CC BY
14
опухоли женской репродуктивной системы1ии'2 0 20 tumors of female reproductive system Том 16 / Vol. 16
Уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и PD-статус как возможные прогностические маркеры выживаемости и эффективности терапии при трижды негативном раке молочной железы
А.Ф. Насретдинов1, Н.И. Султанбаева1, Ш.И. Мусин1, А.В. Пушкарев1, К.В. Меньшиков1, 2,
В.А. Пушкарев1, 2, А.В. Султанбаев1
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан; Россия, Республика Башкортостан, 450054 Уфа, проспект Октября, 73/1; 2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, Республика
Башкортостан, 450008 Уфа, ул. Ленина, 3
Контакты: Александр Валерьевич Султанбаев [email protected]
При раке молочной железы на основании генетического профиля и экспрессии иммуногистохимических маркеров определяются прогноз и выбор схемы лечения. При этом для трижды негативного рака молочной железы характерны отсутствие экспрессии рецепторов гормонов и отрицательного HER2-статуса, а также высокий индекс пролиферации. Данные особенностей опухолевой ткани ограничивают лечащего врача в выборе противоопухолевых препаратов. Развитие трижды негативного морфологического варианта опухолевой ткани характерно при наличии мутации в генах BRCA1/2. В свою очередь, определение мутаций BRCA1/2 является прогностическим биомаркером, а в трижды негативной опухолевой ткани важную роль для прогнозирования и выбора тактики лечения имеет наличие экспрессии белков контрольных иммунных точек, экспрессии мультипротеиновых рецепторов на поверхности иммунных клеток и опухолевой ткани. Кроме того, ряд исследований показывают, что существует множество прогностических маркеров, позволяющих выделить пациенток с трижды негативным раком молочной железы в подгруппы, способствующие определению прогноза и выбору лечебной тактики.
Ключевые слова: рак молочной железы, мутации BRCA, неоантигенная нагрузка, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, PD-статус опухоли, трижды негативный фенотип
Для цитирования: Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И. и др. Уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и PD-статус как возможные прогностические маркеры выживаемости и эффективности терапии при трижды негативном раке молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;16(1):65—70.
DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-1-65-70
<сс)
Level of tumor-infiltrating lymphocytes and PD status as potential prognostic markers of survival and therapy
effectiveness in triple-negative breast cancer ^
A.F. Nasretdinov1, N.I. Sultanbaeva1, Sh.I. Musin1, A. V. Pushkarev1, K. V. Menshikov1,2, V.A. Pushkarev1,2, A. V. Sultanbaev1
©
Republican Clinical Oncological Dispensary, Ministry of Health of the Bashkortostan Republic; _
73/1 Oktyabrya Av., Ufa 450054, Bashkortostan Republic, Russia; o
2Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Lenina St., Ufa 450008, Bashkortostan Republic, Russia E
In breast cancer, genetic profile and expression of immunohistochemical markers determine prognosis and treatment scheme. Triple-negative breast cancer is characterized by absence of hormone receptor expression and negative HER2 status, as well as high proliferative index. These features of the tumor tissue limit doctors» selection of antitumor drugs. Development of triple-negative variant of tumor tissue is associated with a mutation in the BRCA1/2 gene. Consequently, determination of BRCA1/2 mutations is a prognostic biomarker, and in triple-negative cancer presence of expression of immune checkpoint proteins, multiprotein receptors on the surface of immune cells and tumor tissue play an important role in prognosis and selection of treatment strategy. Additionally, some studies demonstrate existence of multiple prognostic markers which allow to divide patients with triple-negative breast cancer into subgroups facilitating prognosis and selection of treatment strategy.
Key words: breast cancer, BRCA mutations, neoantigen load, tumor-infiltrating lymphocytes, tumor PD status, triple-negative phenotype
For citation: Nasretdinov A.F., Sultanbaeva N.I., Musin Sh.I. et al. Level of tumor-infiltrating lymphocytes and PD status as potential prognostic markers of survival and therapy effectiveness in triple-negative breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2020;16(1):65—70. (In Russ.).
