CC BY
224
¿РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ГО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКА В МЕДИЦИНЕ j
RESEARCH AND PRACTICAL MEDICINE JOURNAL ,
Исследования и практика в медицине 2020, т.7, N4, с. 55-65
ОБЗОР
https://d0i.0rg/l 0.17709/2Д09-2231-2020-7-1-6
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ В ЛЕЧЕНИИ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
А.А.Харитонова*, И.А.Смирнова, М.В.Киселева
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
249031, Российская Федерация, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королёва, д. 4
Резюме
На сегодняшний день наиболее агрессивным подтипом рака молочной железы (РМЖ) является трижды негативный рак. Целью данного обзора является анализ современных представлений о патогенезе, клинических характеристиках различных подтипов трижды негативного рака молочной железы, характере его метастазиро-вания, механизмах химиорезистентности. В обзоре представлены результаты современных схем лекарственной терапии трижды негативного рака молочной железы по данным публикаций отечественных и зарубежных онкологов. На основании различных клинических исследований показана эффективность использования антраци-клинов, таксанов в дозоуплотненном режиме, препаратов платины и других химиотерапевтических препаратов для лечения трижды негативного рака. Представленные схемы лечения позволяют достичь полного морфологического ответа у 85% пациентов, повысить показатели безрецидивной и общей выживаемости, сопоставимые с другими подтипами РМЖ. Обзор освещает возможности современных таргетных препаратов-ингибиторов РАИР, ингибиторов СЫ<1 иС1\1-01, возможности иммунотерапии для лечения данного агрессивного подтипа рака молочной железы.
Ключевые слова:
трижды негативный рак молочной железы, химиотерапия, препараты платины, антрациклины, дозоуплотненный режим, ЕЖА-ассоциированный рак молочной железы, опухолевые стволовые клетки
Оформление ссылки для цитирования статьи
Харитонова A.A., Смирнова И.А., Киселева М.В. Современные подходы в лечении трижды негативного рака молочной железы. Исследования и практика в медицине. 2020; 7(1): 55-65. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2020-7-1-6
Для корреспонденции
Харитонова Алёна Андреевна - научный сотрудник отделения новых медицинских технологий с группой лечения заболеваний молочной железы Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация. Адрес: 249031, Российская Федерация, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королёва, д. 4 E-mail: a.kharitonova 17@yandex.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9893-5143
Информация о финансировании. Финансирование данной работы не проводилось. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Статья поступила 04.04.2019, принята к печати 01.02.2020, опубликована 13.03.2020.
Research and Practical Medicine Journal. 2020, v.7, №1, p. 55-65
REVIEW
https://doi.org/10.17709/2409-2231-2020-7-1-6
THE OVERVIEW OF MODERN APPROACHES IN TREATMENT OF TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER
Alena A. Kharitonova*, Iya A. Smirnova, Marina V. Kiseleva
A. Tsyb Medical Radiological Research Centre - Branch of the National Medical Radiology Research Centre of the Russian Federation Ministry of Health, 4 KoroLeva str., Kaluga Region, Obninsk, 249036, Russian Federation
Abstract
By far the most aggressive subtype of breast cancer is triple negative cancer. The purpose of this review is to analyze current ideas about the pathogenesis, clinical characteristics of different subtypes of triple negative breast cancer, the nature of its metastasis, mechanisms of chemoresistance. The review presents the results of modern regimens of drug therapy of triple negative breast cancer according to the publications of domestic and foreign oncologists. On the basis of various clinical studies, the effectiveness of the use of anthracyclines, taxanes in the dose-dense regime, platinum preparations and other chemotherapy drugs for the treatment of triple-negative cancer has been shown. The presented treatment regimens allow to achieve a complete morphological response in 85% of patients, to increase the rates of relapse-free and overall survival, comparable with other subtypes of breast cancer. The review highlights the possibilities of modern targeted drugs-PARP inhibitors, chk1 inhibitors UCN-01, immunotherapy possibilities for the treatment of this aggressive subtype of breast cancer.
