РОЛЬ ГЕНОВ МИКРОРНК УЧАСТНИКОВ VHL-HIF1α ПУТИ В РАЗВИТИИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

В.Н. Павлов, И.Р. Гилязова, А.А. Измайлов, Е.А. Климентова, И.Р. Султанов, ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

М.А. Бермишева, З.Р. Ахмадеев, А.Х. Нургалиева, Г.В. Ишбулатова, Э.К. Хуснутдинова РОЛЬ ГЕНОВ МИКРОРНК УЧАСТНИКОВ VHL-HIF1a ПУТИ В РАЗВИТИИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ

© Коллектив авторов, 2018 УДК 616.61-006.6:575.191 DOI 10.21886/2308-6424-2018-6-4-36-41 ISSN 2308-6424

Роль генов микроРНК участников VHL-HIF1a пути в развитии светлоклеточного рака почки

В.Н. Павлов1, И.Р. Гилязова1,2, А.А. Измайлов1, Е.А. Климентова2, И.Р. Султанов1, М.А. Бермишева2, З.Р. Ахмадеев2, А.Х. Нургалиева3, Г.В. Ишбулатова3, Э.К. Хуснутдинова1,2,3

гФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; Уфа, Россия 2Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра

Российской академии наук; Уфа, Россия 3ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет»; Уфа, Россия

Введение. Особое внимание в канцерогенезе светлоклеточного рака почки (СРП) уделяется УНЬН!Р1а пути. Многочисленные гены, участвующие в патогенезе СРП, являются мишенями микроРНК. Изменение характера взаимодействия микроРНК с сайтом связывания в результате однонуклеотидной замены может способствовать изменению экспрессии генов-мишеней, задействованных в возникновении и развитии опухолей.

Цель исследования. Анализ роли отдельных полиморфных вариантов в сайтах связывания микроРНК (miRNA) генов УНЬН!Р1а пути в развитии СРП.

Материалы и методы. В работе использованы 225 образцов ДНК, выделенных из венозной крови пациентов со СРП, находящихся на стационарном лечении в клинике БГМУ, и 298 здоровых индивидов. Определение генотипов полиморфных локусов сайтов связывания микроРНК в генах УНЬН1Ра-зависимого пути (гб10982724 гена ЭЕС1, гб406271 гена ТРКС, гб10491534 гена ТБС1, гб1642742 гена УШ, гб3025033 гена УЕСРА) проводили методом аллельной дискриминации Тая-тап

Результаты. При анализе распределения частот аллелей и генотипов гб1642742 гена УН1. показано, что генотип гб1642742*СС является маркёром повышенного риска развития СРП. Кроме того, выявлено, что аллель гб10491534*С является маркёром тяжёлого течения рака почки (р=0,044; OR=l,72 (С1=1,012-2,911)), а генотип гб10491534*Т/Т (р=0,044; OR=0,55; (95%С1=0,31-0,98)) гена ТБС1 - протективным маркёром в отношении развития СРП тяжёлого течения.

Выводы. Полученные в результате настоящего исследования данные свидетельствуют об ассоциации полиморфных вариантов сайтов связывания микроРНК с риском развития рака почки, а также тяжестью течения заболевания. Однако, необходимы дальнейшие исследования изученных генов для установления их функциональной значимости и роли в патогенезе злокачественных новообразований почки.

Ключевые слова: микроРНК; сайты связывания; светлоклеточный рак почки; маркеры

Раскрытие информации: Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект №17-44-020050). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Поступила в редакцию: 19.11.2018. Принята к публикации: 11.12.2018.

Автор для связи: Измайлов Адель Альбертович; тел.: +7 (937) 357-30-80; e-mail: izmailov75@mail.ru

Для цитирования: Павлов В.Н., Гилязова И.Р., Измайлов А.А., Климентова Е.А., Султанов И.Р., Бермишева М.А., Ахмадеев З.Р., Нургалиева А.Х., Ишбулатова Г.В., Хуснутдинова Э.К. Роль генов микроРНК участников VHL-HIF1a пути в развитии светлоклеточного рака почки. Вестник урологии. 2018;6(4):36-41. DOI: 10.21886/2308-6424-2017-6-4-36-41

