CC BY
36
ПАНЬКИВ В.И.
Отдел профилактики эндокринных заболеваний Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
РОЛЬ ГЛИМЕПИРИДА В ОПТИМИЗАЦИИ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Практикующему эндокринологу
/Ю Prаcticing Endocrinologists/
В настоящее время основной целью лечения сахарного диабета (СД) 2-го типа является не только и даже не столько сохранение жизни пациента и ликвидация симптомов декомпенсации заболевания, сколько достижение оптимальных показателей углеводного обмена и профилактика поздних осложнений — кардиоваскуляр-ной патологии, диабетической нейропатии, ретинопатии и нефропатии. Если несколько десятилетий назад реальную угрозу для больного диабетом представляли острые осложнения (диабетический кетоацидоз, гипер-осмолярная кома), то в настоящее время в подавляющем большинстве случаев причиной смерти этих больных выступают сердечно-сосудистые катастрофы. Поэтому и лечение таких пациентов должно быть направлено на нормализацию уровня гликемии и профилактику поздних осложнений.
В патогенезе СД 2-го типа ведущую роль играют два основных механизма — инсулинорезистентность и снижение секреторной активности р-клеток поджелудочной железы. На начальных этапах развития заболевания, еще до его манифестации, превалирует инсулинорезистен-тность, которая развивается на фоне малоподвижного образа жизни, нерационального питания и ожирения. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину сопровождается развитием компенсаторной гиперинсулинемии. На этом этапе заболевания наиболее рациональными мероприятиями являются модификация образа жизни (питание, физическая активность) и препараты, влияющие на инсулинорезистентность. Однако СД 2-го типа представляет собой постоянно прогрессирующее заболевание. Постепенно функция р-клеток поджелудочной железы снижается, уменьшается секреция инсулина — и развивается гипергликемия. По данным многочисленных исследований, в частности UKPDS, на момент манифестации СД 2-го типа около половины больных уже имеют выраженную инсулиновую недостаточность. На этом этапе патогенетически обоснованным является применение препаратов, которые стимулируют выработку инсулина р-клетками поджелудочной железы, — производных сульфонилмочевины (ПСМ). Препараты сульфонилмочевины по праву считаются эф-
фективными и доступными сахароснижающими средствами. Эти лекарственные средства используются в клинической эндокринологии уже более полувека. История пероральной сахароснижающей терапии начинается с 50-х годов прошлого столетия, когда в широкую практику были внедрены первые производные сульфонил-мочевины — карбутамид, толбутамид, хлорпропамид. Эти препараты, обладавшие выраженным гипоглике-мическим эффектом, имели и целый ряд побочных действий. Попытка улучшить профиль безопасности этого класса пероральных сахароснижающих средств привела к появлению второй генерации производных сульфонил-мочевины — глибенкламида, глипизида, гликлазида. С 1995 года на фармацевтическом рынке появился препарат сульфонилмочевины третьего поколения, который не только обладает лучшим профилем безопасности, но и открывает новые горизонты в лечении СД 2-го типа. Глимепирид существенно отличается от других представителей своего класса. Он обладает щадящим стимулирующим влиянием на р-клетки поджелудочной железы и внепанкреатическим эффектом.
При выборе перорального сахароснижающего средства следует обращать внимание на несколько критериев: эффективность, безопасность (риск гипогликемии и кардиотоксичность), влияние на вес, внепанкреатиче-ский эффект (уменьшение инсулинорезистентности), удобство приема (комплайенс). Несомненным отличием глимепирида от производных сульфонилмочеви-ны предыдущих поколений является его способность уменьшать инсулинорезистентность периферических тканей. Это препарат, который достоверно влияет на оба патогенетических механизма при СД 2-го типа — секрецию инсулина и инсулинорезистентность. Глиме-пирид обладает наименьшим коэффициентом ИП/ГК (соотношение среднего увеличения уровня инсулина плазмы и среднего снижения глюкозы крови через 6 ч после приема препарата). Этот показатель составляет: для глимепирида — 0,03, гликлазида — 0,07, глипизи-да — 0,11, глибенкламида — 0,16.
