CC BY
92
Сведения об авторах статьи:
Баринов Евгений Христофорович, д.м.н., доцент кафедры судебной медицины и медицинского права МГМСУ.
Адрес: 127473, РФ, г. Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1. Тел. 8 (495) 684-49-86, е-mail: ev.barinov@mail.ru,
Ромодановский Павел Олегович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой судебной медицины и медицинского права МГМСУ. Адрес: 127473, РФ, г. Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1. Тел. 8 (495) 684-49-86, е-mail: rectorat@msmsu.ru,
Тихомиров Алексей Владимирович, д.м.н., к.ю.н., профессор кафедры гражданского права ФГБОУ ВПО «Российский государственный университет туризма и сервиса». Адрес: 127473, РФ, г. Москва, ул. Добролюбова, 16-2.
Халиков Айрат Анварович, к.м.н., доцент, заведующий кафедрой судебной медицины БГМУ Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8 (347) 2 72 19 42, e-mail: airatexpert@mail.ru.
ЛИТЕРАТУРА
1. Акопов, В.И. Право в медицине / В.И. Акопов, Е.Н. Маслов. - М.: Приоритет-стандарт, 2002. - С. 128.
2. Балло, А.М. Права пациентов и ответственность медицинских работников за причиненный вред / А.М. Балло, А.А. Балло. -СПб.: Изд-во «БиС», 2001. - С. 31.
3. Брагинский, М.И. Договорное право: общие положения / М.И. Брагинский, В.В. Витрянский. - М.: Статут, 1998. - 292 с.
4. Вермель, И.Г. Формальная логика в судебной медицине / И.Г. Вермель, А.А. Солохин. - М.: РМАПО, 1995. - 66 с.
5. Глашев, А.А. Медицинское право: практическое руководство для юристов и медиков / А.А. Глашев. - М.: Волтерс Клувер, 2004. - С. 31.
6. Жуков, С.П. Юридическая оценка медицинских доказательств / С.П. Жуков, В.И. Витер. - Ижевск: Экспертиза, 2004. - 162 с.
7. Игнатов, Н.Г Становление правового самосознания населения в области здравоохранения / Н.Г Игнатов, Т.А. Сибурина // Российский медицинский журнал. - 1996. - № 6. - С. 11-14.
8. Неблагоприятные исходы медицинской практики в правовом и экспертном аспекте / В.И. Витер, А.Р. Поздеев, А.А. Халиков, И.В. Гецманова / Под ред. Г. А. Пашиняна. - Ижевск-Уфа, 2008. - 265 с.
9. Островская, И.В. Медицинская этика: сборник документов. / И.В. Островская. - М.: АНМИ, 2001. - С. 6.
10. Панов, А.В. Соотношение договорных и деликтных обязательств при оказании медицинских услуг / А.В. Панов, А.В. Тихомиров // Главный врач: хозяйство и право. - 2009. - № 3. - С. 24-31.
11. Панов, А.В. Защита интересов ЛПУ при заключении договора на оказание и оплату медицинской помощи по ОМС / А.В. Панов, М.С. Тихомиров // Здравоохранение. - 2011. - № 11. - С. 35-38.
12. Панов, А.В. Правосудность судебного решения по делам о причинении вреда здоровью при оказании медицинских услуг / А.В. Панов, А.В. Тихомиров // Главный врач: хозяйство и право. - 2009. - № 4. - С. 35-43 (начало); Главный врач: хозяйство и право. -2009. - № 5. - С. 41-49 (продолжение).
13. Поляков, И.Н. Ответственность по обязательствам вследствие причинения вреда / И.Н. Поляков. - М.: Городец, 1998. - С. 16.
14. Сашко, С.Ю. Юридическая оценка дефектов оказания медицинской помощи и ведения медицинской документации / С.Ю. Сашко, А.М. Бало. - СПб.: «БиС», 2001. - С. 37.
15. Сергеев, Ю.Д. Неблагоприятный исход оказания медицинской помощи / Ю.Д. Сергеев, С.В. Ерофеев. - М., 2001. - 288 с.