E re
Том 16 / Vol. 16
опухоли женской репродуктивном системы tumors of female reproductive system
Обзорные статьи
Начало эры иммуноонкологии охарактеризовалось всплеском исследований, направленных на изучение влияния различных компонентов иммунного ответа на рост и развитие злокачественных опухолей. В частности, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа показали впечатляющие результаты в лечении меланомы, рака легкого, почки и злокачественных опухолей других локализаций. До недавнего времени основным предиктивным маркером эффективности такой терапии считалась экспрессия PD-1 и PD-L1 в тканях опухоли и опухолевого микроокружения, но последние исследования в области иммуноонколо-гии отметили новые характеристики опухоли, позволяющие определять чувствительность к иммунотерапии и клинические прогнозы. Важную роль в этой области играет изучение рака молочной железы (РМЖ).
Злокачественные новообразования молочной железы занимают лидирующую позицию в онкологической заболеваемости среди женского населения, а также являются ведущей причиной смерти от рака. РМЖ — сложное гетерогенное заболевание, определяемое наличием или отсутствием гиперэкспрессии рецепторов на поверхности опухолевых клеток. В зависимости от эстроген-прогестеронового статуса опухоли, наличия или отсутствия рецепторов HER2 /пей, а также уровня пролиферативной активности выделяют 5 мо-лекулярно-биологических подтипов РМЖ, различающихся в плане прогнозов, тактики лечения и ведения пациенток.
При этом трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска метастазирования, определения запущенных стадий при постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов болезни и ограниченных лечебных опций [1].
При ТНРМЖ чаще обнаруживаются мутации в генах, отвечающих за иммунный ответ и приводящих к генетической нестабильности [2]. Подавление иммунного ответа влияет на прогнозы для таких пациенток. Так, например, в исследовании Т. Qin и соавт. [3] высокий уровень экспрессии PD-L1 ассоциировался с плохими исходами для 870 больных РМЖ и сопровождался большим размером опухоли, частым вовлечением лимфатических узлов и меньшей выживаемостью: общая выживаемость для PD-L1-положительных пациенток была хуже по сравнению с PD-L1-отрицательными (88,0 % против 91,5 %,р <0,001), то же касается и других показателей выживаемости (рис. 1).
Пациентки с ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций BRCA1/2 [4], и, учитывая высокую частоту экспрессии PD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутиро-ванных опухолях [5, 6], наличие информации о такой наследственной патологии имеет важное клиническое значение.
Анализ прогностических признаков и предиктив-ных маркеров чувствительности к лекарственной терапии в нескольких исследованиях также указывает на важную роль мутационной нагрузки и количества
PD-LI-отрицательные / D-L1 negative
PD-L1 -положительные / 'D-L1 positive
о
о £ £
<о
о S S
iz
100 80 60 40 20
100
« 80
60
40
20
0
p = 0,012
—T--1-T-----1---—r---1
0 24 48 72 96 120 144 168 Время, мес / Time, months
p <0,001
0 24
Ш =
ta 2
100 80 60 40 20
0
100
80
60
40
20
0
p = 0,036
0 24 48 72 96 120 144 168 Время, мес / Time, months
p <0,001
Рис. 1 Fig. 1
48 72 96 120 144 168 0 24 48 72 96 120 144 168
Время, мес / Time, months Время, мес / Time, months
. Выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 (адаптировано из [3] с разрешения авторов) Breast cancer survival according to PD-L1 expression level (adaptedfrom [3] with permission of the authors)
0
опухоли женской репродуктивной системы1ии'2 0 20 tumors of female reproductive system Том 16 / Vol. 16
опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (ОИЛ) в опухолях.
Заслуживающие внимания результаты получены в исследовании K.C. Strickland и соавт. [6], изучавших роль вышеперечисленных факторов на примере рака яичников. Было выяснено, что наличие мутаций BRCA1/2 и мутаций, приводящих к нарушению гомологичной репарации (ГР), отмечается положительным прогнозом для пациенток. Это объясняется повышенным уровнем неоантигенов (рис. 2), появляющихся при нарушении процессов репарации ДНК и кодировке «неправильных» молекул, что, в свою очередь, активирует противоопухолевый иммунитет.