Согласно алгоритмам Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению
диабета, а также Международной диабетической федерации, выбор варианта сахароснижающей терапии зависит от текущего и целевого уровня гликированного гемоглобина (HbAlc). Стартовое лечение СД 2-го типа обычно включает рекомендацию по изменению образа жизни (максимально приближенному к так называемому здоровому) и назначение метформина. В случае неэффективности назначенной терапии комбинируются перораль-ные сахароснижающие препараты (ПССП), при этом могут быть также добавлены инъекции аналога/мимети-ка глюкагоноподобного пептида или инсулина (обычно пролонгированного действия). В рамках данного алгоритма производные сульфонилмочевины второго и третьего поколения предпочтительнее первого поколения в связи с меньшим риском развития гипогликемии.
Длительно действующие производные сульфонил-мочевины первого поколения, такие как хлорпропамид, часто вызывали гипогликемию и другие побочные эффекты, включая задержку жидкости, гипонатриемию, и их эффективность непрогнозируемо изменялась при комбинации с разнообразными лекарственными препаратами и алкоголем. ПСМ второго поколения (гликла-зид, глипизид, глибенкламид), а также третьего поколения (глимепирид), напротив, обычно более безопасны и реже вызывают гипогликемию. Например, в исследовании, в котором сравнивали глипизид с ПСМ первого поколения, гипогликемии на фоне лечения глипизидом встречались на 23 % реже.
Глимепирид был впервые использован в клинической практике в Швеции и зарегистрирован FDA для использования в США в 1995 г В настоящее время его применяют более чем в 60 странах мира. Он выпускается в дозировке 1, 2, 3 и 4 мг в 1 таблетке. Основные преимущества глимепи-рида в сравнении с другими ПСМ — быстрое и полное всасывание и возможность использования один раз в сутки. Риск развития гипогликемии при использовании глиме-пирида относительно низкий. В крупном проспективном популяционном исследовании сообщалось, что частота тяжелых случаев гипогликемии при использовании этого препарата в 6,5 раза ниже, чем при лечении глибуридом. При использовании глимепирида также наблюдалось менее выраженное увеличение массы тела, чем при использовании других ПСМ, при сопоставимом сахароснижаю-щем эффекте у больных СД 2-го типа. Вместе с тем, как и у других ПСМ, на фоне лечения глимепиридом существует риск гипогликемии, и могут наблюдаться редкие побочные эффекты со стороны гематологических показателей крови. Кроме того, глимепирид повышает чувствительность к инсулину инсулинозависимых тканей.
Молекулярная формула глимепирида — C24H34N4O5S, молекулярный вес составляет 490,6 г/моль. Международный союз теоретической и прикладной химии (IUPAC) присвоил ему название 4-этил-3-метил-^[2-[4-[(4-ме-тилциклогексил) карбамолсульфамоил] фенил] этил]-
5-оксо-2Н-пиррол-1-карбоксамид. Он практически нерастворим в воде. ПСМ имеют одинаковую центральную структуру, и их различия отмечаются в двух позициях: в пара-позиции бензольного кольца и в участке мочевины. На поверхности бета-клетки, продуцирующей инсулин, глимепирид соединяется с сульфаниламидным рецептором, который связан с трансмембранным АТФ-зависимым калиевым каналом. Специфическим центром его взаимодействия с сульфаниламидным рецептором является 65-кДа белковый участок, который отличается от того, с которым связывается большинство других ПСМ. Связывание ПСМ с одним из участков рецептора блокирует связывание с любыми другими участками сульфаниламидных рецепторов, и таким образом проявляется аллостерическое ингибиро-вание действия сульфаниламидов. Именно поэтому комбинация различных препаратов сульфаниламидов лишена какого-либо клинического смысла.
Когда ПСМ связывается с рецептором, АТФ-зависи-мый калиевый канал бета-клетки закрывается, что блокирует поступление калия из внеклеточного пространства внутрь бета-клетки, а это, в свою очередь, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. В ответ потенци-алзависимые кальциевые каналы клеточной мембраны открываются, кальций поступает внутрь бета-клетки, его концентрация в бета-клетке повышается, что стимулирует секрецию инсулина.
По сравнению с глибуридом глимепирид обладает в 2—3 раза меньшим сродством к сульфаниламидному рецептору бета-клетки, но в 2,5—3 раза более высокой частотой ассоциации с рецептором и в 8—9 раз более высокой частотой диссоциации с ним. В результате сульфаниламидный рецептор блокируется глимепиридом в меньшей степени, чем другими ПСМ, что, как полагают, и является причиной низкого риска развития гипогликемии на фоне лечения глимепиридом.