The role of miRNA genes participating in VHL-HIF1a in clear cell renal

cell carcinoma

V.N. Pavlov1, I.R. Gilyazova12, A.A. Izmailov1, E.A. Klimentova2, I.R. Sultanov1, M.A. Bermishev2, Z.R. Akhmadeev2, A.Kh. Nurgalieva3, G.V. Ishbulatova3, E.K. Khusnutdinova1,2,3

1Bashkir Medical State University; Ufa, Russian Federation 2Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center, Russian Academy of Sciences;

Ufa, Russian Federation 3Bashkir State University; Ufa, Russian Federation

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ В.Н. Павлов, И.Р. Гилязова, А.А. Измайлов, Е.А. Климентова, И.Р. Султанов,

М.А. Бермишева, З.Р. Ахмадеев, А.Х. Нургалиева, Г.В. Ишбулатова, Э.К. Хуснутдинова РОЛЬ ГЕНОВ МИКРОРНК УЧАСТНИКОВ VHL-HIF1a ПУТИ В РАЗВИТИИ

СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ

Introduction. Much attention in ccRCC development is paid to VHL-HIF1a pathway genes. Numerous genes involved in the pathogenesis of ccRCC are targets for miRNA. Alteration in the nature of interaction with miRNA binding site as a result of a single nucleotide substitution may promote change the expression of target genes involved in the genesis and development of tumors.

Purpose of research. Analysis of the role of polymorphic variants in the miRNA binding sites of the VHL-HIF1a gene pathways in ccRCC development.

Materials and methods. We used 225 DNA samples isolated from the venous blood of ccRCC patients who are hospitalized to the Clinic of the Bashkir State Medical University, and 298 healthy individuals. The genotyping of miRNA binding site polymorphisms in VHL-HIFa-dependent pathway genes (rs10982724 of the DEC1 gene, rs406271 of the TFRC gene, rs10491534 of the TSC1 gene, rs1642742 of the VHL gene, rs3025033 of the VEGFA gene) was performed using Taq-man assays.

Results. The frequency distribution of alleles and genotypes of rs1642742 of the VHL gene showed that rs1642742 *GG is a marker of the increased risk for ccRCC. In addition, rs10491534 * C allele was found to be the marker for severe ccRCC (p = 0.044; OR = 1.72 (CI = 1.012-2.911)), and rs10491534 * TT genotype (p = 0.044; OR = 0.55; (95% CI = 0.310.98)) of the TSC1 gene was shown to be a protective marker for ccRCC of severe duration.

Conclusions. The study indicated the association of miRNA binding sites polymorphisms with the risk of ccRCC development and severity of disease. However, further studies of the genes are needed to establish their functional significance and role in the pathogenesis of ccRCC.

Key words: miRNA; binding sites; clear cell renal cell carcinoma; markers

Disclosure: The Russian Foundation for Basic Research supported this work (Project No. 17-44-020050). The authors have declared

no conflicts of interest.

Received: 19.11.2018. Accepted: 11.12.2018.

For correspondence: Adel A. Izmailov; tel.: +7 (937) 357-30-80; e-mail: izmailov75@mail.ru

For citation: Pavlov V.N., Gilyazova I.R., Izmailov A.A., Klimentova E.A., Sultanov I.R., Bermishev M.A., Akhmadeev Z.R., Nurgalieva A.Kh., Ishbulatova G.V., Khusnutdinova E.K. The role of miRNA genes participating in VHL-HIF1a in clear cell renal cell carcinoma. Urology Herald. 2018;6(4):36-41. (In Russ.). D0I:10.21886/2306-6424-2018-6-4-36-41

Введение

Рак почки (РП) - это гетерогенная группа злокачественных опухолей, подавляющее большинство которых представляют собой почечно-клеточные карциномы различных морфологических типов, но наиболее часто встречается светлоклеточный рак почки (СРП). Особое внимание в канцерогенезе СРП уделяется УНЬН1Р1а пути. При нормоксии пролиновые остатки в Н1Ра гидрокислиро-ваны, что делает возможным работу УНЬкомплекса и убиквитинилирование Н1Р1а. Н1Р участвует в регуляции многих биологических процессов - доставка кислорода и адаптация к его депривации, пролиферация клеток и ангиогенез (через фактор роста эндотелия сосудов (УЕСР)), тромбоцитарный фактор роста в (РЭСР-Р) и трансформирующий рост фактор-а (ТСР-а)), метастазирование через подавление Е-кадгерина [1, 2]. Нарушения убиквитин-лигазного комплекса приводят к нарастанию концентрации Н1Р в клетках и приводит к гиперэкспрессии гипоксией-индуцируемых генов, которые участвуют в положительной регуляции клеточной пролиферации и ангиогенезе.

