследования, посвященного повышенному риску ВТЭ при использовании КОК пациентками, которые являются носителями мутации V (Лейден) фактора. За этим последовало много исследований, большинство из которых оценивали риск мутации V фактора и протромбина G20210A, так как они более распространены в общей популяции (5 и 2% соответственно) в сравнении с дефицитами антитромбина, протеина С и протеина S, каждый из которых встречается
с частотой около 0,1%. В настоящее время в последних рекомендациях ВОЗ говорится о том, что использование КОК женщинами с наследственной тромбофилией (дефицитом антитромбина, протеина C, протеина S, мутациями V фактора и протромбина G20210A) является недопустимым риском для здоровья (4-я категория приемлемости применения КОК).
Было предложено обозначить тромбо-филию умеренного риска, которая включает гомо- или гетерозиготную мутацию V фактора (Лейден) или мутацию в гене протромбина G20210A, и тромбофилию высокого риска, которая обусловлена дефицитом антитромбина, протеина С, S, гомо- или гетерозиготными мутациями V фактора (Лейден) и протромбина G20210A.
В метаанализе 2016 г. проанализированы данные о рисках возникновения ВТЭ у пациенток, использовавших КОК, с наследственной предрасположенностью к тромбофилии [15]. Было выявлено, что наличие умеренной тромбофилии [гомо-или гетерозиготная мутация V фактора (Лейден) или мутация в гене протромбина G20210A] у пациенток, принимающих КОК, вызывало увеличение риска ВТЭ в 6 раз. Наличие тяжелой наследственной тром-бофилии [дефицит антитромбина, протеина С, S, гомо- или гетерозиготная мутация V фактора (Лейден) и протромбина G20210A] увеличило риск ВТЭ в 7-10 раз и более.
Основываясь на высоком дополнительном риске ВТЭ, авторы статьи рекомендуют избегать использования КОК у женщин с тяжелой наследственной тромбофилией. Женщинам с умеренной тромбофилией рекомендуется тщательное консультирование по всем вариантам контрацепции, чтобы, будучи информированными, они могли выбрать оптимальный метод. При отсутствии других факторов риска, как, например, наличие в семейном анамнезе ВТЭ, использование КОК может быть предложено этим женщинам только в том
случае, если надежные альтернативные контрацептивы не переносятся, при этом рекомендовано совместное ведение с гематологами с тщательным наблюдением и обследованием на фоне терапии.
Увеличенный риск ВТЭ при использовании КОК варьирует в зависимости от типа прогестагена и дозы эстрогена. В мета-анализе 2016 г., включившем 17 исследований, были проанализированы риски развития ВТЭ у женщин, принимавших КОК, в зависимости от состава препарата. Риск развития ВТЭ у пациенток, принимавших левоноргестрел в комбинации с этинилэс-традиолом (ЭЭ) (30-40 мкг), был принят за 1, относительно данной комбинации с минимальным риском рассчитывали риск развития осложнений при приеме других комбинаций в препаратах. Результаты исследования показали, что все препараты, содержащие гестагены III и IV поколения имели выше риск развития ВТЭ в сравнении с левоноргестрелом, который относится к I поколению гестагенов. Среди этих препаратов наибольшими рисками обладали дезогестрел в комбинации с ЭЭ (30-40 мкг) - 1,46 (46%), дроспире-нон с ЭЭ (30-40 мкг) - 1,40 (40%) и дезо-гестрел с ЭЭ (20 мкг) - 1,39 (39%). КОК, содержащие гестоден с ЭЭ (30-40 мкг) и ципротерона ацетат с ЭЭ (30-40 мкг), продемонстрировали увеличение риска приблизительно на 30%. КОК, содержащие такие гестагены, как левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон в комбинации с низкими дозами этинилэстрадиола (35 мкг и менее), ассоциированы с более низким риском ВТЭ как среди девушек с умеренной наследственной тромбофи-лией, так и в популяции в целом [16].
При этом у микродозированных препаратов КОК относительный риск тромбозов значимо ниже, чем у низкодозированных препаратов. Авторы суммировали в систематическом обзоре 2018 г. данные 104 млн сексуально активных женщин (21,7 млн пациенток из стран Европы), принимавших КОК, содержащие гестагены IV поколения
(хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, диеногест и дроспиренон) в сочетании с низкими или микродозами ЭЭ. Было показано, что данные препараты имели сопоставимый относительный риск ВТЭ от 1,6 до 2,2 в сравнении с левоноргестрелом, значимо не отличавшийся в зависимости от конкретного гестагена [15].
В развитии наследственной тромбофилии, как правило, принимают участие гены факторов свертывания крови, фиб-ринолиза, а также гены ферментов, контролирующих обмен фолиевой кислоты. Поэтому при выявлении генетической предрасположенности к наследственным тромбофилиям определяют следующие, наиболее распространенные гены, на которых остановимся подробнее.
Ген PAI-1 кодирует ингибитор активатора плазминогена [Plasminogen activator inhibitor (PAI)-1], который является гли-копротеином суперсемейства ингибиторов сериновых протеаз (serine protease inhibitor -SERPIN). Данный гликопротеин играет решающую роль в подавлении фибринолиза и таким образом способствует тромбооб-разованию. Полиморфизм гена PAI-1 проявляется в изменении количества повторов гуанина в промоторной области гена в позиции 675. Наиболее изучены 2 аллеля этого гена: 4G представляет последовательность из 4 гуанинов и 5G - последовательность из 5 гуанинов. В сравнении с аллелем 4G аллель 5G ассоциирован с более низким уровнем транскрипции PAI-1, и, таким образом, наличие аллеля 5G связано со снижением риска развития тромбоэмболических осложнений [17].