16. Спасович, В.Д. Избранные труды и речи / В.Д. Спасович. - Тула, 2000. - С. 17.
17. Сухарникова, Л. В. Особенности расследования неосторожного причинения вреда жизни и здоровью граждан медицинскими работниками в процессе профессиональной деятельности / Л.В. Сухарникова. - СПб., 2006. - С. 13.
18. Тимофеев, И.В. Медицинская ошибка. Медико-организационные и правовые аспекты / И.В. Тимофеев, О.В. Леонтьев. - СПб., 2002. - 46 с.
19. Тихомиров, А.В. Проблемы правовой квалификации вреда здоровью при оказании медицинских услуг: дисс. ... канд. юрид. наук. - М., 2008. - 165 с.
20. Хапий, Х.Х. Правовые аспекты деятельности врача / Х.Х. Хапий, А.А. Старченко, Е.М. Шифман. - Петрозаводск: Изд-во «Ин-телТек», 2003. - С.16.
21. Шмурун, Р.И. О логике врачебного мышления, построении диагноза и ошибках диагностики / Р.И. Шмурун // Врач. -1993. - № 11 - С. 41-45.
УДК 616-006.61
© В.Н. Павлов, Л.Р. Кутлыева, И.Р Гилязова, А.А.Загидуллин, А.Т Мустафин,
А.А. Халиуллин, РР Ямалитдинова, Е.А. Климентова, А.В. Зырянов, А.М. Пушкарев, Э.К. Хуснутдинова, 2011
В.Н. Павлов1, Л.Р. Кутлыева2, И.Р. Гилязова2, А.А.Загидуллин1,
А.Т. Мустафин1, А.А. Халиуллин1, Р.Р. Ямалитдинова1, Е.А. Климентова3,
А.В. Зырянов1, А.М. Пушкарев1, Э.К.Хуснутдинова2 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗА ПРИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЕ 1ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет»;
Минздравсоцразвития России, г. Уфа 2Учреждение Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (ИБГ УНЦ РАН), г. Уфа 3ГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет»
Министерства образования и науки, г. Уфа
Ключевую роль в патогенезе рака почки играют молекулярно-генетические события. Работа посвящена анализу современных достижений в области молекулярной генетики и роли ряда генов, лежащих в основе возникновения и развития данного заболевания.
Ключевые слова: почечно-клеточная карцинома, гены-супрессоры опухолевого роста, гены факторов роста.
V.N. Pavlov, L.R. Kutliyeva, I.R. Gilyazova, А.А. Zagidullin,
А.Т. Mustafin, А.А. Khaliullin, R.R. Yamalitdinova, YeA. Klimentova,
А.V. Ziryanov, А.М. Pushkaryov, E.K. Khusnutdinova MOLECULAR-GENETIC MARKERS OF PROGNOSIS IN RENAL CELL CARCINOMA
Molecular genetic events are known to play the key role in kidney cancer pathogenesis. The article is an overview of the latest developments in molecular genetics and the significance of basic genes, tumor suppressor genes and growth factors that underlie the emergence and development of the disease.
Key words: renal cell carcinoma, tumor suppressor genes, genes of growth factors.
Ежегодно в России регистрируется до 16 тысяч новых случаев рака почки, тогда как в Республике Башкортостан - 400-450 случаев в год, что позволяет считать данное заболевание одной из основных проблем современной онкоурологии.
Рак почки (РП) представляет собой гетерогенную группу злокачественных опухолей, подавляющее большинство из которых представляют собой почечно-клеточные карциномы [3].
На гистологическом уровне выделяют несколько типов почечно-клеточной карциномы (ПКК): светлоклеточный - 60-85%; папиллярный (хромофильный) - 7-14%; хромофобный - 4-10%; онкоцитарный - 2-5%; рак собирательных протоков - 1-2%. За этими гистологическими различиями стоят определенные молекулярно-генетические нарушения, позволяющие определять возникновение и развитие опухоли, а также прогнозировать течение заболевания [21,24].