После приема внутрь глимепирид быстро всасывается, и его биодоступность достигает 100 %, причем на нее практически не влияет прием пищи. У человека 99 % глимепирида циркулирует в крови в связанном с белками плазмы виде, преимущественно с альбумином. Он мета-болизируется в печени и не экскретируется в неизмененном виде с мочой в отличие от ПСМ первого поколения, которые выделяются в неизмененном виде, главным образом почками. В печени глимепирид преобразуется ферментом СУР4502С9 вначале до метаболита М1. Затем цитозольные ферменты превращают М1 в его карбоксильное производное — М2. Исследования на животных показывают, что М1 обладает 30% активностью исходного вещества, тогда как М2 практически лишен физиологического эффекта. Большая часть обоих метаболитов выделяется с мочой (60 %), а оставшаяся — с калом.
После приема максимум концентрации глимепирида достигается через 2—3 ч, и он линейно зависит от дозы препарата в пределах 1—8 мг. Период полувыведе-
ния (11/2) при однократном приеме составляет 5 часов и возрастает до 9 ч при повторном приеме. Но при этом постоянный прием препарата не сопровождается его кумуляцией. При приеме глимепирида два раза в сутки наблюдаются два пика его концентрации в сыворотке крови (Стах), а один раз в сутки — один пик. Кратность приема глимепирида не влияет на время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Ттах). Значение Стах при однократном приеме препарата выше, чем при двукратном, хотя это и не влияет на дозу препарата, поступившую в системный кровоток (АиС).
Не обнаружено достоверных отличий в отношении показателей С , Т , периода полувыведения или АИС
тах' тах' г ^
в зависимости от ожирения у больных СД 2-го типа. Но выявлены различия в фармакокинетике метаболитов М1 и М2: выше при СД 2-го типа у более тучных, но эти различия клинического значения не имеют.
Преимущественно печеночный метаболизм глиме-пирида позволяет использовать его у лиц с незначительными нарушениями функции почек; однако поскольку он является стимулятором секреции инсулина, клиренс инсулина при нарушении функции почек будет замедлен, что повышает риск развития гипогликемии.
У больных с клиренсом креатинина (СгС1) < 50 % Стах, ^1/2 и среднее время действия для глимепирида не менялись. Относительный общий клиренс и объем распределения глимепирида возрастали при СгС1 < 50 %, и при этом изменения были пропорциональны степени нарушения функции почек. У большинства больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) доза глимепирида 1—4 мг была достаточной для того, чтобы достичь целевых значений гликемии. Полагают, что повышение относительного клиренса препарата при ХПН связано с нарушением связывания его с белками — при поражении почек больше глимепирида находится в несвязанном состоянии. С учетом представленных результатов при использовании глимепирида у больных ХПН и клиренсом креатинина < 22 мл/мин лечение следует начинать с минимальной его дозы (1 мг), тщательно отслеживая эффект препарата.
В связи с тем что печеночный метаболизм препарата обеспечивается ферментом СУР4502С9, при различных вариантах генотипа СУР2С9 могут развиваться специфические эффекты. В частности, у лиц с генотипом СУР2С9*1/*3 нарушение метаболизма глимепирида проявляется повышением АиС, хотя изменений С не
тах
наблюдалось. В этих случаях начальная доза препарата должна быть низкой или средней. Противогрибковый препарат флуконазол подавляет вышеуказанный фермент и, соответственно, увеличивает АИС для глимепирида. Вместе с тем заболевания печени не влияют на фармакокинетику глимепирида, однако при использовании препарата у больных с этой патологией необходимо проявлять осторожность.
Глимепирид усиливает как первую, так и вторую фазы секреции инсулина, как при нормальном уровне глюкозы крови, так и при гипергликемии. Максимальная активность в отношении снижения уровня глюкозы крови достигается через 2—3 часа, и сахароснижающий эффект после однократного введения может продолжаться до 24 ч. Максимальный уровень инсулина и С-пептида в крови наблюдается через 2 часа после приема глимепирида, и он усиливает стимуляцию секреции инсулина, вызванную повышением гликемии после приема пищи. Как в условиях эугликемии, так и гипергликемии наблюдается линейная зависимость между концентрацией глимепирида в крови и секрецией инсулина.
Глимепирид повышает чувствительность инсулино-зависимых тканей к инсулину как in vivo, так и in vitro. Возможно, это происходит за счет стимуляции активности транспортного белка для глюкозы GLUT4.