Ген FGB кодирует р-полипептидную цепь белка фибриногена. Замена гуанина на аденин в регуляторной области гена FGB ассоциирована с повышенной концентрацией в плазме крови белка фибриногена, что способствует смещению гемостати-ческого баланса в сторону тромбообразо-вания [18].
Ген F13A1 кодирует А-субъединицу свертывающего фактора XIII (F13A1, субъ-
единица А1). Одним из полиморфизмов этого гена является замена нуклеотида гуанина на тимин, в результате которой валин замещается на лейцин в 34-й позиции. Известно, что данная мутация реже встречается среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ВТЭ, что свидетельствует о ее протективном эффекте [19].
Ген Е7 кодирует свертывающий фактор VII. Известная мутация в гене Р7, который кодирует фактор свертывания, наоборот, способствует снижению тромбообразова-ния. Замена гуанина на аденин в позиции 10976 гена Р7, которая, в свою очередь, приводит к замене аргинина на глута-мин в белке, ассоциирована со снижением уровня фактора в плазме на 20%. Таким образом, данная мутация обладает про-тективным эффектом [20].
Мутация V фактора (Лейден) обусловлена заменой гуанина на аденин в позиции 1691 в гене Р5, за которой следует замена аргинина на глутамин в положении 506, вследствие чего утрачивается способность активированного протеина С расщеплять активированный V фактор ^а). Таким образом, риск образования тромбов значительно увеличивается [21].
Ген Е2 кодирует свертывающий фактор II ^2). Протромбин, являясь предшественником тромбина, играет существенную роль в образовании фибрина и в процессе коагуляции. Многочисленные исследования показали, что мутация в гене протромбина F2, проявляющаяся в замене гуанина на аденин в 20210 позиции, ассоциирована с повышенным уровнем протромбина и с высоким риском тромбообразования [22].
Известно, что полиморфизмы генов ин-тегринов ¡ЮА2 и ¡ЮБЗ ассоциированы с высоким риском ВТЭ. Интегрины - молекулы адгезии, которые принимают участие в агрегации тромбоцитов и, таким образом, способствуют тромбообразова-нию. Описано множество полиморфизмов, характерных для этих генов, но два из них повышают риск тромбообразования. Было
выявлено, что мутация C807T гена ITGA2, которая проявляется в замене нуклеотида цитозина на тимин в 807 позиции, а также мутация T1565C гена ITGB3, при которой тимин замещается на цитозин в 1565 позиции, ассоциированы с инфарктом миокарда и повышают риск тромбообразования [23].
Главным продуктом гена MTHFR является фермент MTHFR (метилентетрагидро-фолатредуктаза), который задействован в фолатном цикле, катализируя конверсию 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат, в свою очередь, необходимый для конверсии гомо-цистеина в метионин. Аллель С677Т гена MTHFR представляет собой замену цито-зина на тимин в 677 позиции, которая приводит к замене аланина на валин в белке. Данная мутация приводит к повышенному уровню гомоцистеина в крови [22].
Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аде-нина на цитозин в 1298 позиции. Эта мутация также снижает активность фермента MTHFR и также приводит к гомоцистеи-немии.
Ген MTR кодирует фермент метионин-синтазу, которая катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина. Наиболее распространен полиморфизм гена MTR, проявляющийся в замене аденина в позиции 2756 на гуанин - генетический маркер A2756G. Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аспарагиновой кислоты на глицин. В результате этого наблюдается снижение активности фермента, что приводит к нарушению метаболического пути превращения гомоцистеина, и его содержание в плазме крови увеличивается (гипергомо-цистеинемия).
При другом полиморфизме гена MTR происходит замена аденина на гуанин в позиции 2756, в результате которой снижается активность фермента и, как следствие, увеличивается концентрация гомо-
цистеина. Многочисленные исследования продемонстрировали, что уровень гомо-цистеина выше у носителей аллеля G.
Ген MTRR кодирует редуктазу метионин синтазы. Одной из функций данного фермента является обратное превращение гомоцистеина в метионин. Полиморфизм гена MTRR проявляется в замене аденина в позиции 66 на гуанин, что ведет к замене изолейцина на метионин. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к накоплению гомоцистеина. Исследования показывают, что высокий уровень гомо-цистеина ассоциирован с наличием аллеля G [22].
Описанные генетические варианты наследственных тромбофилий являются наиболее распространенными в популяции, однако далеко не единственными. Учитывая, что пациентки с СПКЯ имеют в 1,5 раза больший риск ВТЭ, чем женщины аналогичного возраста без СПКЯ, при этом риск возрастает в 3,7 раза на фоне применения КОК, чем в группе без СПКЯ, выяснение наследственных тром-бофилий у пациенток с отягощенным семейным анамнезом имеет большое значение перед назначением КОК в длительных схемах. Конечно, также имеет значение оценка продолжительности применения препарата и в клинической практике показано, что чем длительнее использование, тем ниже риски развития тромбоэмболи-ческих осложнений.
Цель исследования: оценить эффективность лечения девочек 15-18 лет с СПКЯ микродозированным КОК (20 мкг этинил-эстрадиола и 30 мкг дроспиренона) через 6 мес с учетом генетической предрасположенности пациенток к тромбофилии. Задачи
• Оценить клинико-анамнестическую характеристику пациенток с СПКЯ в сравнении с группой здоровых девушек 1518 лет включительно.
• Сравнить данные лабораторно-инстру-ментального обследования пациенток
с СПКЯ с группой здоровых девушек и определить ключевые характеристики СПКЯ в подростковом возрасте.
• Оценить генетические факторы риска наследственной тромбофилии у пациенток с СПКЯ перед назначением КОК.