По данным различных авторов, до 2-4% случаев РП обусловлены наследственной формой заболевания, а в большинстве случаев РП носит спорадический характер.
Быстрый и неуклонно продолжающийся рост заболеваемости, неэффективность лучевой и химиотерапии, высокий уровень смертности - все это превращает РП в актуальную проблему, требующую глубокого и всестороннего изучения. Результаты, полученные при молекулярно-генетических исследованиях РП, необходимы для разработки и применения таргетных препаратов, механизм действия которых связан со структурными нарушениями генов в опухолевых клетках, а также для разработки диагностических маркеров, оценки прогноза развития первичной опухоли и заболевания в целом.
Целью данной работы является освещение последних достижений в области молекулярной генетики почечно-клеточных карцином.
Молекулярно-генетические маркеры прогноза при почечно-клеточной карциноме
На сегодняшний день идентифицировано огромное количество генов, связанных с
возникновением рака почки, что позволяет анализировать их в качестве молекулярногенетических маркеров ПКК.
Одной из особенностей светлоклеточной ПКК является инактивация гена-супрессора опухолевого роста Хиппеля-Линдау (VHL, von Hippel-Lindau), локализованного на хромосоме 3p25 [1,2]. Ген VHL обнаружен в 1988 году Сейзингером и назван в честь Хиппеля и Линдау, описавших клиническую картину наследственного заболевания, обусловленного герминальными мутациями [18,29]. Данный ген состоит из 3 экзонов и кодирует одноименный белок длиной 213 аминокислотных остатков [22,33,34].
Белок VHL состоит из а- и ß— доменов. N-конец белка к настоящему времени полностью не изучен, но известно, что он является важным для деятельности гена в качестве супрессора опухолевого роста. Показано, что а-домен способствует взаимодействию pVHL с элонгином С и В с образованием Е3-убиквитин-лигазного комплекса. В данном регионе наиболее часто обнаруживаются мис-сенс-мутации, являющиеся наследственной формой заболевания — синдрому Хиппеля-Линдау. Основным местом взаимодействия pVHL с субстратами Е3-убиквитин-лигазы, в частности с нетипичной протеиновой киназой С и гипоксией, индуцированным фактором а (HIF-а) является ß-домен [16].
Наиболее распространенный способ инактивации генов-супрессоров опухолевого роста — протяженные делеции, захватывающие ген и смежные с ним участки. Такие протяженные делеции выявляют потерю гетеро-зиготности с помощью STR-маркеров.
Согласно двух ударной модели канцерогенеза, предложенной Knudson в 1971 году, предполагается, что для перехода нормальной клетки в опухолевую необходимы два последовательных мутационных события. Первым событием является мутация, приводящая к образованию клетки, которая обладает повышенным риском возникновения опухоли. Вторым событием, происходящим в соматической клетке, являются мутация в неповрежденном аллеле или потеря гетерозиготности гена и
превращение нормальной клетки в злокачественную.
В последние годы большое внимание в возникновении ПКК уделяют эпигенетическим факторам, одним из которых является метилирование генов. Метилирование может быть сниженным (гипометилирование) и повышенным (гиперметилирование), глобальным (тотальным) и локальным.
Локальное гиперметилирование распространяется на небольшую часть CpG-динуклеотидов (~20%), которые входят в состав CpG-островков. CpG-островки практически всегда неметилированы в нормальных клетках. Аберрантное гиперметилирование CpG-островков является особенностью инактивации определенных генов-супрессоров опухолевого роста.
По литературным данным известно, что промоторное метилирование гена VHL обнаруживают в 11-19% случаев при спорадической ПКК [7,8,12]. Считается, что потеря функциональной активности гена VHL сопровождается внутриклеточной аккумуляцией и гипоксией индуцированного фактора альфа (HIF-1a) с последующей активацией ряда генов, ответственных за синтез сосудистоэндотелиального фактора роста VEGF и других факторов роста, регулирующих процессы ангиогенеза и опухолевой пролиферации [17,31].