В настоящее время считается, что большую роль в возникновении злокачественных новообразований играют микроРНК - короткие некодирующие РНК дли-

ной 18-25 нуклеотидов, которые взаимодействуют по комплементарному принципу с З'-нетранслируемы-ми областями мРНК-мишеней. Согласно имеющимся данным, каждая микроРНК может регулировать сотни различных белок-кодирующих генов [2]. Было показано, что многочисленные гены, участвующие в патогенезе СРП, такие как VHL, PTEN, HIF1-a, mTOR, являются мишенями микроРНК [3]. Изменение характера взаимодействия микроРНК с сайтом связывания в результате однонуклеотидной замены может способствовать изменению экспрессии генов-мишеней, задействованных в возникновении и развитии опухолей.

Целью данного исследования был анализ роли отдельных полиморфных вариантов в сайтах связывания микроРНК (miRNA) генов УНЬН1Р1а пути в развитии СРП.

Материалы и методы

В работе использованы 225 образцов ДНК, выделенных из венозной крови пациентов со СРП, находящихся на стационарном лечении в клинике БГМУ. Контрольная группа была сформирована из 298 здоровых неродственных жителей Республики Башкортостан, не имеющих злокачественных новообразований, ко-

В.Н. Павлов, И.Р. Гилязова, А.А. Измайлов, Е.А. Климентова, И.Р. Султанов, ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

М.А. Бермишева, З.Р. Ахмадеев, А.Х. Нургалиева, Г.В. Ишбулатова, Э.К. Хуснутдинова РОЛЬ ГЕНОВ МИКРОРНК УЧАСТНИКОВ УЫЬ-Ы1Р1а ПУТИ В РАЗВИТИИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ

торые по возрасту, полу, этнической принадлежности и территории проживания соответствовали группе больных. Средний возраст пациентов составил 56,7 года (от 24 до 84 лет на момент постановки диагноза). Забор образцов проводился сотрудниками кафедры урологии в соответствии с этическими стандартами, разработанными Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». У всех обследуемых лиц образцы крови были получены с их информированного согласия. Диагноз был поставлен на основании данных клинического и гистологического обследований.

Определение генотипов полиморфных локу-сов сайтов связывания микроРНК в генах VHL-HIFa-зависимого пути (rs10982724 гена DEC1, rs406271 гена TFRC, rs10491534 гена TSC1, rs1642742 гена VHL, rs3025033 гена VEGFA) проводили методом аллельной дискриминации Taq-man на приборе CFX96 Touch™ Real-Time PCR Detection System. Результаты каждой аллельной дискриминации были проанализированы,

используя программное обеспечение CFX96 Touch™ Real-Time PCR Detection System. При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых лиц использовался критерий х2 (Р) для таблиц сопряженности 2х2 с поправкой Йетса на непрерывность.

Результаты

Проведён анализ полиморфных вариантов в генах VHL- HIFa-зависимого пути у пациентов со СРП и в группе здоровых индивидов. Анализ распределения частот аллелей и генотипов по полиморфным локусам rs10982724 гена DEC1, rs406271 гена TFRC, rs3025033 гена VEGFA между пациентами со СРП и здоровыми индивидами не показал каких-либо статистически значимых различий. При сравнительном анализе частот генотипов и аллелей полиморфного локуса rs1642742 гена VHL было показано, что генотип rs1642742*AA(p=0,0165; OR= 0,5978; 95% CI (0,39150,9213)) встречался у пациентов со СРП в возрасте 55

Таблица 1. Распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса rs1642742 гена VHL в группе пациентов со СРП

Table 1. The distribution of genotypes and alleles of the polymorphic locus rs1642742 of the VHL gene in the group of patients with PSA

Генотипы, Больные ^нтроль

аллели Patients Control X2 OR (95/CI) P-value

Genotypes, alleles N pi±Sp, CI% N pi±Sp, CI/

Статус курения (положительный)

Smoking status (positive)