• Сравнить данные гормональных показателей, гиперандрогении, эхо-графической характеристики яичников у пациенток 15-18 лет с СПКЯ до назначения микродозированного КОК и спустя 6 мес.
Методы
Эффективность приема КОК у девочек с СПКЯ в подростковом возрасте оценивали в рамках ретроспективного исследования «случай-контроль». В исследование были включены 136 пациенток с СПКЯ, согласно Роттердамским критериям, от 15 до 18 лет включительно. Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Критерии включения: возраст 1517 лет (2-3 года после менархе); Роттердамские критерии диагностики СПКЯ при наличии двух из трех компонентов: олиго-/аменорея, клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении и эхографические признаки поликистоз-ных яичников; исключение всех других эндокринопатий; отсутствие приема лекарств за последние 3 мес до начала исследования, в том числе КОК; информированное согласие пациентки на включение в исследование. Критерии исключения: гиперпролактинемия; врожденная дисфункция коры надпочечников; нарушения щитовидной железы; синдром и болезнь Кушинга; опухоли органов малого таза; обострение хронических и острые соматические заболевания; генетические синдромы и пороки развития. Группу сравнения составили 32 сверстницы
с регулярными менструациями, отнесенные к I группе здоровья, без гинекологической и эндокринной патологий.
На I этапе проводили сравнительный анализ клинико-анамнестических данных пациенток с СПКЯ (п=136) с группой контроля (п=32). Из 136 пациенток были отобраны 50 пациенток, которым требовалось лечение КОК по поводу классического фенотипа СПКЯ. Из них 30 пациенток выбыли в связи с ранней отменой препарата по месту жительства или самостоятельно без предварительного обследования, а также в связи с удаленным местом жительства и амбулаторным наблюдением на местах. Таким образом, итоговую группу для оценки эффективности лечения КОК составили 20 пациенток, которым было проведено клиническое обследование до назначения КОК и спустя 6 мес на фоне терапии. Полученные результаты сравнивали с исходными значениями у пациенток и с группой контроля.
При обследовании обращали внимание на жалобы пациенток на гирсутизм, повышенную сальность кожи, наличие угревых высыпаний. Учитывали особенности становления менструального ритма, длительность и характер менструаций, наличие болезненности во время менструального цикла.
Всем участницам исследования провели общеклиническое обследование, подробный сбор анамнеза, жалоб, оценку антропометрических показателей [рост, индекс массы тела (ИМТ), соотношение окружности талии и бедер (ОТ/ОБ)], гирсу-тизма и степени полового созревания.
У всех участниц исследования определяли биохимический и липидный профиль крови. В венозной крови определяли концентрации билирубина прямого и общего, глюкозы, Мд2+, Са2+, Fe2+/з+ и С-реактивного белка, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Коэффициент атероген-ности (КА) определяли по формуле:
КА = (общий холестерин - ЛПВП)/ЛПВП.
Исследования проводили фотометрическим и турбидиметрическим методами на автоматических анализаторах BA-400, A-25 реагентами Biosystems (Испания). 2-часовой пероральный глюкозотолеран-тный тест (ПГТТ) с нагрузкой 75 г глюкозы проводили спустя 12-16 ч после последнего приема пищи. Уровень глюкозы и иммунореактивного инсулина определяли в цельной венозной крови натощак, а также через 120 мин на фоне ПГТТ. Рассчитывали гомеостатический индекс инсулинорезистентности НОМА-ИР.
У всех пациенток на 3-4-й день собственного менструального цикла или на фоне закономерной менструальноподоб-ной реакции в ответ на пробу с гестагенами при длительной задержке менструаций определяли уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ДГА-С, андростендиона, пролак-тина, эстрадиола (Е2), кортизола, общего тестостерона (Т), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), свободного тироксина (Т4). Концентрации гормонов определяли электро- и иммунохемилюминес-центным методом на автоматических анализаторах Cobas е 411 («Ф. Хоффманн-Ла Рош», Швейцария), Immulite 2000, Immulite 1000 (Siemens, США) с использованием реагентов тех же фирм. Определение АМГ, 17-ОН-прогестерона, ГСПГ осуществлялось методом иммуноферментного анализа на анализаторах DYNEX DSX System и с использованием системы «DPC» (США) на приборе «Immulite». Проводили подсчет ИСА по формуле:
Тестостерон (Т) общий (нмоль/л)/ ГСПГ (нмоль/л)х100 %.
Полученные в исследовании результаты гормональных показателей измерены на приведенном оборудовании, рекомендованном международным сообществом для
получения в широкой практике доверительных результатов. Приведенные рефе-ренсные значения валидированы для российских подростков в возрасте 15-17 лет.
Всем девочкам было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, молочных и щитовидной желез на 3-5-й день цикла. Исследование выполнялось на ультразвуковом аппарате Vivid-q фирмы GE HEALTHCARE (Siemens, Германия) с использованием линейного и конвексного датчика частотой от 1,8-6,0 МГц. Исследование проводили при наполненном мочевом пузыре трансабдоминальным методом.
Было проведено исследование генетической предрасположенности к наследственным тромбофилиям (PAI-1, FGB, F13A1, F7, F5, F2, ITGA2, ITGB3, MTHFR, MTR, MTRR) методами ПЦР в реальном времени.
Статистическую обработку полученных данных проводили в среде пакета Excel фирмы Microsoft и с помощью программы Statistica 8 фирмы Statsoft. Использовали методы дескриптивного анализа в зависимости от вида распределения переменной. При нормальном виде распределения вычисляли среднее значение (Мean, M), стандартное отклонение (SD), стандартную ошибку среднего (SE). При ненормальном распределении вычисляли медиану (Ме) и интерквартильный размах (Q1, Q3). Для сравнения средних значений величин при нормальном распределении переменных в двух независимых выборках применяли параметрический f-критерий Стьюдента, при ненормальном распределении -^-критерий Манна-Уитни. Оценка категориальных переменных произведена с вычислением частот и долей, для сравнения различий использован %2 -тест.