В нормальных клетках HIF-1a гидро-ксилируется специфической пролилгидрокси-лазой, ведущей к узнаванию и связыванию с белком VHL, где в последующем происходит деградация HIF-1a [10]. При гипоксии HIF-1a не гидроксилируется и не связывается с белком VHL, вследствие чего накапливается и перемещается в ядро, где действует как фактор транскрипции [20]. Другими словами, гипоксия и инактивация VHL при ПКК приводят к сверхрегуляции HIF-1a.
Lidgren с соавт. [20] показали, что больные РП с высоким уровнем HIF-1a переносят заболевание значительно легче, чем пациенты с низким уровнем. Кроме того, исследования различных типов ПКК показали, что HIF-1a является фактором благоприятного прогноза при данном заболевании [30, 31].
Таким образом, мутации в гене VHL могут приводить к структурным изменениям белка, нарушению его деградации, накоплению факторов, стимулирующих ангиогенез, пролиферацию клеток и усиление роста опухолей [33].
Считается, что большую роль в патогенезе ПКК играет ген карбоангидразы IX
(CAIX) [15]. Предполагается, что данный ген является одним из маркеров прогноза при злокачественных новообразованиях почки. Так, Bui с соавт. [5], используя иммуногисто-химический метод анализа, показали, что в 94% случаев светлоклеточной карциномы наблюдалась низкая экспрессия гена CAIX, которая была ассоциирована с худшим прогнозом заболевания и высокой смертностью как у больных с метастазами, так и у больных с их отсутствием.
Atkins с соавт. [4] и Gilbert с соавт. [11], проводя анализ экспрессии данного гена в периферической крови больных и опухолевой ткани почки, также пришли к выводу, что экспрессия гена CAIX приводит к низкой выживаемости больных.
Важную роль в патогенезе РП играют гены факторов роста, участвующие в регуляции ангиогенеза, что позволяет рассматривать их как терапевтические мишени при данном заболевании. К одному из таких генов относится ген сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF). Регуляция его белка связана с аккумуляцией HIF1-a [15]. Ген VEGF состоит из 8 экзонов и кодирует 4 изоформы: VEGFm, VEGFi65, VEGFi89, VEGF2o5 [31], обладающие различной способностью связывания гепарина и внеклеточного матрикса.
Во многих исследованиях рассматривалась экспрессия гена VEGF в микроРНК. Так, Lee с соавт. [19] установили взаимосвязь между экспрессией гена VEGF и стадией заболевания. При начальной стадии рака почки наблюдался низкий уровень экспрессии гена VEGF, а при прогрессирующей стадии - высокий уровень экспрессии данного гена.
Igarashi с соавт. [14] наблюдали гиперэкспрессию гена VEGF в 83% случаев светлоклеточной ПКК, Na с соавт. [25] выявили повышение экспрессии данного гена в 96% случаев. Увеличение уровня экспрессии гена VEGF в 3-37 раз у пациентов с раком почки было также обнаружено в работе Tischer с соавт. [31]. Ген VEGF создает благоприятные условия для проникновения белков плазмы крови во внеклеточное пространство ткани, что усиливает проницаемость сосудов. Это приводит к миграции клеток эндотелия и про-теолизу внеклеточного матрикса [9], что, возможно, способствует образованию очагов ме-тастазирования [27].
Parker с соавт. [28], проанализировав ген трансформирующего фактора ростаTGF-ßпри ПКК, обнаружили, что высокая экспрессия данного гена при светлоклеточной ПКК связана с агрессивным клиническим течением
заболевания. Семейство ТОБ-Р включает группу гомологичных гетеродимерных белков ТОБр-1, ТОРр-2, ТОРр-3, ТОРр-4, состоящих из 112 аминокислотных остатков. ТОБ-Р продуцируется многими типами клеток: активированными Т-лимфоцитами, макрофагами, тромбоцитами.
