РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МУТАЦИЙ В ПРОФИЛАКТИКЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ У ЗДОРОВОГО НАСЕЛЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Липатов О.Н.; Ахметгареева К.Т.

Обзор литературы

(CC)]

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-330-338

Роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)

Липатов Олег Николаевич — д.м.н., профессор, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО, orcid.org/0000-0002-8867-504K

Ахметгареева Камила Тагировна — кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО, консультативная поликлиника,

orcid.org/0000-0003-0773-1239

О.Н.Липатов\ К.Т. Ахметгареева12'*

1 Республиканский клинический онкологический диспансер, Россия, Республика Башкортостан, Уфа

2 Башкирский государственный медицинский университет, Россия, Республика Башкортостан, Уфа * Контакты: Ахметгареева Камила Тагировна, e-mail: dr.camilaakhmetgareeva@gmail.com

Аннотация

Профилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. Программы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Большинство наследственных раковых заболеваний передается по аутосомно-доминантному типу. Своевременный скрининг у здоровых лиц — носителей мутированных генов позволяет выработать персонифицированный подход к мерам профилактики. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы, — BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11. Наиболее частые синдромы генетических мутаций, приводящих к предрасположенности и развитию опухолевых заболеваний: синдром наследственного рака молочной железы и яичников, синдром Линча, семейный аденоматозный по-липоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени, синдром множественной эндокринной неоплазии.

Ключевые слова: злокачественные новообразования, профилактика, генетическая предрасположенность к болезни, генетическое тестирование, мутагенности тесты, гены EGFR, гены BRCA1, гены BRCA 2, гены TP53, гены RET, микросателлитная нестабильность

Для цитирования: Липатов О.Н., Ахметгареева К.Т. Роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы). Креативная хирургия и онкология. 2020;10(4):330-338. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-330-338

The Role of Genetic Mutations

in the Prevention of Malignant Tumours

in a Healthy Population (A Review)

Oleg N. Lipatov', Kamila T. Akhmetgareeva',2'

1 Republican Clinical Oncological Dispensary, Ufa, Russian Federation

2 Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation

* Correspondence to: Kamila T. Akhmetgareeva, e-mail: dr.camilaakhmetgareeva@gmail.com

Abstract

The prevention of malignant neoplasms in a healthy population is a priority task of national healthcare systems. Population screening and genetic counselling programmes allow identification of not only precancerous conditions, but also a genetic susceptibility to tumour diseases. Most hereditary cancers are passed on following an autosomal dominant pattern. Timely screening in healthy individuals, who may be potential carriers of mutated genes, facilitates the development of personalized preventive measures. The history of breast and/or ovarian cancer in close relatives is an important factor in early detection of genetic mutations in healthy patients, both women and men. The history of breast, ovarian or prostate cancer in close relatives increases significantly the chances of detecting a germinal mutation in the BRCA1 and BRCA2 genes in a proband. Genes associated with an increased risk of developing pancreatic cancer are BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1 and STK11. The most common syndromes of genetic mutations increasing the risk of cancer development include hereditary breast and ovarian cancer syndrome, Lynch syndrome, familial adenomatous polyposis, Peutz—Jeghers syndrome and Lee-Fraumeni syndrome, multiple endocrine neoplasia syndrome.

Keywords: malignant neoplasms, prevention, genetic susceptibility to disease, genetic testing, mutagenicity tests, EGFR genes, BRCA1 genes, BRCA 2 genes, TP53 genes, RET genes, microsatellite instability

For citation: Lipatov O.N., Akhmetgareeva K.T. The Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review). Creative Surgery and Oncology. 2020;10(4):330-338. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-330-338

Oleg N. Lipatov —

Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education,

orcid.org/0000-0002-8867-504X

Kamila T. Akhmetgareeva —

Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education, Counselling Polyclinic,

orcid.org/0000-0003-0773-1239

Введение

Профилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. В Российской Федерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз впервые выявленного злокачественного новообразования. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5 %. Основной процент данного показателя формируется из впервые выявленных случаев злокачественных новообразований молочной железы (18,3 %), тела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), ободочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной ткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щитовидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи, бронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно 69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 % (119 463) имели 1-11 стадию заболевания (2018 г. — 77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций 1-11 стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. — 49,2 %) всех злокачественных новообразований, выявленных активно [1].