Результаты
Большинство девочек с СПКЯ (78 пациенток - 58,65%) (р<0,0001, х2-тест), по данным объективного обследования, отмечали повышенный рост волос в нети-
пичных для женщин местах (по верхнему краю губы, подбородку, вокруг сосков, по средней линии живота, на внутренней поверхности бедер), тогда как в группе контроля гирсутизма не отмечено. Частота жалоб на угри и повышенную сальность кожи также была значимо выше в группе пациенток с СПКЯ в сравнении с группой контроля (59 пациенток - 44,03 против 1 пациентки - 3,23%) ^=0,00002).
При сравнительном анализе особенностей становления ритма было выявлено, что у 99 (76,74%) пациенток с СПКЯ ритм менструаций не установился с менархе, что значимо отличалось от группы контроля, в которой только у 3 (9,38%) девочек ритм не был установлен сразу (р<0,0001, Х2-тест).
У 27 (20,93%) пациенток с СПКЯ менструации были регулярными сразу и еще у 3 (2,33%) пациенток они установились в течение первого года после менархе, в отличие от контрольной группы, в которой ритм менструаций установился сразу у 20 (62,50%) девочек (р=0,00001, х2-тест с поправкой Йейтса) и еще у 9 (28,13%) -в течение 1-го года после менархе (р=0,00002, точный критерий Фишера).
На момент обследования у большинства пациенток с СПКЯ наблюдалось нарушение ритма менструаций. Задержки менструаций более 45 дней (олигомено-рея) были характерны для 58 (58,59%) пациенток, нарушение цикла по типу аменореи (отсутствие менструаций более 6 мес) были отмечены у 41 (41,41%) пациентки.
Для пациенток с СПКЯ были менее характерны умеренные менструальные выделения в сравнении со здоровыми девочками (49 пациенток - 56,98 против 29 пациенток - 90,63%; р=0,00131, х2-тест), и более характерны обильные (23 пациентки - 26,74 против 1 пациентки - 3,13%, р=0,00998, х2-тест с поправкой Йейтса). На болезненность менструаций в первые дни указывали 28 (29,17%) пациенток с СПКЯ, в то время как в группе контроля подобных жалоб не отмечено ^=0,00001,
Х2-тест с поправкой Йейтса). У пациенток с СПКЯ значимо чаще регистрировались менструальные выделения более 7 дней (19 пациенток - 19,79 против 1 пациентки -3,13%; р=0,04911, х2-тест с поправкой Йейтса).
Таким образом, по данным клинической картины, значимыми признаками были жалобы на гирсутизм у 58,65% девочек, угревые высыпания у 44,03% подростков, нарушение менструального цикла с менархе были у 76,74% девочек, из них по типу оли-гоменореи - 58,59%, по типу аменореи -у 41,41% подростков, при этом значимо чаще регистрировались обильные (р=0,00998) и болезненные (р=0,00133) менструации длительностью более 7 дней (р=0,04911).
При диагностике СПКЯ у подростков рекомендовано определение широкого гормонального профиля с детальной оценкой андрогенов яичникового и надпочечнико-вого происхождения: Т, ИСА, ДГЭА-С, анд-ростендиона, 17-ОНР, а также ГСПГ [24].
Анализ гормонального профиля пациенток с СПКЯ выявил значимое повышение уровней ЛГ [11,2 (9-17,4) против 4 (2,54,9); р<0,0001], Т [1,8 (1,2-2,3) против 0,9 (0,7-1,1), р=0,00001], кортизола [510 (395566) против 337 (254-462), р=0,009697], 17-ОНП [4,7 (3,8-5,9) против 3,5 (2,8-4,1), р=0,003792], ДГЭА-С [7,8 (4,9-8,2) против 5,3 (3,9-6,5), р=0,012746], андростен-диона [20,4 (14-23,9) против 8,5 (6,6-11,2), р=0,000017], АМГ [15,3 (8,3-20) против 5,9 (3,8-7), р=0,000002]. Также у пациенток с СПКЯ уровень ГСПГ был значимо снижен по сравнению с контрольной группой [28,6 (22,8-40,3) против 52,9 (29-67,6), р=0,006452], что определило значимо более высокий уровень ИСА [5,5 (3,8-6,4) против 1,6 (1,1-2,3), р=0,000016].
Одним из общепринятых диагностических критериев, разработанных для взрослых пациенток, является поликистозная морфология яичников по данным УЗИ, однако, согласно рекомендациям международного руководства по оценке и ведению
СПКЯ, данный метод не должен использоваться для диагностики СПКЯ среди пациенток с гинекологическим возрастом <8 лет после менархе в связи с высокой частотой мультифолликулярных яичников [10]. Также в период полового созревания количество фолликулов в яичнике обычно больше в сравнении с взрослыми, что также затрудняет использование критерия, определенного для взрослой популяции, в диагностике заболевания у подростков. Тем не менее ряд данных свидетельствует, что через 2 года после менархе объем яичников у подростков может быть относительно сопоставим с объемом яичников у взрослых женщин [25], и использование данного критерия в качестве диагностики СПКЯ у подростков было предложено в 2012 г. Американским обществом репродуктивной медицины и Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ЕБНЯЕ/АБЯМ) [26].