Keywords:
triple negative breast cancer, chemotherapy, platinum drugs, anthracyclines, the dose-dense mode, BRCA associated breast cancer, tumor stems cells
For citation
Kharitonova A.A., Smirnova I.A., Kiseleva M.V. The overview of modern approaches in treatment triple negative breast cancer. Research and Practical Medicine Journal (IssLed. prakt. med.). 2020; 7(1): 55-65. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2020-7-1-6
For correspondence
ALena A. Kharitonova - researcher of the department of new medical technologies with the group of treatment of breast diseases A. Tsyb Medical Radiological
Research Centre - Branch of the National Medical Radiology Research Centre of the Russian Federation Ministry of Health of the, Obninsk, Russian Federation.
Address: 4 KoroLeva str., KaLuga Region, Obninsk 249036, Russian Federation
E-maiL: a.kharitonova17@yandex.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9893-5143
Information about funding. No funding of this work has been held. Conflict of interest. Authors report no conflict of interest.
Submitted 04.04.2019, accepted for publication 01.02.2020, published 13.03.2020.
АКТУАЛЬНОСТЬ
Рак молочной железы (РМЖ) - самое распространенное онкологическое заболевание у женщин в Российской Федерации. В 2017 г. в России случаи выявления трижды негативного РМЖ (ТНРМЖ) составили 10-24% от общего числа заболевших [1]. Чаще всего опухоли данного подтипа относятся к протоковой аденокарциноме [2]. По данным литературы, билатеральный процесс встречается в 10-15% случаев, а метахронные опухоли возникают в среднем через 8-15 лет после выявления первичной опухоли. По данным публикаций, ТНРМЖ метастазирует в легкие и головной мозг в 40% случаев, в печень и кости - в 15% случаев [3]. Многочисленные наблюдения за пациентками с данным подтипом рака показывают, что рецидив заболевания, как правило, развивается в течение первых трех лет после верификации диагноза. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости составляют 63% по сравнению с 76% при опухолях РМЖ других молекулярных подтипов, а трехлетняя общая выживаемость - 74% против 89% [4]. Отмечено, что средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза составляет 5 лет [5]. Данный молекулярный тип РМЖ встречается в 8-20% случаев РМЖ и клинически характеризуется неблагоприятным течением [6]. ТНРМЖ развивается из базально-го эпителия и является низкодифференцированной опухолью с очень высоким митотическим индексом и метастатическим потенциалом. Благодаря этим свойствам ТНРМЖ характеризуется агрессивным течением и отсутствием рецепторов для терапевтического воздействия [7]. С учетом вышесказанного, ТНРМЖ всегда был и остается наиболее проблематичной и тяжелой формой РМЖ. В лечении ТНРМЖ, вплоть до последних лет, основным методом терапии являлась химиотерапия, которая обладала низкой эффективностью и не позволяла достичь хороших результатов. Данная тенденция начала меняться в последние годы, причиной чего стал прорыв в исследовании и разработке новейших схем химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии, направленной на лечение именно этого типа РМЖ.
Молекулярная и биологическая характеристика
ТНРМЖ
ТНРМЖ - наиболее изучаемый подтип РМЖ в последние годы. Это связано с тем, что данный подтип отличается агрессивностью клинического течения и выраженной молекулярной гетерогенностью в пределах одного фенотипа. По данным литературы, выделяют 7 подтипов ТНРМЖ - базаль-ноподобный-1 и -2, иммуномодулирующий, мезен-
химальный, мезенхимальный стволовоподобный, подтип с люминальными андрогеновыми рецепторами, клаудинподобный тип рака (claudin-like) [8]. Молекулярно-генетический анализ показывает, что около 70% опухолей молочных желез с трижды негативным фенотипом являются истинно базаль-ноподобными, остальные 30% - другие биологически различные молекулярные подтипы. ТНРМЖ, базальноподобный по гистологическому строению, в большинстве случаев является низкодифференци-рованным протоковым раком. Эта классификация показывает существующую геномную, молекулярную и биологическую характеристику ТНРМЖ, которая необходима для определения терапевтических точек приложения и подбора наиболее эффективных схем лечения [3].