Несмотря на то что глимепирид обладает сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам на кардиомиоцитах, он не нарушает так называемое ишемическое преконди-ционирование (в отличие от некоторых других ПСМ). Суть ишемического прекондиционирования заключается в том, что кратковременная ишемия миокарда, не вызывающая его инфаркт, снижает риск развития инфаркта миокарда при длительной ишемии. Поскольку ПСМ подавляют открытие АТФ-зависимых калиевых каналов, они могут нарушать данный адаптационный ответ миокарда, развивающийся с участием этих каналов. Это отличительное качество глимепирида может быть связано с тем, что в отличие от других ПСМ он влияет на активность АТФ-зависимых калиевых каналов на сарколемме, но не на активность митохондриальных каналов кардиомиоцитов. Несмотря на то что клиническое значение ишемического прекондиционирования у людей не изучено, но из полученных экспериментальных данных можно предположить, что глимепирид имеет преимущество по сравнению с другими ПСМ у больных с повышенным риском развития инфаркта.
Эффективность глимепирида изучена во многих исследованиях, выполненных на основании доказательной медицины. Зависимость «доза — ответ» для глимепирида в пределах дозировок 1, 4 или 8 мг/сут изучалась в рандомизированном исследовании 304 больных СД 2-го типа (R.B. Goldberg и соавт.). При введении всех доз глимепирида наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы крови натощак (ГН) и через 2 часа после приема пищи (ГПП), а также НЬА1с. В частности, уровни ГН снизились на 2,4; 3,8 и 4,1 ммоль/л при использовании соответственно 1, 4 и 8 мг глимепирида; ГПП уменьшалась на 3,5; 5,1 и 5,0 ммоль/л соответственно; уровни HbA1c снизились на 1,2; 1,8 и 1,9 % соответственно.
Rosenstock и соавт. представили результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием 416 больных СД 2-го типа, по-
лучавших ПСМ. Больным был назначен глимепирид в четырех дозировках: 4 и 8 мг 2 раза в сутки и 8 и 16 мг/сут в течение 14 недель. У больных, получавших плацебо, уровень ГН незначительно повысился с 13,0 ммоль/л в начале исследования до 14,5 ммоль/л в конце, а при всех схемах лечения глимепиридом, напротив, снизился на 3,9—5,7 ммоль/л. По сравнению с плацебо глимепирид также снижал уровень ГПП на 5,6—6,6 ммоль/л. Через 2 часа после приема пищи уровни инсулина и C-пеп-тида повышались у больных, получавших глимепирид. Уровень НЬА1с повысился в группе плацебо с 7,7 % в начале исследования до 9,7 % в конце (p < 0,001), тогда как в группе глимепирида он снизился с 8,0 до 7,5 % (p < 0,001). Не наблюдалось достоверных различий в ги-погликемических реакциях между суточными дозами 8 и 16 мг глимепирида или между вариантами введения один раз в сутки или два раза в сутки.
Сходные данные были получены Sonnenberg и соавт. в 15-недельном перекрестном исследовании 106 больных СД 2-го типа, которым назначали глимепирид и выбор начальной дозы которого (3 мг два раза в сутки или 6 мг один раз в сутки в течение 4 недель) осуществлялся случайным образом. Больных переводили через каждые 4 недели с одного варианта лечения на другой. Среднесуточный уровень гликемии снижался сопоставимо как при назначении препарата 2 раза в сутки, так и 1 раз в сутки. Уровни инсулина и С-пептида в плазме крови существенно возрастали на пике постпрандиаль-ной гликемии, но не натощак.
Глимепирид является единственным ПСМ, одобренным FDA для комбинированной терапии с инсулином, что изучалось в ряде исследований. В одном многоцентровом исследовании, проведенном у больных СД 2-го типа с избыточным весом, в возрасте 45—70 лет с плохо контролируемым монотерапией ПСМ было показано, что комбинация глимепирида с одной вечерней инъекций микст-инсулина 70/30 (НПХ + простой инсулин) обеспечивала столь же эффективный контроль над уровнем глюкозы крови, что и более сложный режим введения с многократными инъекциями без использования пероральных препаратов.