AA 55 29,73±3,36 (23,25-36,88) 102 41,3±3,13 (35,09-47,71) 5,81 0,59 (0,39-0,91) 0,0165

AG 98 52,97±3,67 (45,51-60,34) 102 41,3±3,13 (35,09-47,71) 5,09 1,58 (1,05-2,36) 0,0244

GG 32 17,3±2,78 (12,14-23,53) 43 17,41±2,41 (12,89-22,72) 0,0005 1,02 (0,60-1,73) 1,0005

A 208 56,22±2,58 (50,99-61,34) 306 61,94±2,18 (57,5-66,24) 2,95 0,77 (0,58-1,03) 0,0858

G 162 43,78±2,58 (38,66-49,01) 188 38,06±2,18 (33,76-42,5) 2,95 1,28 (0,96-1,70) 0,0858

Возраст (старше 55 лет)

Age (over 55 years old)

Генотипы, Больные ^нтроль

аллели Patients Control X2 OR (95/CI) P-value

Genotypes, alleles N pi±Sp, CI% N pi±Sp, CI/

AA 79 34,5±3,14 (28,36-41,04) 82 46,86±3,77 (39,29-54,53) 5,81 0,3915-0,9213 0,0165

AG 102 44,54±3,28 (37,99-51,23) 71 40,57±3,71 (33,23-48,24) 0,36 0,759-1,756 0,5748

GG 48 20,96±2,69 (15,88-26,81) 22 12,57±2,51 (8,05±18,41) 4,30 1,0324-3,3142 0,0381

A 260 56,77±2,31 (52,09-61,36) 235 67,14±2,51 (61,95-72,04) 8,56 0,4763-0,868 0,0043

G 198 43,23±2,31 (38,64-47,91) 115 32,86±2,51 (27,96-38,05) 8,56 1,1532-2,1019 0,0043

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ В.Н. Павлов, И.Р. Гилязова, А.А. Измайлов, Е.А. Климентова, И.Р. Султанов,

М.А. Бермишева, З.Р. Ахмадеев, А.Х. Нургалиева, Г.В. Ишбулатова, Э.К. Хуснутдинова РОЛЬ ГЕНОВ МИКРОРНК УЧАСТНИКОВ VHL-HIF1a ПУТИ В РАЗВИТИИ

СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ

лет и старше значительно реже, чем в контрольной группе той же возрастной категории, тогда как генотип ^1642742*вв чаще встречался у пациентов, являясь маркёром повышенного риска развития СРП (табл. 1).

Кроме того, проведён анализ полиморфного ло-куса гб10491534 гена ТБС1. ТБС1 - ген, кодирующий белок туберозного склероза гамартин - ключевой интегратор сигналинга ростовых факторов. Белок ТБС1

подавляет рост и пролиферацию клеток, ингибируя мишень комплекс рапамицина 1 в клетках млекопитающих.

При сравнении группы больных с учётом тяжести течения заболевания были выявлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гб10491534 гена ТБС1 (табл. 2).

Таблица 2. Распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса rs10491534 гена TSC1 в группе пациентов со СРП тяжёлого течения и в контроле

Table 2. The distribution of genotypes and alleles of the polymorphic locus rs10491534 of the TSC1 gene in the group of patients with severe PSA and in the control

Генотипы,

аллели Genotypes, alleles

N

Больные Patients

Контроль Control

X2

OR (95%CI)

pi±Sp, CI%

N

pi±Sp, CI%

P-value

rs595055

CC CT TT C T

3

53 151 59 355

1,45±0,83 (0,3-4,18) 25,6±3,03 (19,81-32,12) 72,95±3,09 (66,35-78,87) 14,25±1,72 (11,03-17,99) 85,75±1,72 (82,01-88,97)

2

87 401 91 889

0,41±0,29 (0,05-1,47) 17,76±1,73 (14,47-21,43) 81,84±1,74 (78,13-85,15) 9,29±0,93 (7,54-11,28) 90,71±0,93 (88,72-92,46)

0,99 5,10 6,45 6,96 6,96

3.58 (0.48-3.79)

1.59 (1.06-2.39) 0,59 (0.40-0.89) 1,62 (1.12-2.33) 0,61 (0.42-0.88)

0.319 0.024 0.011 0.009 0.009

Выявлено, что аллель rs10491534*C является маркёром тяжёлого течения рака почки (p=0.044; OR=1.72 (CI=1.012-2.911)), а генотип rs10491534*T/T (p=0.044; OR=0.55; (95%CI=0.31-0.98)) гена TSC1 - протективным маркёром в отношении развития СРП тяжёлого течения.