У девочек с СПКЯ в выборке нашего исследования эхоструктура яичников при 2D-сканировании характеризовалась значимым увеличением длины [2,9 (2,6-3,4) против 3,2 (3-3,6), р=0,000545, Манна-Уитни тест], переднезаднего размера (2,8±0,7 против 2,3±0,5, р=0,007, критерий Стьюдента) и объема яичников (14,6±6 против 8,1±3,4, р=0,0006, критерий Стью-дента) в сравнении с группой здоровых девочек.
По данным генетической предрасположенности к наследственным тромбофи-лиям, выявлено, что 1 девочка из 14 обследованных (7,1%) имела мутацию гена ГОБ в гетерозиготной форме (рис. 1). Полиморфизм гена РА1-1 был выявлен у преобладающего большинства девочек -у 12 (85,7%), из их числа в гомозиготной форме - 6 (50%), в гетерозиготной форме -у 6 (50%). Мутация гена ¡ТОА2 была выявлена у 4 девочек (28,6%), из их числа в гомозиготной форме - у 1 девочки (25%), в гетерозиготной - у 3 (75%) пациенток. У 5 девочек (28,6%) были выявлены мутации гена ¡ТОБ3 в гете-
FI FII F V PA11 ITGA 2 ITGA 3 F 7 F13A1
□ Нет мутаций ■Гомозиготная форма ■ Гетерозиготная форма
Рис. 1. Генетическая предрасположенность к тромбофилии пациенток с синдромом поликистозных яичников
розиготной форме. Мутация гена F7 в гетерозиготной форме была обнаружена у 1 девочки (7,1%). По генам F2 и F5 мутаций не выявлено.
Мутации гена MTHFR были обнаружены у 9 девочек (64,3%), из их числа 3 мутации были связаны с заменой цито-зина на тимин в позиции 677, из которых 1 мутация (33,3%) была по гомозиготному типу, 2 (66,7%) - по гетерозиготному типу. Остальные 6 мутаций гена MTHFR были обусловлены заменой аденина на ци-тозин в позиции 1298, которые включили 5 (83,3%) гетерозиготных мутаций и 1 (16,7%) гомозиготную. Мутация гена MTR была выявлена только по гетерозиготному типу у 5 девочек (35,7%). Мутации по гену MTRR были обнаружены у 7 девочек (50%), из их числа 4 (57,1%) -по гетерозиготному типу, у 3 (42,9%) - по гомозиготному варианту (рис. 2).
Таким образом, пациентки с СПКЯ не обладали умеренным или высоким риском тромбофилии: не было выявлено мутаций V фактора (Лейден) и протромбина G20210A. Поскольку выявленные мутации не служили противопоказанием к приему КОК и имели общепопуляционный риск развития тромбоэмболических осложнений, пациенткам был рекомендован прием микродозированного КОК с дроспирено-
ном в стандартной схеме 24+4. За время наблюдения под динамическим контролем гемостазиограммы через 1, 3 и 6 мес не было выявлено нарушений свертывающей системы крови на фоне приема препарата. Спустя 3 мес приема препарата не зарегистрировано ни одного случая прекращения приема препарата в связи с аллергическими реакциями, жалобами на тошноту, рвоту, упорные головные боли и др. На фоне приема КОК через 6 мес регулярный менструальный цикл наблюдался у всех пациенток, жалоб на кровяные межменструальные выделения не было ни у одной пациентки.
MTHFR MTHFR MTR MTRR 677 1298
□ Нет мутаций ■ Гомозиготная форма ■ Гетерозиготная форма
Рис. 2. Генетическая предрасположенность к нарушению фолатного цикла у пациенток с синдромом поликистозных яичников
8'
*< 6' о s
Её 4'
CD Cû
Л 2' 0'
□ До лечения ■ После А
□ До лечения ■ После Б
8
lû § 6
4
А2 со 2
0
□ До лечения ■ После В
Рис. 3. Динамика уровней индекса свободных андрогенов (ИСА), андростендиона, дегидроэпиандро-стендиона (ДГЭА-С) на фоне 6 мес приема комбинированных оральных контрацептивов с дроспи-реноном
* - p<0,05.
Отмечено снижение массы тела на 3,7±1,8 кг у 6 (30%) пациенток с СПКЯ с избыточной массой тела, у 10 пациенток (50%) не изменилась масса тела, но у 4 пациенток (20%) отмечена прибавка на 4,6±2,6 кг, которую сами девочки связывали с особенностями пищевого рациона. На фоне приема КОК в течение 6 мес 4 девочки (33,3%) из 12, которые предъявляли жалобы на повышенную сальность кожи и угревые высыпания, отметили заметное улучшение состояния кожи. Снижение роста волос в нетипичных для женщин местах отметили 7 пациенток (53,8%) из 13 девочек, предъявлявших жалобы на гирсутизм.
"10,6 J s
/
-8,Г
Объем Объем
правого яичника левого яичника
□ До лечения ■ После
Рис. 4. Динамика объема яичников на фоне 6-месячного приема комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном
* - р<0,05.
По результатам гормонального исследования спустя 6 мес на фоне терапии мик-родозированным КОК с дроспиреноном у пациенток с СПКЯ было выявлено значимое снижение концентрации Т [1,6 (0,7-2) против 1,8 (1,2-2,3), p=0,012793, тест Уил-коксона]; ИСА (1,4±0,4 против 7,5±3,1, p=0,030758, f-критерий Стьюдента); андростендиона (10,2±7,4 против 22,1 ±6,1, p=0,01649, f-критерий Стьюдента); ДГЭА-С (5,1 ±1,6 против 7,9±1,7, p=0,002998, f-критерий Стьюдента); ЛГ [3,2 (1,2-5,4) против 11,2 (9-17,4), p=0,015023, тест Уилкоксона]; повышение уровня ГСПГ [144 (107-180) против 28,6 (22,8-40,3), p=0,043115, тест Уилкоксона], что соотносится с данными исследования 2013 г. и отражено в рис. 3 [13].