Kabadi и соавт. предполагают, что глимепирид в большей степени уменьшает потребность в инсулине, чем другие ПСМ (толазамид, глибурид или глипизид). Fritsche и соавт. провели контролируемое рандомизированное исследование 695 больных СД 2-го типа, в котором изучалась эффективность и безопасность приема 3 мг глимепирида в комбинации с утренним или вечерним введением инсулина гларгин или вечерним введением инсулина НПХ. Дозу инсулина титровали по специальной схеме, в которой целевой уровень ГН составлял < 5,5 ммоль/л. Уровень HbA1c снизился на 1,24 % в группе больных, получавших гларгин утром, на 0,96 % — у получавших гларгин вечером, и на 0,84 % —
у получавших НПХ вечером. Показатели HbAlc были лучше при утренних, чем вечерних, инъекциях гларги-на (p = 0,008) или вечерних инъекциях инсулина НПХ (p = 0,001). К концу исследования уровень ГН улучшился относительно исходных показателей в равной степени во всех группах. Ночная гипогликемия реже наблюдалась как при утренних (17 %), так и при вечерних инъекциях инсулина гларгин (23 %) по сравнению с вечерними инъекциями инсулина НПХ (38 %) (p < 0,001). Таким образом, у больных СД 2-го типа риск развития ночной гипогликемии ниже при назначении глимепирида в комбинации с гларгином, нежели с инсулином НПХ.
Отсутствие прибавки массы тела является важным показателем качества медикаментозного лечения больных СД 2-го типа, так как основной патогенетический фактор СД 2-го типа — инсулинорезистентность — вызывает ожирение. В этом отношении глимепирид имеет существенное преимущество перед другими ПСМ, инсулином и пиоглитазоном, так как в отличие от них не вызывает прибавки веса на фоне эффективного контроля гликемии.
В исследовании S. Martin и соавт. в течение 12 месяцев сравнивалось влияние глимепирида и глибурида на массу тела у 520 амбулаторных больных СД 2-го типа. Оказалось, что в конце исследования средняя потеря массы тела и снижение индекса массы тела по отношению к исходным показателям были выше в группе глимепирида (—2,0 ± 4 кг/—0,7 ± 1,4 кг/м2), чем в группе глибурида (-0,58 ± 3,70 кг/-0,2 ± 1,3 кг/м2) (p < 0001).
Несмотря на то что опубликованные данные по безопасности и переносимости глимепирида не превышают 2-3 лет, они многочисленны и включают более 5 тыс. больных СД 2-го типа. В плацебо-контролируемых исследованиях большая часть нежелательных явлений, связанных с глимепиридом, возникала менее чем у 2 % больных СД 2-го типа, и это были гипогликемия, головокружение, астения, головная боль, сыпь и тошнота, а такие реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как рвота, боль в животе и диарея, встречались менее чем у 1 % больных. Эти исследования указывают на то, что нежелательные явления, связанные с глимепири-дом, встречаются не чаще, а в ряде случаев даже реже, чем при использовании других ПСМ.
Наиболее важным клиническим нежелательным эффектом глимепирида, как и других ПСМ, является гипогликемия. Holstein и соавт. сравнивали частоту развития тяжелой гипогликемии (устраняемой внутривенной инъекций глюкозы или введением глюкагона) у больных, получавших глимепирид или глибурид. Результаты этого исследования показали, что суммарная частота гипогликемии при использовании глимепирида была в 6,5 раза ниже, чем при использовании глибурида.
Снижение риска развития гипогликемии также особенно важно для больных, занимающихся спортом или регулярно выполняющих физические упражнения. Massi-
БепеёеШ с соавт. показали, что физическая нагрузка у больных СД 2-го типа, получающих глимепирид, вызывает статистически достоверное снижение уровней С-пепти-да и инсулина по сравнению с больными, получающими глибурид. Это наблюдение позволяет предположить, что на фоне лечения глимепиридом сохраняется физиологическая способность подавлять секрецию эндогенного инсулина, чем можно объяснить снижение частоты развития гипогликемии во время физических упражнений и после них у больных, получающих глимепирид.
На риск развития гипогликемии влияют также такие факторы, как преклонный возраст, сопутствующие заболевания почек и/или сердечно-сосудистой системы. Комбинированная терапия глимепиридом с другими сахароснижающими пероральными препаратами может повышать риск развития гипогликемии.
Прочие нежелательные серьезные эффекты глиме-пирида включают редкие гематологические побочные эффекты, такие как лейкопения, агранулоцитоз, тром-боцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия и панцитопения. При использовании ПСМ, включая глимепирид, сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, как полагают, за счет усиления действия антидиуретического гормона и/или стимуляции его секреции.