Обсуждение

В результате проведённого анализа наиболее значимые ассоциации были выявлены для полиморфных локусов, расположенных в генах VHL и TSC1. Одним из важных генов-супрессоров опухолевого роста, инактивируемых при светлоклеточном раке почки (СРП) является ген фон Хиппеля-Линдау (VHL, von Hippel-Lindau), локализованный на коротком плече хромосомы 3 в области 3p25-3p26. Основной функцией белка VHL является регуляция индуцируемого гипоксией фактора а (HIF-1a) путём образования комплекса, обладающего Е3-убиквитин-лигазной активностью. Moore L.E. et al. показали, что полиморфный вариант rs1642742 гена VHL был связан с риском гиперметилирования VHL-промотора [4]. Случаи СРП с конкретными полиморфизмами зародышевой линии VHL с большей вероятностью имели инактивацию VHL посредством гиперметилирования промотора, чем путем изменения последовательности ДНК в опухоле-

вой ткани. Таким образом, можно предположить, что присутствие этих SNP может представлять собой пример облегченной эпигенетической вариации (унаследованной склонности к эпигенетической вариации) в ткани почки. Мы показали значительно повышенный риск развития СРП у носителей аллеля rs1642742*G в возрасте 55 лет и старше. Такие же результаты были представлены в исследовании Wen-Chung Wang et al., где частота аллеля G в rs1642742 была намного выше при поздних стадиях карциномы почек у пациентов из Тайваня [5].

Гены туберозного склероза TSC1 и TSC2 действуют совместно для ингибирования сигнального пути mTOR. Этот универсальный для многих клеток организма путь отвечает за процессы клеточного роста, пролиферации, дифференциации, обладая онко-генной активностью. Известно, что нарушения пути mTOR путём гиперэкспрессии или структурных нарушений генов, входящих в сигнальный путь, может приводить к злокачественной трансформации клеток [6]. В исследовании Wei H et al. не было показано статистически значимых ассоциаций полиморфного варианта rs10491534 с риском развития СРП [2]. Также было показано, что полиморфный вариант rs10491534 гена TSC1 играет важную роль в модулировании риска развития вторичных опухолей / рецидивов [7].

В.Н. Павлов, И.Р. Гилязова, А.А. Измайлов, Е.А. Климентова, И.Р. Султанов, ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

М.А. Бермишева, З.Р. Ахмадеев, А.Х. Нургалиева, Г.В. Ишбулатова, Э.К. Хуснутдинова РОЛЬ ГЕНОВ МИКРОРНК УЧАСТНИКОВ УЫЬ-Ы1Р1а ПУТИ В РАЗВИТИИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ

Выводы

Полученные в результате настоящего исследования данные свидетельствуют об ассоциации полиморфных вариантов сайтов связывания микроРНК с риском развития рака почки, а также тяжестью течения заболевания. Вместе с другими известными эпидемиологическими, клиническими и генетическими

ЛИТЕРАТУРА

1. Zhang J, Zhang Q. VHL and Hypoxia Signaling: Beyond HIF in Cancer. Biomedicines. 2018;6(1),35. DOI: 10.3390/bio-medicines6010035

2. Wei H, Ke H-L, Lin J, Shete S, Wood CG, Hildebrandt MA. MiRNA target site polymorphisms in the VHL-HIF1a pathway predict renal cell carcinoma risk. Molecular carcinogenesis. 2014;53(1):1-7. DOI: 10.1002/mc.21917

3. Chow TF, Youssef YM, Lianidou E, Romaschin AD, Honey RJ, Stewart R, Pace KT, Yousef GM. Differential expression profiling of miRNAs and their potential involvement in renal cell carcinoma pathogenesis. Clinical Biochemistry. 2010;43(1-2):150-158. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2009.07.020

4. Moore LE, Nickerson ML, Brennan P, Toro JR, Jaeger E, Rinsky J, Han SS, Zaridze D, Matveev V, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navratilova M, Szeszenia-Dabrowska N, Mates D, Schmidt LS, Lenz P, Karami S, Linehan WM, Merino M, Cha-nock S, Boffetta P, Chow WH, Waldman FM, Rothman N. Von Hippel-Lindau (VHL) Inactivation in Sporadic Clear Cell Renal Cancer: Associations with Germline VHL Polymorphisms and Eti ologic Risk Factors. РЮБ Genet. 2011;7(10):e1002312. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002312

5. Wang WC, Tsou MH, Chen HJ, Hsu WF, Lai YC. Two single nucleotide polymorphism sinthe von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in Taiwanese with renal cell carcinoma. BMC Research Notes. 2014;7:638. DOI: 10.1186/1756-05007-638

6. Mehta MS, Vazquez A, Kulkarni DA, Kerrigan JE, Atwal G, Metsugi S, Toppmeyer DL, Levine AJ, Hirshfield KM. Polymorphic variants in TSC1 and TSC2 and their association with breast cancer phenotypes. Breast cancer research and treatment. 2011;125(3):861-868. DOI: 10.1007/s10549-010-1062-1.