Программы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Комплексная генетическая оценка включает в себя оценку личного и семейного анамнеза на предмет признаков, соответствующих наследственному онкологическому синдрому, обзор имеющихся медицинских данных, постановка дифференциального диагноза и обсуждение доступных вариантов тестирования с координацией тестирования, если это необходимо и доступно.

Роль генетических мутаций

Существует 2 основных типа генных мутаций, наследственные и приобретенные, и более 35 синдромов наследственной предрасположенности к раку. Генетическое консультирование — ключевой компонент оценки возможного риска наследственного рака. Большинство наследственных раковых заболеваний передаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс злокачественной трансформации включает накопление нескольких мутаций в онкогенах или супрессорных генах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому одна раковая мутация практически всегда компенсируется и не приводит к фенотипическим последствиям. Соответственно, если подобная мутация унаследована от одного из родителей, то человек длительное время остается здоровым, несмотря на присутствие одного патогенного аллеля в каждой клетке организма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной из клеток органа-мишени происходит утрата оставшегося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою функцию — это считается ключевым процессом перерождения нормальной клетки в опухолевую [2]. Теория соматических мутаций предполагает, что соматические мутации приводят к отбору генетических изменений, которые обеспечивают преимущество

для неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза. Для прогрессирования большинства видов рака необходима либо глобальная генетическая нестабильность, такая как хромосомная или микросателлитная нестабильность из-за проблем во время клеточного цикла, либо дефицит репарации ДНК (например, исправление несовпадений).

Семейный анамнез рака легких увеличивает риск заболевания как у курильщиков, так и у никогда не куривших.

Рак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хорошо известной этиологией [3]. Курение — основная причина рака легких; однако у большинства курильщиков рак легких не развивается, и многие пациенты с раком легких никогда не курили.

Факторы окружающей среды и соматические мутации являются основными факторами, способствующими развитию спорадического рака легких. Генетические факторы также вносят значительный вклад, но на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько конкретных генов и других генетических факторов, влияющих на рак легких [4].

Генетические факторы и внешние канцерогены определяют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие рака легких и его чувствительность к противоопухолевым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет многофакторный характер развития за счет генетических и эпигенетических изменений, что определяет пейзаж проявления соматических мутаций [5]. Возникновение соматических мутаций в гене БОБЯ при аденокарци-номе легкого также связано с территориальными особенностями и особенностями действия канцерогенных факторов [6].

На базе Республиканского клинического онкологического диспансера за период 2016-2019 гг. исследовались образцы опухолевых тканей пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было протестировано 1135 образцов. Мутация БОБЯ была обнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа различных мутаций в гене БОБЯ ех19с1е1 был выявлен у 97 пациентов (49,7 %), Ь858Я у 83 (42,6 %), Ь86Щ у 3 (1,5 %), О719Х у 4 (2,1 %), ех201ш в 1 (0,5 %). Мутация 87681 выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случаях вместе с мутацией Ь858Я. Также еще 3 пациента показали комбинацию ехШе1 + Т790М, Ь858Я + О719Х и Ь858Я + Ь86Щ мутаций. Среди пациентов, никогда не получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию Т790М [5].

Семейный рак легкого более сложен, чем другие семейные виды рака, и может быть вызван общими факторами окружающей среды или общими генетическими факторами среди членов семьи [7]. Исследователи из Японии недавно проанализировали показатели 9 членов большой семьи (20 членов), страдающих ауто-сомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное секвенирование экзома двух пораженных и двух здоровых людей из одной семьи выявило новую мутацию зародышевой линии (0660Э) в трансмембранном домене гена НБЯ2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.