Фактор ростаТОБ-Р продуцируется в неактивной форме, содержащей наряду с основным димером фрагменты дополнительных цепей молекулы-предшественницы. Активация белка происходит путем отщепления этих фрагментов с помощью протеиназ (плазмина, катепсина и др.). Мишенями данного фактора служат разнообразные клетки. Уровень ТОБ-Р в плазме крови положительно коррелирует с васкуляризацией опухоли, что стимулирует ангиогенез [23].
В последнее время особое внимание при канцерогенезе уделяется ряду генов-супрессоров опухолевого роста (FHIT, PTEN, TP53).
Ген транскрипционного фактора TP53 локализован на хромосоме 17, его белок р53 выполняет функцию опухолевого супрессора [28]. В 50 % случаев ПКК исследователи обнаруживают мутации в гене TP53, поэтому данный ген считают протоонкогеном. Фактор р53 в клетках запускает транскрипцию группы генов и значительно активируется при накоплении повреждений ДНК. Результатом активации р53 является остановка клеточного цикла и репликации ДНК. При сильном стрессовом сигнале р53 запускает процесс апоптоза. Мутации гена TP53 при начальной стадии рака почки наблюдаются редко, хотя его белок р53 экспрессируется примерно в одной трети опухолей, что, возможно, способствует развитию метастазов в организме.
Важную роль в развитии ПКК играет ген-супрессор опухолевого роста FHIT, продуктом которого является одноименный белок семейства гистидиновых триад. Такое название белка связано с присутствием в его аминокислотной последовательности трех молекул гистидина в позициях 94,96,98 [6]. Ген FHIT локализован в ломкой области хромосомы 3, откуда и получил название «ломкая гис-
тидиновая триада». Наличие ломкого участка приводит к повышенной чувствительности гена FHITк действию канцерогенов [13].
Ген-супрессор опухолевого
ростаPTENявляется частью сигнального пути, который останавливает клеточное деление и индуцирует апоптоз, регулируя клеточный цикл. Это предотвращает бесконтрольный рост клеток и развитие онкологического процесса. При изменениях данного гена теряется ферментативная активность его белка, что приводит к пролиферации клеток. Инактивация белка РТБК является частой при светлоклеточной ПКК [26].
К настоящему времени накоплены обширные данные о роли генов в развитии ПКК, тем не менее до сих пор не существует эффективных тест-систем для проведения своевременной лабораторной диагностики заболевания, его мониторинга и определения прогноза течения при РП, что способствовало бы выявлению групп риска среди населения, ранней диагностике и профилактике заболевания, а также созданию новых подходов для терапии ПКК.
Заключение
Несмотря на существенный прогресс в изучении роли генетических факторов в развитии онкологических заболеваний в целом и почечно-клеточных карцином в частности, остается еще много нерешенных вопросов. Многими исследователями доказано, что гены-супрессоры опухолевого роста и гены факторов роста являются одними из ключевых механизмов, вовлеченных в патогенез онкологических заболеваний, в том числе в патогенез рака почки. И, хотя изучение молекулярно-генетических основ ПКК начато сравнительно недавно, уже установлены некоторые прогностические маркеры для данного заболевания. Появление новых возможностей молекулярно-генетического анализа генома человека будет способствовать выявлению новых диагностических ДНК-маркеров, кото -рые позволят прогнозировать возникновение и тяжесть течения ПКК и разработать оптимальные таргетные препараты для данного заболевания.