При изучении неоантигенной нагрузки статистического различия между пациентками с мутациями BRCA1/2 и общей когортой, в которой отсутствовали мутации в гене BRCA, получено не было. Однако при дальнейшей стратификации на ГР-интактные и ГР-де-фицитные подгруппы было выяснено, что все пациентки с нарушением ГР получили статистически достоверное улучшение выживаемости. Пациентки с мутациями BRCA1/2 не имели преимуществ перед пациентками без мутаций BRCA1/2 и c дефицитом ГР. Таким образом, независимо от наличия мутаций BRCA1/2, уровень
ГР стал определяющим фактором общей выживаемости пациенток (см. рис. 2д, е).
Наличие мутаций BRCA1/2 по результатам исследования ассоциировалось с большим количеством CD3+ и CD8+ ОИЛ по сравнению с ГР-интактными опухолями.
Иммуногистохимический анализ в этих 2 группах показал, что BRCA1/2-мутированные опухоли содержат значительно большее число CD3+ ОИЛ (42,9 против 20,7; р = 0,001) (рис. За, б) и CD8+ ОИЛ (34,5 против 15,2; р = 0,001) (рис. За, д) по сравнению с опухолями без нарушений ГР. Анализ подгрупп CD4+ и CD20+ ОИЛ не выявил статистически значимой разницы между BRCA1/2-мутированными и ГР-интактными опухолями, однако соотношение CD8+/CD4+ определялось в пользу BRCA1/2-мутированных опухолей (3,3 против 1,2; р = 0,003). При сравнении содержания CD3+ и CD8+ ОИЛ между BRCA1/2-мутированными опухолями статистически значимой разницы получено не было (р = 0,13 и 0,63 соответственно).
Совместно BRCA1/2-мутированные группы опухолей и группы опухолей с высокими уровнями ОИЛ наглядно выигрывают в сравнительных категориях (рис. 4).
NS
BRCA1/2- Все / All мутированные/ BRCA1/2 mutants
д
100
I 75
* 50
BRCA1/2- ГР-интактные / ГР-дефицитные мутированные / HDR intact (wtBRCA) /
BRCA1/2 mutants
HDR deficit (wtBRCA)
Высокая неоантигенная нагрузка / High neoantigen load Низкая неоантигенная нагрузка / Low neoantigen load
p = 0,0468
25
ГР-интактные / ГР-дефицитные HDR intact (все классы) /
HDR deficit (all classes)
100
BRCA1- BRCA2-
мутированные / мутированные / BRCA1 mutants BRCA2 mutants
75
50
25
p = 0,0331
CT
о
о £ £ re
0 50 100 150 200
Общая выживаемость, мес / Overall survival, months
0 50 100 150 200
Общая выживаемость, мес / Overall survival, months
Рис. 2. Зависимость неоантигенной нагрузки от мутаций BRCA1/2 и статуса гомологичной репарации (а — г); зависимость общей выживаемости от уровня неоантигенной нагрузки (д, e). ГР — гомологичная репарация (адаптировано из [6] с разрешения авторов)
Fig. 2. Dependence of neoantigen load on BRCA1/2 mutations and homology-directed repair status (а—г); dependence of overall survival on neoantigen load (д, e). HDR — homology-directed repair (adapted from [6] with permission of the authors)
б
a
в
г
е
0
0
и'2 0 20 опухоли женской репродуктивной системы Том 16 / Vol. 16 tumors of female reproductive system
Обзорные статьи
H&E
CD3
CD4
CD8
CD20
о
о £ £ re
о S S re
S = t- S
CD3+ интраэпителиальные лимфоциты /
CD3+ intraepithelial lymphocytes
CD4+ интраэпителиальные лимфоциты / CD8+ интраэпителиальные лимфоциты / CD20+ интраэпителиальные лимфоциты /
100
50
p = 0,0010
-f"
100 -
50 -
CD4+ intraepithelial lymphocytes p = 0,4113
100
50
••Д.»
CD8+ intraepithelial lymphocytes p = 0,0024
CD20+ intraepithelial lymphocytes
■ф.