Таким образом, глимепирид, ПСМ третьего поколения, является высокоэффективным сахароснижающим препаратом для лечения СД 2-го типа, который можно использовать в виде монотерапии (один раз в сутки) или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами несульфаниламидной группы, включая инсулин. Глимепирид эффективно снижает уровни ГН, ГПП и НЬА1с и обладает хорошим профилем безопасности.
Глимепирид не влияет на массу тела и создает меньший риск развития гипогликемии при СД 2-го типа, чем другие стимуляторы секреции инсулина. Полученные данные позволяют предположить, что глимепи-рид может быть более безопасным, чем другие ПСМ, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку он не блокирует ишемическое прекондицио-нирование. Это очень важное обстоятельство, учитывая то, что большое число больных СД 2-го типа страдают ишемической болезнью сердца.
Обобщая вышепредставленные исследования, можно сделать следующие выводы относительно монотерапии глимепиридом в сравнении с плацебо: глимепирид эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после приема пищи, причем независимо от частоты приема препарата — один или два раза в сутки; глимепи-рид усиливает секрецию инсулина в ответ на прием пищи и практически не влияет на тощаковый уровень инсули-немии; лечение глимепиридом позволяет достичь целевых значений НЬА1с, рекомендованных международными организациями, у значительной части больных СД 2-го типа.
Препараты глимепирида имеют значительное преимущество в плане хорошего удержания уровня гликемии благодаря двойному механизму и в плане предупреждения истощения инсулярного аппарата.
Лечение СД 2-го типа, которое должно быть пожизненным, является финансово обременительным для среднестатистического украинца, в связи с тем что в отличие от препаратов инсулина пероральные сахароснижающие средства за счет государственного бюджета получают лишь отдельные категории больных. Оптимальным решением данной проблемы является применение генериков. Однако, учитывая важнейшую роль препаратов этой группы в лечении СД 2-го типа, подход к выбору генериков должен быть максимально взвешенным. На сегодняшний день только использование генериков с доказанной биоэквивалентностью, изготовленных из высококачественной субстанции, может обеспечить терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Пациенты довольно часто переходят на генерические препараты, но следует учитывать тот факт, что генерик генерику рознь. Причина в том, что даже законодательно колебание показателей биоэквивалентности (в первую очередь концентрации действующего вещества в плазме в течение суток) может составлять от +25 % до —20 %.
Очень интересна и показательна в данном случае практика США. Регуляторный орган США — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) — публикует «Оранжевую книгу» (Electronic Orange Book. Approved Drag Products with Therapeutic Equivalence Evaluations), в которой приведен перечень лицензированных лекарственных препаратов с кодами их терапевтической эквивалентности. Система буквенных кодов позволяет быстро определить терапевтическую эквивалентность определенного генерическо-го препарата референтному (чаще всего оригинальному лекарственному средству). Две основные категории, к которым могут быть отнесены генерические препараты, обозначены кодами А и В. Код А присваивают препаратам, обладающим биоэквивалентностью и терапевтической эквивалентностью, а также референтным препаратам. При помощи кода В обозначают препараты, которые FDA в настоящее время считает терапевтически неэквивалентными референтным. Безусловно, препаратами выбора, в случаях когда стоит вопрос о доступности по цене по сравнению с оригинальными препаратами, являются эквивалентные генерики (код А).
На сегодняшний день Амапирид производства крупнейшей в мире генерической компании «Тева» (Израиль) — единственный в Украине генерик глимепирида, биоэквивалентность которого изучена на базе крупнейшего канадского исследовательского центра Algorithme Pharm. По результатам исследования, разница в показателях биоэквивалентности оригинального препарата и Амапирида составляет всего 1 %.
Неконтролированное применение различных других генериков глимепирида, которые произведены на предприятиях, не сертифицированых по критериям GMP, может привести к значительным колебаниям гликемии на протяжении суток, связанных с отклонением концентрации действующего вещества как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения. Действительно, содержание действующего вещества, его профиль растворимости, накопление и другие показатели колеблются в значительных пределах от серии к серии.
Как видим, максимально близкий эффект к оригинальному препарату может обеспечить только генерик с максимально близкими показателями биоэквивалентности.