Сведения об авторах статьи:
Павлов Валентин Николаевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии с курсом ИПО БГМУ Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, e-mail: vpavlov3@yandex.ru;
Кутлыева Лилия Разифовна - аспирант лаборатории молекулярной генетики человека Учреждения Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, mingazovaliliya@mail.ru;
Гилязова Ирина Ришатовна - к.б.н., н.с. лаборатории молекулярной генетики человека Учреждения Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, gilyasova_irina@mail.ru;
Загидуллин Алмаз Азатович - к.м.н., доцент кафедры урологии с курсом ИПО БГМУ. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина3; Мустафин Артур Тагирович - к.м.н., доцент кафедры урологии с курсом ИПО БГМУ. e-mail: sqwer1@yandex.ru; Халиуллин Айрат Асхатович - клин. ординатор кафедры урологии с курсом ИПО БГМУ;
Ямалитдинова Регина Рифатовна - клин. ординатор кафедры урологии с курсом ИПО БГМУ.;
Климентова Елизавета Алексеевна - студентка биологического факультета IV курса БГУ
Пушкарев Алексей Михайлович - д.м.н., профессор кафедры урологии с курсом ИПО БГМУ, e-mail: pushkar@ufanet.ru; Зырянов Александр Владимирович, д.м.н., профессор, зав. отделением урологии Свердловской обл. клин. больницы №1. Хуснутдинова Эльза Камилевна - д.б.н., проф., зав. лабораторией молекулярной генетики человека Учреждения Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, ekkh@anrb.ru, тел. 2356088.
ЛИТЕРАТУРА
1. Имянитов, Е.Н. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей/Е.Н. Имянитов, К.П.Хансон // Рос. онкол. журнал. - 1998. -№ 5. -С.47-51.
2. Имянитов, Е.Н. Эпидемиология и биология опухолей почки // Практ. Онкол .журнал. - 2005. - № 6(3). -С.137-140.
3. Пальцев, М.А.Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболева-ний/М.А.Пальцев,Д.В. Залетаев. М.: Медицина, 2009. -.384 с.
4. Atkins M., Regan M., Mc Dermott D., Mier J., Stanbridge E., Youmars A., et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interferleukin 2 therapy for renal cancer // Clin. Cancer Res. 2005. V.11. P.3714-3721.
5. Bui M., Scligson D., Han K., Pantuck A., Dorey F., Huang Y., et al. Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: Implications for prognosis and therapy // Clin. Cancer Res. 2003. V. 9. P. 802-811.
6. Brenner C., Bieganowski P., Pace H., et al. The histidine trial superfamily of nucleotidebinding proteins // J. Cell physioll. 1999. V.181. P.179-187.
7. Clifford S., Prowse A., Affara N., et al. Inactivation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumour suppressor gene and allelic losses at chromosome arm 3p in primary renal cell carcinoma: evidence for a VHL-independent pathway in clear cell renal tumourigenesis // Genes Chromosomes Cancer. 1998. V. 22. P. 200-209.
8. Dulaimi E., Ibanez de Caceres I., Uzzo R., et al. Promoter hypermethylation profile of kidney cancer // Clin. Cancer. 2004. V. 10. P. 3972-3979.
9. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation on physiological angiogenesis // Am J Phesiol. Cell Physiol. 2001. V. 280. P.1358-1366.
10. Generali D., Berruti A., Brizzi M., Compo L., Bonardi S., Wigfield S., et al. Hypoxia-inducible factor -1a expression predicts a poor response to primary chemoendocrine therapy and disease-free survival in primary human breast cancer // Clin. Cancer Res. 2006. V. 12. P. 4562-4568.
11. Gilbert S., Whitson J., Mansukhani M., Buttayan R., Benson M., Olsson C., et al. Detection of carbonic anhydrase-9 gene expression in peripheral blood cells predicts risk of disease recurrence in patients with renal cortical tumors // Urology 2006. V. 67. P. 942-945.
12. Herman J., Latif F., Weng Y., et al. Selencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA methylation in renal carcinoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 9700-9704.
13. Huebner K., Hadaczek P., Siprashvili Z., et al. The FHIT gene, a multiple tumor suppressor gene encompassing the carcinogen sensitive chromosome fragile site, FBA3B // Biochim. Biophys. Acta.1997. V.1332. P.65-70.
14. Igarashi H., Esumi M., Ishida H., et al. Vascular endothelial growth factor overexpression is correlated with von Hippel-Lindau tumor suppressor gene inactivation in patients with sporadic renal cell carcinoma // Cancer. 2002. V. 95. P.47-53.