В исследовании 2016 г. продемонстрированы значимое снижение Т, повышение ГСПГ и как следствие значимое повышение ИСА спустя 6 мес лечения КОК в комбинации 20 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспиренона, что также соотносится с результатами нашего исследования [27].
При этом далее провели анализ гормонального фона у пациенток с СПКЯ на фоне лечения в сравнении с показателями в группе контроля. Выявлено, что в группе пациенток с СПКЯ на фоне
Сравнительная характеристика гормонального профиля пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) на фоне лечения комбинированными оральными контрацептивами с группой здоровых девочек
Показатель Группа с СПКЯ после лечения(п=20) Контроль (п=32) р-уровень
Лютеинизирующий гормон**, МЕ/л 3,2 (1,2-5,4) 4 (2,5-4,9) 0,483445
Фолликулостимулирующий гормон**, МЕ/л 3,8 (3,2-5) 5,1 (4,2-6,5) 0,042519
Пролактин**, мМЕ/л 329 (191-452) 191 (146-288) 0,087003
Эстрадиол*, мМЕ/л 137,8±81,3 174,4±75 0,186686
Тестостерон*, нмоль/л 1,4±0,7 0,9±0,3 0,008049
Глобулин, связывающий половые гормоны**, нмоль/л 144 (107-180) 52,9 (29-67,6) 0,037987
Индекс свободных андрогенов** 1,2 (1,1-1,7) 1,6 (1,1-2,3) 0,393208
Кортизол**, нмоль/л 516 (412,5-721,5) 337 (254-462) 0,043095
17-оксипрогестерон **, нмоль/л 4,5 (4,2-4,6) 3,5 (2,8-4,1) 0,037188
Дегидроэпиандростерон-сульфат*, мкмоль/л 5,1 ±1,6 5,2±1,8 0,920926
Андростендион**, нг/мл 12,4 (4,1-15,8) 8,5 (6,6-11,2) 0,796783
Антимюллеров гормон*, нг/мл 10,9±5,4 5,4±2,1 0,000013
Примечание. * - нормальное распределение переменной, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, 1-тест; ** - ненормальное распределение переменной, данные представлены как медиана, 25-75 процентилей, тест Манна-Уитни.
лечения были значимо выше в сравнении с группой контроля концентрации Т (1,4±0,7 против 0,9±0,3, р=0,008049, критерий Стьюдента), 17-ОНП [4,5 (4,2-4,6) против 3,5 (2,8-4,1), р=0,037188, тест Манна-Уитни], АМГ (10,9±5,4 против 5,4±2,1, р=0,000013, тест Манна-Уитни), кортизола [516 (412,5-721,5) против 337 (254-462, р=0,043095, тест Манна-Уитни] (см. таблицу). Итоговые концентрации гормонов ЛГ, пролактина, ДГЭА-С значимо не отличались от группы здоровых девочек, однако ни один из приведенных гормонов не достиг референсных значений (см. таблицу).
По результатам УЗИ органов малого таза значимо снизились размеры яичников на фоне 6-месячного лечения препаратом в сравнении с показателями до начала терапии: объем правого яичника составил 10,6±5,4 против 16,7±6,9 см3 исходно (р=0,0011, критерий Стьюдента), V левого яичника составил 8,1±4,7 против 15,5±7,6 см3 исходно (р=0,021212, критерий Стьюдента) (рис. 4).
Таким образом, при анализе динамического обследования на фоне лечения мик-родозированным КОК с антиандрогенным
эффектом классического фенотипа СПКЯ у подростков через 6 мес было выявлено, что терапия в течение полугода приводит к значимому снижению показателей гипер-андрогении и улучшению клинической картины. Однако снижение гормональных показателей было недостаточно выражено и не доходило до референсных интервалов, характерных для здоровой группы пациенток, а следовательно, данная длительность терапии не является достаточной для стойкого клинического эффекта в последующем.
Заключение
На основании проведенного исследования мы сделали следующие выводы.
Большая часть пациенток с СПКЯ (76,74%) характеризовались нарушением менструального цикла по типу олигомено-реи (58,59%) и аменореи (41,41%), при этом менструации у большинства пациенток были обильными (р=0,00998) и болезненными (р=0,00133).
Наиболее значимым показателем в гормональном профиле крови у подростков с СПКЯ оказалось повышение уровней ЛГ (р=0,00001), Т (р=0,00001), ИСА
^=0,000016), андростендиона ^=0,000017), 17-ОНР ^=0,003792), ДГЭА-С (p=0,012746), кортизола (p=0,009697), АМГ ^=0,000002) при снижении ГСПГ ^=0,006452), что необходимо учитывать при диагностике в подростковом возрасте и анализе расширенного гормонального профиля крови.
Прием микродозированного КОК с дроспиреноном через 6 мес продемонстрировал свою эффективность в лечении пациенток с СПКЯ в подростковом возрасте в коррекции косметологических проявлений гиперандрогении, тенденции к нормализации гормональных показателей по уровням ЛГ, Т, ИСА, ДГЭА-С, анд-ростендиона, снижения объемов яичников по данным эхографии, однако недостаточную для длительного клинического эффекта. Терапию СПКЯ КОК в подростковом возрасте рекомендовано продолжать длительнее, чем в течение полугода, с обязательным гормональным и ультразвуковым контролем перед отменой.