В отличие от большинства генериков глимепирида, разрешенных к применению в Украине, Амапирид зарегистрирован и с успехом используется более чем в 25 странах мира, в том числе в США, Канаде, Англии, Италии, Испании, Германии, Франции, Швейцарии и др., что свидетельствует о его высоком качестве и эффективности.
Использование Амапирида в клинической практике позволяет добиться максимально сходного с оригинальным препаратом терапевтического эффекта у больных с СД 2-го типа.
Список литературы
1. Древаль А.В. Лечение сахарного диабета. — М.: ЭКСМО, 2010.
2. Davis S.N. The role ofglimepiride in the effective management of type 2 diabetes. // J. Diabetes Complications. — 2004. — Vol. 18, № 6. — P. 367-376.
3. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32, № 1. — P. 193-203.
4. Massi-Benedetti M. Glimepiride in type 2 diabetes mellitus: a review of the worldwide therapeutic experience // Clin. Ther. — 2003. — Vol. 25, № 3. — P. 799-816.
5. Matsuki M., Matsuda M., Kohara K. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride in type 2 diabetic patients: compared effects of once— versus twice—daily dosing//Endocr. J. — 2007. — Vol. 54, № 4. — P. 571-576.
6. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2001. — Vol. 17, № 6. — P. 467-473.
7. Overkamp D., Volk A., Maerker E. et al. Acute effect of glimepiride on insulin-stimulated glucose metabolism in glucose-tolerant insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes// Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25, № 11. — P. 2065-2073.
8. NCBI Pubchem Compound Database. National Center for Biotechnology Information. Glimepiride. 2009. Avai-
lable from: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary. cgi?cid=476&loc=ec_rcs. [Cited 21 June 2009].
9. Shukla U.A., Chi E.M., Lehr K.H. Glimepiride pharmacokinetics in obese versus non—obese diabetic patients // Ann. Pharmacother. — 2004. — Vol. 38, № 1. — P. 30-35.
10. NiemiM, CascorbiI., Timm R. et al. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9genotypes// Clin. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 72. — P. 326-332.
11. Korytkowski M., Thomas A., Reid L. et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25, № 9. — P. 16071611.
12. Rosenstock J., Samols E., Muchmore D.B., Schneider J. Glimepiride, a new once-daily sulfonylurea. A double-blind placebo-controlled study of NIDDMpatients. Glimepiride Study Group // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19, № 11. — P. 11941199.
13. Haupt A., Kausch C., Dahl D. et al. Effect of glimepiride on insulin-stimulated glycogen synthesis in cultured human skeletal muscle cells: a comparison to glibenclamide // Diabetes Care. —
2002. — Vol. 25, № 12. — P. 2129-2132.
14. McCluskey D., Touger M.S., Melis R., Schleusener D.S. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study administering glimepiride to patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with rosiglitazone monotherapy // Clin. Ther. — 2004. — Vol. 26, № 11. — P. 1783-1190.
15. Umpierrez G., Issa M., Vlajnic A. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial // Curr. Med. Res. Opin. — 2006. — Vol. 22, № 4. — P. 751-759.
16. Garber A.J. Benefits of combination therapy of insulin and oral hypoglycemic agents // Arch. Intern. Med. — 2003. — Vol. 163, № 15. — P. 1781-1782.
17. Kabadi M.U., Kabadi U.M. Efficacy of sulfonylureas with insulin in type 2 diabetes mellitus // Ann. Pharmacother. —
2003. — Vol. 37, № 11. — P. 1572-1576.
18. Fritsche A., Schweitzer M.A., Haring H.U. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial//Ann. Intern. Med. — 2003. — Vol. 138, № 12. — P. 952-959.
19. Martin S., Kolb H., Beuth J. et al. Change in patients' body weight after 12 months of treatment with glimepiride or glibenclamide in type 2 diabetes: a multicentre retrospective cohort study// Diabetologia. — 2003. — Vol. 46, № 12. — P. 1611-1617.
20. Massi-Benedetti M., Herz M., Pfeiffer C. The effects of acute exercise on metabolic control in type II diabetic patients treated with glimepiride or glibenclamide // Horm. Metab. Res. — 1996. — Vol. 28, № 9. — P. 451-455.
21. Caulfield M., O'Brien K. Cardiovascular safety of oral antidiabetic agents: the insulin secretagogues // Clin. Diabetes. — 2002. — Vol. 20, № 2. — P. 81-84.
Получено 21.10.11 D