Кроме того, они секвенировали экзон 17 ЫЕЯ2 гена спорадического рака легких. Мутация зародышевой линии ЫЕЯ2 06600 не была обнаружена путем секвенирова-ния, хотя была идентифицирована другая новая мутация, У659Е, у пациента с аденокарциномой. В исследовании сделан вывод о том, что новая мутация ЫЕЯ2 потенциально онкогенная, вызывая наследственную и спорадическую аденокарциному легких [8]. В семьях европейской популяции, страдающих немел-коклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены факты передачи по зародышевой линии варианта ЕОБЯ, а именно ЕОБЯ Т790М. В исследованиях вариант ЕОБЯ Т790М привел к незначительному изменению передачи сигналов ЕОБЯ и усилил эффект других активирующих мутаций в той же области [9]. Другое исследование показало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант ЕОБЯ Т790М. Из этих пяти случаев только два имели семейный анамнез рака легких. Эта мутация была связана с семейной аденокарциномой легких [10].

Роль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2

Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у таких пациентов, — мутация в генах БЯСЛ1/2. Мутации в обоих генах заметно увеличивают индивидуальный риск возникновения опухолей молочной железы и яичника, в некоторой степени влияют на предрасположенность к раку желудка [11].

В исследовании, проведенном на базе Республиканского клинического онкологического диспансера, приняли участие 174 пациентки с раком молочной железы и раком яичников. В группе исследования у 83 больных выявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %) в обследуемых группах встречается мутация в гене БЯСЛ1 — 30 пробандов, БЯСЛ2 — 11. Выявлено 164 кровных родственников пробандов, которые остаются потенциальными носителями патогенных мутаций. На начальном этапе исследования у 10 родственников 3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так что эти люди являются носителями мутаций 4153delA и 53821шС в гене БЯСЛ1, мутации б174delT в гене БЯСЛ2 [12].

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) связан с повышенным риском мутаций гена БЯСЛ1/2 [13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска метастазирования, определения запущенных стадий при постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов болезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки с ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций БЯСЛ1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии РЭ-1 и РЭ-Ь1 в БЯСЛ1/2-мутированных опухолях, наличие информации о такой наследственной патологии имеет важное клиническое значение. Наличие мутаций БЯСЛ1/2 ассоциируется с большим количеством СЭ3+ и СЭ8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов

по сравнению с гомологично-репаративными интакт-ными опухолями [14].

Наследственный рак яичников имеет отличные от спорадического рака яичников клинико-патологические особенности. Кумулятивный риск рака яичников в течение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей мутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации BRCA2. Большинство случаев рака яичников, связанных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагностируются в более молодом возрасте и представляют собой серозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогической информации помогает предположить наследственный характер. Так, при сборе данных и оценке результатов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016-2018 гг. среди пациенток с РМЖ у родственников пробандов были выявлены следующие злокачественные новообразования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищевода и саркомы. В результате молекулярно-генетического исследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) больных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал, что в группе пациентов с высокопенетрантной мутацией возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток без выявленных патогенных мутаций возраст составил 52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают, что при наличии высоко пенетрантных мутаций возраст манифестации рака молочной железы значительно раньше, чем в общей популяции [16]. Немаловажным онкогенетическим предиктором при раке молочной железы является мутация гена PIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых частых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4 до 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере внешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом последний становится независимо активным, вовлекая в процесс сигнальный путь AKT, способный запустить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA перед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосредственно влияет на эффективность лечения и общую выживаемость [17].

Примерно у 15-20 % мужчин с раком груди в любом возрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины также имеют повышенный риск агрессивного рака простаты. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у про-банда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. При выявлении соответствующей мутации есть возможность организовывать проведение комплекса мероприятий для профилактики и ранней диагностики развития злокачественных новообразований [19]. Также родственники пациентов с пенетрантными мутациями в генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 подвержены повышенному риску развития рака простаты [20]. При выявлении герминативной мутации в генах BRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо

для выявления потенциальных носителей, провести консультацию генетиком пробандов и своевременную профилактику [21].

Злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта

Приблизительно 5-10 % аденокарцином поджелудочной железы является семейным. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11 и гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми синдромами наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям с повышенным риском развития протокового рака поджелудочной железы являются синдром наследственного рака груди и яичников, семейная меланома, синдром Линча, семейный аденома-тозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени.