1 00
50
p = 0,1791
ШТ/17/2-мугарованные / ГР-интактные / BRCA1/2 mutants HDR intact
BRC/17/2-мутированные / ГР-интактные / BRCAI/2 mutants HDR intact
BRC/17/2-мугарованные / ГР-интактные / BRCM/2 mutants HDR intact
<4-1-=F
BRCAi/2-мутированные / ГР-интактные / BRCM/2 mutants HDR intact
Рис. 3. Количество CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ интраэпителиальных лимфоцитов в BRCAl/2-мутированных опухолях в сравнении с опухолями с достаточным уровнем гомологичной репарации (ГР) (адаптировано из [6] с разрешения авторов)
Fig. 3. Count of CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ intraepithelial lymphocytes in tumors with mutant BRCA1/2 compared with tumors with sufficient level of homo-logy-directed repair (HDR) (adapted from [6] with permission of the authors)
100
^ 50
BRCAi/2-мутированные / BRCM/2 mutants ГР-интактные / DR intact p = 0,0115
100
, 50
Высокий уровень CD3+ интраэпителиальных лимфоцитов / High level ofCD3+ intraepithelial lymphocytes Низкий уровень CD3+ интраэпителиальных лимфоцитов / Low level of CD3+ intraepithelial lymphocytes
p = 0,0459
100
75
100 200 300
Общая выживаемость, мес / Overall survival, months
— >13 CD3+ + ОИЛ в поле зрения / >CD3++ TIL in sight
— <13 CD3+ + ОИЛ в поле зрения / >CD3++ TIL in sight p <0,0001
100 200 Общая выживаемость, мес / Overall survival, months
300
, 50
25
0
100
75
, 50
25
0
25
BRCA1/2-myTawH + noBbiweHiie ypoBHA OMfl / BRCA1/2 mutations + increased level of TIL BRCA7/2-MyTauMM + CHiiweHiie ypoBHfl OMfl u rPM / BRCA1/2 mutations + increased level of TIL and HDRI rPM + CHiiweHiie ypoBHfl OMfl / HDRI+increased level of TIL
p <0,0001
0
100 200 Общая выживаемость, мес / Overall survival, months
300
5 10 15 20
Общая выживаемость, годы / Overall survival, years
Рис. 4. Зависимость выживаемости пациенток исследуемых подгрупп от уровня CD3+ ОИЛ и наличия мутаций BRCA1/2. ГР — гомологичная репарация, ГРИ — ГР-интактные, ОИЛ — опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (адаптировано из [6] с разрешения авторов) Fig. 4. Dependence of patient survival in the studied subgroups on the level of CD3+ TIL and presence of BRCA1/2 mutations. HDR — homology-directed repair, HDRI — HDR intact, TIL — tumor-infiltrating lymphocytes (adapted from [6] with permission of the authors)
0
0
0
75
75
25
25
0
0
0
0
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Том 16 / Vol. 16
4 6 8 10 Время, годы / Time, years
■ Уровень ОИЛ = 0 (46 регистраций / 95 случаев) / TIL level = 0 (46 detections/95 cases) Уровень ОИЛ = 10 (96 регистраций / 237 случаев) / TIL level = 10 (96detections/237cases)
■ Уровень ОИЛ = 20-40 (42 регистрации / 128 случаев) / TIL level = 20-40 (42 detections/128 cases)
■ Уровень ОИЛ = 50-80 (6 регистраций / 21 случай) / L level=50-80 (6detections/21 cases)
4 6 8 10 Время, годы / Time, years
14
■ Уровень ОИЛ = 0 (37 регистраций / 95 случаев) / TIL level = 0 (37detections/95cases) Уровень ОИЛ = 10 (73 регистрации / 237 случаев) / TIL level = 10 (73 detections/237cases)
■ Уровень ОИЛ = 20-40 (30 регистраций / 128 случаев) / TIL level = 20-40 (30 detections/128 cases)
■ Уровень ОИЛ = 50-80 (2 регистрации / 21 случай) / L level=50-80 (2detections/21 cases)
Рис. 5. Влияние уровня опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (ОИЛ) на выживаемость пациенток (адаптировано из [7] с разрешения авторов) Fig. 5. Effect of the level of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) on patient survival (adaptedfrom [7] with permission of the authors)
0
2
12
Таким образом, BRCA1/2-MyrapoBaHHbie опухоли и опухоли с повышенным содержанием ОИЛ сопровождались лучшей выживаемостью по сравнению с ГР-профицитными опухолями яичников (p = 0,012) (см. рис. 4а). Это позволило разделить пациенток на 2 большие прогностические группы: хорошего прогноза (опухоли с мутациями BRCA1/2 и высоким содержанием CD3+ ОИЛ) и плохого прогноза (ГР-интактные опухоли с низким содержанием CD3+ ОИЛ).