По результатам исследования генетической предрасположенности к наследственным тромбофилиям выявлено, что большая часть пациенток с СПКЯ имели предрасположенность к тромбофилии в связи с мутацией в генах PAI-1 (85,7%)
и MTHFR (64,3%). Половина пациенток имела склонность к нарушению фолат-ного цикла, обусловленную мутацией гена MTRR (50%), что учитывалось при назначении КОК с фолатами. Выявленные протромбогенные мутации, однако, обусловливали общепопуляционный риск развития тромбоэмболических осложнений и не являлись противопоказанием к приему КОК. У пациенток в исследуемой группе не было зарегистрировано ни одного случая нарушения свертывающей системы крови на фоне приема препарата по данным динамического анализа гемо-стазиограммы. Повышенная потребность в фолатах в связи с мутациями генов фолатного цикла может быть корригирована приемом препаратов фолиевой кислоты отдельно или в составе препарата КОК.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, проект «Предикторы аффективных расстройств у женщин раннего репродуктивного возраста с избыточной массой тела» № 18-013-00893 а.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Наджарян Ани Гургеновна (Nadzharyan Ani G.) - студентка факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» (Москва, Россия) E-mail: ani_nad@list.ru
Хащенко Елена Петровна (Khaschenko Elena P.) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Россия) E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Уварова Елена Витальевна (Uvarova Elena V.) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государствен-
ный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), заслуженный деятель науки РФ (Москва, Россия) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Мамедова Фатима Шапиевна (Mamedova Fatima Sh.) - кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики отдела неонатологии и педиатрии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: mamedova_f@mail.ru
Иванец Татьяна Юрьевна (Ivanets Tat'yana Yu.) - доктор медицинских наук, заведующая клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Россия) E-mail: t_ivanets@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-7990-0276
Ахапкина Елена Сергеевна (Akhapkina Elena S.) - студентка факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» (Москва, Россия) E-mail: elena.akhapkins@gmail.com
Литература
1. Ndefo U.A., Eaton A., Green M.R. Polycystic ovary syndrome: a review of treatment options with a focus on pharmacological approaches // Pharm. Ther. 2013. Vol. 38, N 6. P. 336-355.
2. Shayya R., Chang R.J. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome // BJOG. 2010. Vol. 117, N 2. P. 150-155.
3. Хащенко Е.П., Уварова Е.В., Мамедова Ф.Ш. Фено-типические особенности синдрома поликистозных яичников у девочек подросткового возраста // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 1. P. 37-50.
4. Tsikouras P. et al. Features of polycystic ovary syndrome in adolescence // J. Med. Life. 2015. Vol. 8, N 3. P. 291-296.
5. Bellver J. et al. Polycystic ovary syndrome throughout a woman's life // J. Assist. Reprod. Genet. 2018. Vol. 35, N 1. P. 25-39.
6. Lizneva D. et al. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2016. Vol. 106, N 1. P. 6-15.
7. Andrade V.H.L. et al. Current aspects of polycystic ovary syndrome: a literature review // Rev. Assoc. Med. Bras. 2016. Vol. 62, N 9. P. 867-871.
8. Goodman N.F. et al. American association of clinical endocrinologists, american college of endocrinology, and androgen excess and pcos society disease state clinical review: guide to the best practices in the evaluation and
treatment of polycystic ovary syndrome — part 1 // Endocr. Pract. 2015. Vol. 21, N 11. P. 1291-1300.
9. Fauser B.C.J.M. et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97, N 1. P. 28-38.e25.
10. Teede H.J. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. 2018. Vol. 33, N 9. P. 1602-1618.
11. Dumesic D.A. et al. Scientific statement on the diagnostic criteria, epidemiology, pathophysiology, and molecular genetics of polycystic ovary syndrome // Endocr. Rev. 2015. Vol. 36, N 5. P. 487-525.
12. Legro R.S. et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 12. P. 4565-4592.
13. Romualdi D. et al. Clinical efficacy andmetabolic impact of two different dosages of ethinyl-estradiol in association with drospirenone in normal-weight women with polycystic ovary syndrome: A randomized study // J. Endocrinol. Invest. 2013. Vol. 36, N 8. P. 636-641.
14. Palli M.B.A. et al. A single-center, randomized doubleblind, parallel-group study to examine the safety and efficacy of 3mg drospirenone/0.02 mg ethinyl estradiol
compared with placebo in the treatment of moderate truncal acne vulgaris // J. Drugs Dermatol. 2013. Vol. 12, N 6. P. 633-637.
15. van Vlijmen E.F.W. et al. Combined oral contraceptives, thrombophilia and the risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis // J. Thromb. Hae-most. 2016. Vol. 14, N 7. P. 1393-1403.
16. Oedingen C., Scholz S., Razum O. Systematic review and meta-analysis of the association of combined oral contraceptives on the risk of venous thromboembolism: the role of the progestogen type and estrogen dose // Thromb. Res. 2018. Vol. 165. P. 68-78.
17. Sundquist K. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism, factor V Leiden, prothrombin mutations and the risk of VTE recurrence // Thromb. Hae-most. 2015. Vol. 114, N 6. P. 1156-1164.
18. de Maat M.P.M. et al. -455G/A polymorphism of the [3-fibrinogen gene is associated with the progression of coronary atherosclerosis in symptomatic men // Arte-rioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998. Vol. 18, N 2. P. 265271.
19. Ari^ns R.A. et al. The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure // Blood. 2000. Vol. 96, N 3. P. 988-995.
20. Hunault M. et al. The Arg353Gln polymorphism reduces the level of coagulation factor VII. In vivo and in vitro stud-
References
1. Ndefo U.A., Eaton A., Green M.R. Polycystic ovary syndrome: a review of treatment options with a focus on pharmacological approaches. Pharm Ther. 2013; 38 (6): 336-55.