15. Ivanov S., Liao S., Ivanova A., Danilkovitch-Miagkova A., Tarasova N., Weirich G., et al. Expression of hypoxia-inducible cell-surface transmembrane carbonic anhydrases in human cancer // Am J. Pathol. 2001. V. 158. P. 905-919.
16. Kaelin Jr.W. The von Hippel-Lindau gene, kidney cancer, and oxygen sensing. // J. of the American Society of Nephrology. 2003. V.14. P. 2703-2711.
17. Lance C., M., Rathmell K. VHL Gene Mutations in Renal Cell Carcinoma: Role as Biomarker of Disease Outcome and Drug Efficacy // Curr. Oncol. Rep. 2009. V. 11. P. 94-101.
18. Latif F., Tory K., Gharra J., et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene // Science. 1993. V. 260. P. 1317-1320.
19. Lee J., Kim H., Jung J., et al. Expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinoma and the relation to angiogenesis
and p53 protein expression // J. Surg. Oncol. 2001. V. 77. P. 55-60.
20. Lidgren A., Hedberg Y., Grankvist K., Rasmuson T., Vasko J., Ljungberg B. The expression of hypoxia-inducible factor 1a is a favora-
ble independent prognostic factor in renal cell carcinoma // Clin. Cancer Res. 2005. V.11. P. 1129-1135.
21. Lineban W., Zbar B. Focus on kidney cancer// Cancer Cell. 2004. V. 6. P. 223-228.
22. Lonser R., Glenn G., Walther M., et al. von Hippel-Lindau disease // Lancet. 2003. V. 361. P. 2059-2067.
23. Margulis V., Maity T., Zhang X.-Y., Simon J. Cooper, John A. Copland, Christopher G. Type III Transforming Growth Factor-p (TGF-p)
Receptor Mediates Apoptosis in Renal Cell Carcinoma Independent of the Canonical TGF-p Signaling Pathway. // Clin. Cancer Res. 2008. V.14. P. 5722-5730.
24. Martel C., Lara P. Renal cell carcinoma: current status and future directions // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. V. 45. P. 177-190.
25. Na X., Wu G., Ryan C., et al. Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia-inducible factor -1 alpha expression in renal cell carcinoma // J. Urol. 2003. V. 170. P. 588-592.
26. Pantuck A., Seligson D., Klatte T., et al. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy // Cancer. 2007. V.109. P. 2257-2267.
27. Paradis V., Lagha N., Zeimoura L., Blarchet P., Eschwege P., et al. Expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinoma // Virchows Arch. 2000. V. 436. P. 351-356.
28. Parker A., Lohse C., Wu K., et al. Lower expression levels of the transforming growth factor beta receptor type II protein are associated with a less aggressive tumor phenotype and improved survival among patients with clear cell renal cell carcinoma // Hum. Pathol. 2007. V. 38. P. 453-461.
29. Seizinger B., Rouleau G., Ozelius L., et al.: Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosome 3 associated with renal cell carcinoma // Nature. 1988. V. 332. P. 268-269.
30. Sudarshan S., Linehan W., Neckers L. HIF and fumarate hydratase in renal cancer. // Br. J. Cancer. 2007. V. 96. P 403-407.
31. Tischer E., Mitchell R., Hartman T., et al. The human gene for vascular endothelial growth factor. Multiple protein forms are encoded through altemative exon splicing // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. P. 11947-11954.
32. Wiesener M., Munchenhagen P., Berger I., et al. Constitutive activation of hypoxia-inducible genes related to overexpression of hypox-ia-inducible factor -1 alpha in clear cell renal carcinomas // Cancer Res. 2001. V. 61. P. 5215-5222.
33. Zbar B., Kishida T., Chen F., et al. Germline mutations in the Von Hippel-Lindau disease (VHL) gene in families from North America,
Europe, and Japan // Hum. Mutat. 1996. V. 8. P. 348-357.
34. Znou J., Koel R., Herr B., et al. Calpains mediate a von Hippel-Lindau protein-independent destruction of hypoxia-inducible factor - 1a
// Mol. Biol. Cell. 2006. V.17. P. 1549-1558.