Экстраполируя полученные данные на РМЖ, можно спрогнозировать такую же зависимость. Действительно, было выяснено, что в трижды негативных опухолях молочной железы количество ОИЛ также ассоциируется с лучшей выживаемостью [7, 8] (рис. 5). В исследовании S. Adams и соавт. [7] 10 % увеличение содержания ОИЛ определяло улучшение выживаемости с отношением рисков 0,86 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,76—0,98; p = 0,02) для выживаемости без прогрессирования и 0,81 (95 % ДИ 0,69-0,95; p = 0,01) для общей выживаемости. В исследовании G. Pruneri и соавт. [8] 10 % увеличение содержания ОИЛ сопровождалось снижением рисков сокращения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости на 17 % (p <0,001) и 11 % (p = 0,005) соответственно.
Изучение BRCA1/2-, PD-1- и PD-L1-статyса опухоли также позволяет использовать новые лечебные опции при ТНРМЖ.
Наличие мутаций BRCA1/2 делает опухоль чувствительной к PARP-ингибиторам; в доклинических исследованиях это связывалось с персистенцией повреждений ДНК, которые в норме исправляются путем ГР [9]. В исследовании III фазы OLYMPIAD [10] проводилось сравнение между группами пациенток с мутациями
BRCA1/2, получающими олапариб и стандартную химиотерапию на усмотрение исследователя (капецитабин, винорелбин, эрибулин) после прогрессирования на фоне предыдущих линий терапии.
Медиана выживаемости без прогрессирования в группе олапариба составила 7 мес против 4,2 мес при стандартной химиотерапии (отношение рисков 0,58; 95 % ДИ 0,43-0,80; p = 0,001). Ответ опухоли составил 59 % в группе олапариба (95 % ДИ 52,0-67,4) и 28,8 % в группе стандартной химиотерапии (95 % ДИ 18,3-41,3). Общая выживаемость, однако, в этих группах статистически не различалась, но отмечалась лучшая переносимость препарата. Похожие результаты были получены в исследовании III фазы EMBRACA [11] и заключались в увеличении выживаемости без прогрессирования: 8,6 мес для группы талазопариба и 5,6 мес для группы стандартной химиотерапии ($ <0,0001).
Знание PD-1- и PD-L1-статуса опухоли может быть предиктором эффективности ингибиторов контрольных точек иммунного ответа; одним из первых исследований в этой области было небольшое исследование 1В фазы KEYNOTE-O12, в котором пембролизумаб использовался для лечения пациенток с метастатическим ТНРМЖ. Медиана общей выживаемости составила 10,2 мес, а годовая выживаемость — 41,1 %; были зарегистрированы 1 полный и 3 частичных ответа, 3 пациенткам пембро-лизумаб дал продолжительное преимущество. Исследования с авелумабом и атезолизумабом показали аналогичные результаты. В сравнительном исследовании KEYNOTE-086 между 2 когортами пациенток пембролизумаб показал одинаковую частоту объективного ответа между PD-L1-положительными и PD-L1-от-рицательными опухолями у активно пролеченных
о
о £ £
<о
Том 16 / Vol. 16
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
пациенток (4,8 % против 4,7 %). В другой когорте пациенток, не получавших химиотерапию, пемброли-зумаб был более эффективен и показал частоту объективного ответа, равную 23 % [12].
В настоящее время существуют теоретические предпосылки эффективности комбинации РАЯР-ин-гибиторов и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, что объясняется усилением PD-L1-экспрессии на фоне приема РАЯР-ингибиторов [13].
Длительное время ТНРМЖ считался довольно однородной группой опухолей с плохим прогнозом, однако недавние исследования показали, что это не так. Вышеперечисленные исследования демонстрируют, что существует множество прогностических маркеров, позволяющих разделять больных ТНРМЖ на подгруппы. Эти маркеры имеют большое значение для лучшего понимания механизмов развития опухоли и ее взаимодействия с организмом.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Нефедова Н.А., Данилова Н.В. Кли-нико-морфологическая характеристика подтипов тройного негативного рака молочной железы. Фундаментальные исследования 2013;(9—5):881—5. [Nefedova N.A., Danilova N.V. Clinico-pathologic characterization of the subtypes of triple negative breast cancer. Funda-mentalnye issledovaniya = Fundamental Research 2013;(9-5):881-5. (In Russ.)].