Синдром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA mismatch repair, MMR) — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимущественно с карциномами толстой кишки и эндометрия [23]. Основным предиктивным фактором канцерогенеза является наличие микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Он представляет собой наиболее частую причину наследственного колорек-тального рака. Другие риски рака включают рак эндометрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак кожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2 совокупный риск развития колоректального рака в возрасте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность развития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации гена MMR у здорового человека являются предиктором КРР в 35-55 % и в 10-45 % рака эндометрия. Синдром семейного аденоматозного полипоза — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой кишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной кишки. У людей с САП риск развития колоректальной карциномы к четвертому десятилетию жизни составляет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мутациями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли, который играет центральную роль в сигнальном пути Wnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Соматические мутации в APC также являются ключевым молекулярным событием при спорадическом колоректальном раке, присутствующем примерно у 80 % пациентов.

Синдром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-до-минантное заболевание, вызванное мутациями в гене STK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание характеризуется пигментацией слизистой оболочки, обычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и пато-гномоничными кишечными гамартоматозными полипами [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы

в течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца — Егерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ могут развиваться рак молочной железы, опухоли семенного канатика, рак шейки матки и феминизирующие опухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубер-татного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте до 30 лет, риск развития злокачественных новообразований становится важным в более поздние годы [29]. Синдром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутациями зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это состояние характеризуется предрасположенностью к развитию широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей с синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 годам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний, связанными с этим синдромом, являются рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы коры надпочечников и гемобластозы [32]. Наблюдалось, что риск развития мягкотканной саркомы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда как риск развития остеосаркомы был самым высоким в подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин значительно повышался примерно в возрасте 20 лет и сохранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность развития первично-множественного метахронного рака увеличивается с возрастом на момент постановки первого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные новообразования были связаны с предыдущей лучевой терапией. В исследование, проводимое Национальным институтом рака, было включено 107 семей с мутациями зародышевой линии ТР53. Из 1269 членов семьи родословной 296 были ТР53+. Среди носителей мутации было зарегистрировано 403 диагноза злокачественного новообразования, 211 из которых были первичными раками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых родственников было диагностировано как минимум одно злокачественное новообразование. Ежегодный риск развития первого рака был различным для мужчин и женщин, даже после исключения диагнозов рака РМЖ и простаты. Для женщин опасность возрастала на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин она была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой в возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30 до 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мяг-котканная саркома были наиболее частыми диагнозами среди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома были более распространенными диагнозами среди взрослых [34].

Установлено, что мультигенное панельное тестирование пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет носителей патогенного варианта ТР53 с частотой, сопоставимой с частотой определения других генов, предрасполагающих к раку молочной железы, не связанных с ВЯСА1/2. Необходимо принимать во внимание пене-трантность и риски развития рака, связанные с патогенетической изменчивостью ТР53 у пациентов СЛФ и рассматривать возможность мозаицизма или соматически приобретенной мутации гена 35].

Наследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной 10-15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря и РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].

Синдром множественной эндокринной неоплазии. Множественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1) наследуется как аутосомно-доминантное заболевание. Она имеет распространенность 2-3 на 100 000. Ген MEN-1 является геном-супрессором опухоли, который кодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых играют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное проявление синдрома (90-100 %), нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза, опухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический скрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека есть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте до 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа состоит из трех различных клинических подтипов: МЭН-2а, МЭН-2Ь и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром аутосомно-доминантного семейного рака, связанный с мутацией зародышевой линии переменной пенетрант-ности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей пораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная карцинома щитовидной железы (МКЩЖ), рак парафол-ликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки. МЭН-2а диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железы-МКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия паращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях с четырьмя или более случаями MTC при отсутствии феохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращито-видной железы. МЭН-2Ь диагностируется клинически по наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы, характерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40]. RET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона, расположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкина-зу для нейротрофических факторов, происходящих из глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин,

нейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных сигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клеток-предшественников нервной системы, нервного гребня и клеток-предшественников почечного эпителия. Между мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций. Ген RET — основной ген, вызывающий болезнь Гиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются причиной 50 % семейных случаев БГ и 15-20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение микробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки [42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела и тем самым способствуют развитию, возникновению или прогрессированию рака [43].

Гемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями, которые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также зависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией, которая может привести к ошибочному диагнозу мие-лодиспластического синдрома (МДС). Группа из Сент-Джуда проанализировала данные сек-венирования всего генома и всего экзома (whole exome sequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов у 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать частоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том числе у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно, что только 23 % пациентов с выявленной мутацией имели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].

Онкологическую настороженность должны вызывать пациенты, в семейном анамнезе которых родственники первой или второй линии страдают злокачественными новообразованиями, особенно в молодом возрасте, ци-топенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными аномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии. Мутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад, в результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрант-ностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым или ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно варьирует среди пораженных людей даже в пределах одной семьи.

Всемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA, DDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миело-идным злокачественным новообразованиям [45, 46]. Также описана наследственная предрасположенность

к лимфоидным злокачественным новообразованиям, включая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47-49].

Секвенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене или последовательной серии генов является разумной стратегией, когда четкий клинический фенотип убедительно указывает на вероятный диагноз. Если мутация (и) была ранее идентифицирована у пробанда, тестирование дополнительных членов семьи для скрининга только на ранее идентифицированную мутацию является эффективным.

WES — мощный инструмент для оценки пациентов, у которых не были идентифицированы мутации в известных диагностических генах, и широта этого охвата может быть полезна, особенно когда традиционные целевые панели не идентифицировали причинный ген.

Заключение

Расширение знаний о генетических факторах развития злокачественных новообразований дает возможность не только персонифицировать лечение, но и разработать индивидуальную программу профилактики у здорового населения. Сбор семейного анамнеза, анализ медицинской документации, а также генетическое консультирование лиц, близкие родственники которых страдают семейными опухолевыми синдромами, позволяют более точно составить план ранней диагностики развития злокачественных новообразований. Выявление мутаций-драйверов и скрининг групп высокого риска на мутации зародышевой линии могут снизить уровень смертности среди онкологических больных. Например, программы интенсивного наблюдения обеспечивают раннюю диагностику, а профилактическое хирургическое вмешательство может снизить смертность от рака.

Информация о конфликте интересов.

Конфликт интересов отсутствует.

Информация о спонсорстве.

Данная работа не финансировалась.

Список литературы

1 Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.

2 Sokolenko A.P., Imyanitov E.N. Molecular diagnostics in clinical oncology. Front Mol Biosci. 2018;5:76. DOI: 10.3389/fmolb.2018.00076

3 Cancer: Fact Sheet No 297. WHO [cited 2015 March 20]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

4 Lichtenstein P., Holm N.V., Verksalo P.K., Iliadou A., Kaprio J., Ko-skenvuo M., et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohort of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000;343(2):78-85.

5 Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Minniakhmetov I., Menshikov K., Musin S. 12P EGFR gene mutations landscape at lung cancer in a multinational region located in the southeast of the European part of Russia. Ann Oncol. 2020;31(Suppl. 5):S1220-1. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2171

6 Sultanbaev A., Nasretdinov A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Musin Sh. Spectrum of mutations of epidermal growth factor genes in patients with lung cancer in the Republic of Bashkortostan. In: 46th Annual Meeting of Korean Cancer Association & 6th International Cancer Conference. Seoul, 2020. P. 188.

7 Hemminki K., Dong C., Vaittinen P. Cancer risks to spouses and offspring in the family-cancer database. Genet Epidemiol. 2001;20(2): 247-57. DOI: 10.1002/1098-2272(200102)20:2<247::AID-GEPI7>3.0.CO;2-U

8 Yamamoto H., Higasa K., Sakaguchi M., Shien K., Soh J., Ichimura K., et al. Novel germline mutation in the transmembrane domain

of HER2 in familial lung adenocarcinomas. J Natl Can Inst. 2014;106(1):djt3382014. DOI: 10.1093/jnci/djt338

9 Bell D.W., Gore I., Okimoto R.A., GodinHeymann N., Sordella R., Mulloy R., et al. Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation in EGFR. Nat Genet. 2005;37(12):1315-6. DOI: 10.1038/ng1671

10 Oxnard G.R., Miller V.A., Robson M.E., Azzoli C.G., Pao W., Ladanyi M., et al. Screening for germline EGFR T790M mutations through lung cancer genotyping. J Thorac Oncol. 2012;7(6):1049-52. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318250ed9d

11 Имянитов Е.Н. Роль молекулярно-генетической диагностики в практической онкологии. Практическая онкология. 2019;20(4):261-73. DOI: 10.31917/2004261

12 Султанбаев А.В, Насретдинов А.Ф., Гордиев М.Г., Пушкарев А.В., Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И. и др. Персонифицированный подход в ранней диагностике и профилактике злокачественных новообразований. Тезисы. VI Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи 2020». Санкт-Петербург, 2020. 111 с.