2. Shayya R., Chang R.J. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome. BJOG. 2010; 117 (2): 150-5.
3. Khashchenko E.P., Uvarova E.V., Mamedova F.S. Pheno-typic features of polycystic ovary syndrome in adolescent girls. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Reproductive Health of Children and Adolescents]. 2017; (1): 37-50. (in Russian)
4. Tsikouras P., et al. Features of polycystic ovary syndrome in adolescence. J Med Life. 2015; 8 (3): 291-6.
5. Bellver J., et al. Polycystic ovary syndrome throughout a woman's life. J Assist Reprod Genet. 2018; 35 (1): 25-39.
ies // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. Vol. 17, N 11.
P. 2825-2829.
21. Hotoleanu C. Genetic risk factors in venous thromboem-bolism // Adv. Exp. Med. Biol. 2016. Vol. 906. P. 253-272.
22. Hmimech W. et al. Association of C677T MTHFR and G20210A FII prothrombin polymorphisms with susceptibility to myocardial infarction // Biomed. Rep. 2016. Vol. 5, N 3. P. 361-366.
23. Lu J.-X. et al. Polymorphism in integrin ITGA2 is associated with ischemic stroke and altered serum cholesterol in chinese individuals // Balkan Med. J. 2014. Vol. 31, N 1. P. 55-59.
24. Witchel S.F., Oberfield S.E., Peca A.S. Polycystic ovary syndrome: pathophysiology, presentation, and treatment with emphasis on adolescent girls // J. Endocr. Soc. 2019. Vol. 3, N 8. P. 1545-1573.
25. Fruzzetti F. et al. Ovarian volume in normal and hyperan-drogenic adolescent women // Fertil. Steril. 2015. Vol. 104, N 1. P. 196-199.
26. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS). PubMed - NCBI [Electronic resource]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov. (date of access October 28, 2019)
27. Bhattacharya S.M., Jha A., DasMukhopadhyay L. Comparison of two contraceptive pills containing drospirenone and 20 |g or 30 |g ethinyl estradiol for polycystic ovary syndrome // Int. J. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 132, N 2. P. 210-213.
6. Lizneva D., et al. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2016; 106 (1): 6-15.
7. Andrade V.H.L., et al. Current aspects of polycystic ovary syndrome: a literature review. Rev Assoc Med Bras. 2016; 62 (9): 867-71.
8. Goodman N.F., et al. American association of clinical endocrinologists, american college of endocrinology, and androgen excess and pcos society disease state clinical review: guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome — part 1. Endocr Pract. 2015; 21 (11): 1291—300.
9. Fauser B.C.J.M., et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril. 2012; 97 (1): 28—38.e25.
10. Teede H.J., et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018; 33 (9): 1602-18.
11. Dumesic D.A., et al. Scientific statement on the diagnostic criteria, epidemiology, pathophysiology, and molecular genetics of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev. 2015; 36 (5): 487-525.
12. Legro R.S., et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 456592.
13. Romualdi D., et al. Clinical efficacy andmetabolic impact of two different dosages of ethinyl-estradiol in association with drospirenone in normal-weight women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. J Endocrinol Invest. 2013; 36 (8): 636-41.
14. Palli M.B.A., et al. A single-center, randomized doubleblind, parallel-group study to examine the safety and efficacy of 3mg drospirenone/0.02 mg ethinyl estradiol compared with placebo in the treatment of moderate trun-cal acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2013; 12 (6): 633-7.
15. van Vlijmen E.F.W., et al. Combined oral contraceptives, thrombophilia and the risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2016; 14 (7): 1393-403.
16. Oedingen C., Scholz S., Razum O. Systematic review and meta-analysis of the association of combined oral contraceptives on the risk of venous thromboembolism: the role of the progestogen type and estrogen dose. Thromb Res. 2018; 165: 68-78.
17. Sundquist K., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism, factor V Leiden, prothrombin mutations and the risk of VTE recurrence. Thromb Hae-most. 2015; 114 (6): 1156-64.
18. de Maat M.P.M., et al. -455G/A polymorphism of the ß-fibrinogen gene is associated with the progression of coronary atherosclerosis in symptomatic men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18 (2): 265-71.
19. Ariens R.A., et al. The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure. Blood. 2000; 96 (3): 988-95.
20. Hunault M., et al. The Arg353Gln polymorphism reduces the level of coagulation factor VII. In vivo and in vitro studies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17 (11): 2825-9.
21. Hotoleanu C. Genetic risk factors in venous thromboembolism. Adv Exp Med Biol. 2016; 906: 253-72.
22. Hmimech W., et al. Association of C677T MTHFR and G20210A FII prothrombin polymorphisms with susceptibility to myocardial infarction. Biomed Rep. 2016; 5 (3): 361-6.
23. Lu J.-X., et al. Polymorphism in integrin ITGA2 is associated with ischemic stroke and altered serum cholesterol in chinese individuals. Balkan Med J. 2014; 31 (1): 55-9.
24. Witchel S.F., Oberfield S.E., Peca A.S. Polycystic ovary syndrome: pathophysiology, presentation, and treatment with emphasis on adolescent girls. J Endocr Soc. 2019; 3 (8): 1545-73.
25. Fruzzetti F., et al. Ovarian volume in normal and hyper-androgenic adolescent women. Fertil Steril. 2015; 104 (1): 196-9.
26. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS). PubMed - NCBI [Electronic resource]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov. (date of access October 28, 2019)
27. Bhattacharya S.M., Jha A., DasMukhopadhyay L. Comparison of two contraceptive pills containing drospirenone and 20 |g or 30 |g ethinyl estradiol for polycystic ovary syndrome. Int J Gynecol Obstet. 2016; 132 (2): 210-3.