2. Lynce F., Xiu J., Obeid E. et al. Tumor mutational load in gynecological and breast cancer. J Clin Oncol 2017;35(Suppl 7S):abstr. 44.
3. Qin T., Zeng Y.D., Qin G. et al. High PD-L1 expression was associated with poor prognosis in 870 Chinese patients with breast cancer. Oncotarget 2015;6(32):33972-81.
DOI: 10.18632/oncotarget.5583.
4. Peshkin B.N., Alabek M.L., Isaacs C. BRCA1/2 mutations and triple negative breast cancers. Breast Dis 2010;32(1— 2):25-33. DOI: 10.3233/BD-2010-0306.
5. Audeh M.W., Dadmanesh F., Yearley J. PD-L1 expression in primary breast cancers with germline mutations in BRCA1
and 2. Cancer Res 2016;76(4 Suppl):abstr. P4-04-01.
6. Strickland K.C., Howitt B.E., Shukla S.A. et al. Association and prognostic significance of BRCA1/2-mutation status with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes and expression
of PD-1/PD-L1 in high grade serous ovarian cancer. Oncotarget 2016;7(12):13587-98. DOI: 10.18632/oncotarget.7277.
7. Adams S., Gray R.J., Demaria S. et al. Badve prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199. J Clin Oncol 2014;32(27):2959-66.
DOI: 10.1200/JCO.2013.55.0491.
8. Pruneri G., Gray K.P., Vingiani A. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) are a powerful prognostic marker in patients with triple-negative breast cancer enrolled in the IBCSG phase III randomized clinical trial. Breast Cancer Res Treat 2016;158(2):323-31.
DOI: 10.1007/s10549-016-3863-3.
9. Farmer H., McCabe N., Lord C.J. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005;434(7035):917-21. DOI: 10.1038/nature03445.
10. Robson M., Im S.-A., Senkus E. et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. Engl J Med 2017;377:523-33. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450.
11. Litton J., Rugo H.S., Ettl J. et al. EMBRACA: A phase 3 trial comparing talazoparib, an oral PARP inhibitor,
to physician's choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. Cancer Res 2018;78(4 Suppl):abstr. GS6-07.
12. Zishuo H.I., McArthur H.L. Immuno-therapy in breast cancer: the new frontier. Curr Breast Cancer Rep 2018;10(2):35-40. DOI: 10.1007/s12609-018-0274-y.
13. Shiping J., Weiya X., Hirohito Y. et al. PARP inhibitor upregulates PD-L1 expression and enhances cancer-associated immu-nosuppression. Clin Cancer Res 2017;23(14):3711-20.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3215.
CT
о
о
Вклад авторов
А.Ф. Насретдинов: анализ научной работы, критический пересмотр с внесением интеллектуального содержания, написание статьи; Н.И. Султанбаева: анализ научной работы, критический пересмотр с внесением интеллектуального содержания; Ш.И. Мусин: анализ научной работы, критический пересмотр;
A.В. Пушкарев: анализ научной работы;
К.В. Меньшиков: анализ научной работы, разработка концепции научной работы;
B.А. Пушкарев: анализ научной работы;
А.В. Султанбаев: разработка концепции работы с внесением интеллектуального содержания, дизайн и написание статьи. Authors' contributions
2 A.F. Nesretdinov: article analysis, critical revaluation with addition of intellectual content, article writing; £ N.I. Sultanbaeva: article analysis, critical reevaluation with addition of intellectual content; iz Sh.I. Musin: article analysis, critical reevaluation; g A.V. Pushkarev: article analysis;
K.V. Menshikov: article analysis, scientific study concept design; V.A. Pushkarev: article analysis;
A.V. Sultanbaev: scientific study concept design with addition of intellectual content, article design and writing. w ORCID авторов / ORCID of authors
* Ш.И. Мусин / Sh.I. Musin: https://orcid.org/0000-0003-1185-977X
А.В. Султанбаев / A.V. Sultanbaev: https://orcid.org/0000-0003-0996-5995 ^ Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. о Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
S Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. S Financing. The work was performed without external funding.
" Статья поступила: 13.04.2020. Принята к публикации: 18.05.2020. S Article submitted: 13.04.2020. Accepted for publication: 18.05.2020.