13 Gonzalez-Angulo A.M., Timms K.M., Liu S., Chen H., Litton J.K., Potter J., et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2560

14 Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Пушкарев А.В., Меньшиков К.В., Пушкарев В.А. и др. Уровень опухоль-инфиль-трирующих лимфоцитов и PD-статус как возможные прогностические маркеры выживаемости и эффективности терапии при трижды негативном раке молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16(1):65-70. DOI: 10.17650/19944098-2020-16-1-65-70

15 Prat J., Ribe A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer. Hum Pathol. 2005;36(8):861-70. DOI: 10.1016/j.humpath.2005.06.006

16 Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И., Насредтинов А.Ф., Пушкарев А.В., Пушкарев В.А., Меньшиков К.В. и др. Определение высокопене-трантных мутаций у больных раком молочной железы. Norwegian Journal of development of the International Science. 2020;(42-2):56-9.

17 Липатов О.Н., Султанбаева Н.И., Меньшиков К.В., Султанба-ев А.В. Опыт определения мутаций в гене PIK3CA у больных раком молочной железы в Республике Башкортостан. Злокачественные oпухоли. 2020;10(3 Suppl. 1). DOI: 10.18027/2224-5057

18 Antoniou A.C., Casadei S., Heikkinen T., Barrowdale D., Pylkas K., Roberts J., et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6):497-506. DOI: 10.1056/NEJMoa1400382

19 Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Минниахметов И.Р. Организация скрининга рака предстательной железы и носителей герминативных мутаций в генах BRCA1/2. Материалы XV международного конгресса Российского общества онкоурологов. М., 2020. С. 52.

20 Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Menshikov K., Musin S., Izmailov A., et al. Hereditary prostate cancer screening. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S155. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36212-1

21 Sultanbaev A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Nasretdinov A., Min-niakhmetov I., Musin S., et al. Organization of screening for prostate cancer in carriers of germinal mutations in the BRCA1 / 2 genes. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S59. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36064-X

22 Axilbund J.E., Wiley E.A. Genetic testing by cancer site: pancreas. Cancer J. 2012;18(4):350-4. DOI: 10.1097/PPO.0b013e3182624694

23 Samadder N.J., Baffy N., Giridhar K.V., Couch F.J., Riegert-Johnson D. Hereditary cancer syndromes-a primer on diagnosis and management, Part 2: gastrointestinal cancer syndromes. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1099-116. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.01.042

24 Carrera S., Sancho A., Azkona E., Azkuna J., Lopez-Vivanco G. Hereditary pancreatic cancer: related syndromes and clinical perspective. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15:9. DOI: 10.1186/s13053-017-0069-6

25 ten Broeke S.W., Brohet R.M., Tops C.M., van der Klift H.M., Velthui-zen M.E., Bernstein I., et al. Lynch syndrome caused by germline PMS2 mutations: delineating the cancer risk. J Clin Oncol. 2015;33(4):319-25. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.8088

26 Waller A., Findeis S., Lee M.J. Familial adenomatous polyposis. J Pedi-atr Genet. 2016;5(2):78-83. DOI: 10.1055/s-0036-1579760

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

27 Talseth-Palmer B.A. The genetic basis of colonic adenomatous polyposis syndromes. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15(1):5. DOI: 10.1186/ s13053-017-0065-x

28 Jelsig A.M., Qvist N., Brusgaard K., Nielsen C.B., Hansen T.P., Ousa-ger L.B. Hamartomatous polyposis syndromes: a review. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:101. DOI: 10.1186/1750-1172-9-101