7. Hildebrandt MAT, Lippman SM, Etzel CJ, Kim E, Lee JJ, Khuri FR, Spitz MR, Lotan R, Hong WK, Wu X. Genetic variants in the PI3K/PTEN/AKT/MTOR pathway predict head and neck cancer patient second primary tumor/recurrence risk and response to retinoid chemoprevention. Clinical Cancer Research. 2012;18(13):3705-3713. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3271

Сведения об авторах

Павлов Валентин Николаевич - Член-корр. РАН, д.м.н., профессор; ректор, заведующий кафедрой урологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. ORCID iD 0000-0003-2125-4897 e-mail: vpavlov3@yandex.ru

Гилязова Ирина Ришатовна - к.б.н, с.н.с, ФГБУН Институт биохимии и генетики УФИЦ РАН. ORCID iD 0000-0001-9499-5632 e-mail: gilyasova_irina@mail.ru

Измайлов Адель Альбертович - д.м.н.; профессор кафедры урологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

факторами выявленные генетические маркёры могут способствовать выявлению лиц с высоким риском развития рака почки тяжёлого течения. Однако, необходимы дальнейшие исследования изученных генов на независимых выборках для установления их функциональной значимости и роли в патогенезе злокачественных новообразований почки.

REFERENCES

1. Zhang J, Zhang Q. VHL and Hypoxia Signaling: Beyond HIF in Cancer. Biomedicines. 2018;6(1),35. DOI: 10.3390/bio-medicines6010035

2. Wei H, Ke H-L, Lin J, Shete S, Wood CG, Hildebrandt MA. MiRNA target site polymorphisms in the VHL-HIF1a pathway predict renal cell carcinoma risk. Molecular carcinogenesis. 2014;53(1):1-7. DOI: 10.1002/mc.21917

3. Chow TF, Youssef YM, Lianidou E, Romaschin AD, Honey RJ, Stewart R, Pace KT, Yousef GM. Differential expression profiling of miRNAs and their potential involvement in renal cell carcinoma pathogenesis. Clinical Biochemistry. 2010;43(1-2):150-158. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2009.07.020

4. Moore LE, Nickerson ML, Brennan P, Toro JR, Jaeger E, Rinsky J, Han SS, Zaridze D, Matveev V, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navratilova M, Szeszenia-Dabrowska N, Mates D, Schmidt LS, Lenz P, Karami S, Linehan WM, Merino M, Cha-nock S, Boffetta P, Chow WH, Waldman FM, Rothman N. Von Hippel-Lindau (VHL) Inactivation in Sporadic Clear Cell Renal Cancer: Associations with Germline VHL Polymorphisms and Eti ologic Risk Factors. P^S Genet. 2011;7(10):e1002312. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002312

5. Wang WC, Tsou MH, Chen HJ, Hsu WF, Lai YC. Two single nucleotide polymorphism sinthe von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in Taiwanese with renal cell carcinoma. BMC Research Notes. 2014;7:638. DOI: 10.1186/1756-05007-638

6. Mehta MS, Vazquez A, Kulkarni DA, Kerrigan JE, Atwal G, Metsugi S, Toppmeyer DL, Levine AJ, Hirshfield KM. Polymorphic variants in TSC1 and TSC2 and their association with breast cancer phenotypes. Breast cancer research and treatment. 2011;125(3):861-868. DOI: 10.1007/s10549-010-1062-1.