29 Tavusbay C., Acar T., Kar H., Atahan K., Kamer E. The patients with Peutz-Jeghers syndrome have a high risk of developing cancer. Turk J Surg. 2018;34(2):162-4. DOI: 10.5152/turkjsurg.2017.3241

30 Valdez J.M., Nichols K.E., Kesserwan C. Li-Fraumeni syndrome:

a paradigm for the understanding of hereditary cancer predisposition. Br J Haematol. 2017;176(4):539-52. DOI: 10.1111/bjh.14461

31 Correa H. Li-Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84-8. DOI: 10.1055/s-0036-1579759

32 McBride K.A., Ballinger M.L., Killick E., Kirk J., Tattersall M.H., Eeles R.A., et al. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260-71. DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.41

33 Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.M., Charbonnier C., Fer-mey P., Belotti M., et al. Revisiting Li-Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015;33(21):2345-52. DOI: 10.1200/ JCO.2014.59.5728

34 Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673-81. DOI: 10.1002/cncr.30248

35 Fortuno C., James P., Spurdle A.B. Current review of TP53 pathogenic germline variants in breast cancer patients outside Li-Fraumeni syndrome. Hum Mutat. 2018;39(12):1764-73. DOI: 10.1002/humu.23656

36 Zhang K., Zhou J., Zhu X., Luo M., Xu C., Yu J., et al. Germline mutations of PALB2 gene in a sequential series of Chinese patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;166(3):865-73. DOI: 10.1007/s10549-017-4425-z

37 Norton J.A., Krampitz G., Jensen R.T. Multiple endocrine neoplasia: genetics and clinical management. Surg Oncol Clin N Am. 2015; 24(4): 795-832. DOI: 10.1016/j.soc.2015.06.008

38 Goudet P., Dalac A., Le Bras M., Cardot-Bauters C., Niccoli P., Lévy-Bohbot N., et al. MEN1 disease occurring before 21 years old: a 160-patient cohort study from the Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1568-77. DOI: 10.1210/jc.2014-3659

39 Norton J.A., Kinz P.L. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (editors). Cancer: Principles and Practice of Oncology. LWW; 2015. P. 1227-34.

40 Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2. 1999 Sep 27 [updated 2019 Aug 15]. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., et al. (editors). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. PMID: 20301434

41 Tomuschat C., Puri P. RET gene is a major risk factor for Hirschsprung's disease: a meta-analysis. Pediatr Surg Int. 2015;31:701-10. DOI: 10.1007/s00383-015-3731-y

42 Rajagopala S.V., Vashee S., Oldfield L.M., Suzuki Y., Venter J.C., Telenti A., et al. The human microbiome and cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2017;10(4):226-34. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0249

43 Garrett W.S. Cancer and the microbiota. Science. 2015;348:80-6. DOI: 10.1126/science.aaa4972

44 Zhang J., Walsh M.F., Wu G., Edmonson M.N., Gruber T.A., Easton J., et al. Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer. N Engl J Med. 2015;373(24):2336-46. DOI: 10.1056/NEJMoa1508054

45 University of Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Team. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood. 2016;128(14):1800-13. DOI: 10.1182/ blood-2016-05-670240

46 Poggi M., Canault M., Favier M., Turro E., Saultier P., Ghalloussi D., et al. Germline variants in ETV6 underlie reduced platelet formation, platelet dysfunction and increased levels of circulating CD34+ progenitors. Haematologica. 2017;102(2):282-94. DOI: 10.3324/hae-matol.2016.147694

47 Melazzini F., Palombo F., Balduini A., De Rocco D., Marconi C., Noris P., et al. Clinical and pathogenic features of ETV6-related thrombocytope-nia with predisposition to acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(11):1333-42. DOI: 10.3324/haematol.2016.147496

48 Hyde R.K., Liu P.P. Germline PAX5 mutations and B cell leukemia. Nat Genet. 2013;45(10):1104-5. DOI: 10.1038/ng.2778

49 Swaminathan M., Bannon S.A., Routbort M., Naqvi K., Kadia T.M., Takahashi K., et al. Hematologic malignancies and Li-Fraumeni syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019;5(1):a003210. DOI: 10.1101/mcs.a003210

References

1 Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O. State of cancer care for population in Russia in 2019. Moscow: National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2020 (In Russ.).