7. Hildebrandt MAT, Lippman SM, Etzel CJ, Kim E, Lee JJ, Khuri FR, Spitz MR, Lotan R, Hong WK, Wu X. Genetic variants in the PI3K/PTEN/AKT/MTOR pathway predict head and neck cancer pati ent second primary tumor/recurrence risk and response to retinoid chemoprevention. Clinical Cancer Research. 2012;18(13):3705-3713. DOI: 10.1158/1078-0432. CCR-11-3271

Information about the authors

Valentin N. Pavlov - MD, PhD (M), DMS, Corresponding Member of Russian Academy of Sciences, Full Professor; Chancellor, Head of the Department of Urology, Bashkir State Medical University. ORCID iD 0000-0003-2125-4897 e-mail: vpavlov3@yandex.ru

Irina R. Gilyazova - MD, PhD (B) doctoral candidate; Senior Research Fellow, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Centre, Russian Academy of Sciences. ORCID iD 0000-0001-9499-5632 e-mail: gilyasova_irina@mail.ru

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ В.Н. Павлов, И.Р. Гилязова, А.А. Измайлов, Е.А. Климентова, И.Р. Султанов,

М.А. Бермишева, З.Р. Ахмадеев, А.Х. Нургалиева, Г.В. Ишбулатова, Э.К. Хуснутдинова РОЛЬ ГЕНОВ МИКРОРНК УЧАСТНИКОВ УЫЬ-ЫШа ПУТИ В РАЗВИТИИ

СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ

ORCID iD 0000-0002-8461-9243 e-mail: izmailov75@mail.ru

Климентова Елизавета Алексеевна - м.н.с., ФГБУН Институт биохимии и генетики УФИЦ РАН. ORCID iD 0000-0002-7853-8658 e-mail: lissa987@yandex.ru

Султанов Ильнур Миндиахметович - врач-уролог Клиники Башкирского государственного медицинского университета Минздрава России. ORCID iD 0000-0002-6930-1659 e-mail: ilnur_sultanov@mail.ru

Бермишева Марина Алексеевна - к.б.н., с.н.с., Институт биохимии и генетики УФИЦ РАН. ORCID iD 0000-0002-0584-3969 e-mail: marina_berm@mail.ru

Ахмадеев Загир Рустамович - ординатор кафедры урологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. ORCID iD 0000-0002-6481-4463 e-mail: z.ahmadeev@gmail.com

Нургалиева Альфия Хаматьяновна - к.б.н., доцент кафедры генетики и фундаментальной медицины ФГБОУ ВО Башкирский государственный университет. ORCID iD 0000-0001-6077-9237 e-mail: alfiyakh83@gmail.com

Ишбулатова Гульсия Валитовна - студентка ФГБОУ ВО Башкирский государственный университет. ORCID iD 0000-0003-3258-2546 e-mail: gulsiya_ishbulatova@mail.ru

Хуснутдинова Эльза Камилевна - член-корр. РАО,

д.б.н., профессор, ИО директора Института биохимии и

генетики УФИЦ РАН.

ORCID iD 0000-0003-2987-3334

e-mail: elzakh@mail.ru

Adel A. Izmailov - MD, PhD (M), DMS; Professor, Department of Urology, Bashkir State Medical University. ORCID iD 0000-0002-8461-9243 e-mail: izmailov75@mail.ru

Elizaveta A. Klimentova - Junior Research Fellow, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Centre, Russian Academy of Sciences. ORCID iD 0000-0002-7853-8658 e-mail: lissa987@yandex.ru

Ilnur M. Sultanov - MD, Urologist, Bashkir State Medical

University Hospital.

ORCID iD 0000-0002-6930-1659

e-mail: ilnur_sultanov@mail.ru

Marina A. Bermisheva - MD, PhD (B) doctoral candidate; Senior Research Fellow, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Centre, Russian Academy of Sciences.

ORCID iD 0000-0002-0584-3969 e-mail: marina_berm@mail.ru

Zagir R. Ahmadeev - Clinical Resident at the Urology Department, Bashkir State Medical University. ORCID iD 0000-0002-6481-4463 e-mail: z.ahmadeev@gmail.com

Alfiya K. Nurgalieva - PhD (B) doctoral candidate; Associate Professor, Department of Genetics and Fundamental Medicine, Bashkir State University. ORCID iD 0000-0001-6077-9237 e-mail: alfiyakh83@gmail.com

Gulsiya V. Ishbulatova - Student, Bashkir State University. ORCID iD 0000-0003-3258-2546 e-mail: gulsiya_ishbulatova@mail.ru

Elza K. Khusnutdinova - PhD (B), DBS, Full Professor; Acting Director, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Centre, Russian Academy of Sciences. ORCID iD 0000-0003-2987-3334 e-mail: elzakh@mail.ru