Опухолевые стволовые клетки (ОСК) и их роль
в патогенезе ТНРМЖ
Несмотря на успешное лечения ТНРМЖ, включающее медикаментозную терапию, в 30% случаев, по данным публикаций, наблюдается рецидив заболевания. Что же является причиной такой медикаментозной резистентности? Неэффективность терапии можно объяснить теорией раковых стволовых клеток. Согласно данной теории, рак возникает и развивается из стволовых клеток, имеющих свойство потенцировать рост опухоли и вызывать резистентность к химиолучевой терапии [9]. Стволовые клетки РМЖ были выделены в 2003 г. М. Al-Hajjеtal. Ученые выявили высокую экспрессию эпителиального специфического антигена ^А+) и маркера CD44 (CD44+) на поверхности ОСК, а также отсутствие или низкую экспрессию CD24 (CD24-/low). Исходя из результатов этих исследований, можно сделать вывод о том, что большое количество стволовых клеток, обнаруженных в биоптате первичной опухоли до начала медикаментозной терапии, является предиктором плохого прогноза. Повышенный уровень ОСК был обнаружен в базально-подобных опухолях. Следовательно, возможно использование количественного анализа ОСК для выбора тактики лечения и определения прогноза заболевания. Какова же роль ОСК в развитии опухолевого процесса? После определения маркеров CD44 и CD24 в образцах опухоли РМЖ была выявлена корреляционная зависимость между высоким содержанием в первичной опухоли маркеров и наличием отдаленных метастазов РМЖ [10].
Результаты иммунофенотипического анализа ОСК в биопсийном материале ТНРМЖ до лечения приведены в работах Смирновой И. А., Замулае-вой И.А, Харитоновой А. А. и соавт. Исследования показали, что клетки с фенотипом CD44+/CD24-/low
были обнаружены в биоптатах всех обследованных больных. В 48% опухолей (31/65) доля клеток была <10%; в 46% опухолей (30/65) - в интервале 10-50%; и в 4 случаях составляла >50%. Медиана доли ОСК - 10,9%. При мутации в гене ВЯСА1 доля CD44+/CD24-/low клеток составляла 5,0; 6,3; 9,7; 30,0 и 42,5% [11]. После определения маркеров CD44 и CD24 в образцах опухоли РМЖ была выявлена корреляционная зависимость между высоким содержанием в первичной опухоли маркеров и наличием отдаленных метастазов РМЖ. В данных исследованиях проводится количественный анализ ОСК после проведения различных видов химио-лучевого лечения у больных ТНРМЖ. Существует предположение том, что ОСК играют большую роль в формировании химиолучевой резистентности опухоли, так как имеют низкую пролиферативную активность, высокую экспрессию АТФ-связывающих кассетных транспортеров. Сохранение субпопуляции ОСК после химиотерапевтических воздействий может быть связано с трансформацией части клеток и переходом в пул ОСК. Было установлено, что CD44+CD24-/low фенотипы чаще всего встречаются при базальноподобном РМЖ и BRCA1-ассоцииро-ванных опухолях [13]. В связи с вышесказанным опухолевые стволовые клетки РМЖ нуждаются в активном изучении, так как их количественный анализ играет большую роль в прогнозировании течения заболевания.
Системная терапия ТНРМЖ
В то время как другие виды РМЖ вполне поддаются лекарственному лечению, ТНРМЖ является наиболее устойчивым к терапии. Но, несмотря на это, базальноподобный ТНРМЖ, являясь наиболее агрессивным раком, характеризуется высокой чувствительностью к проводимой химиотерапии [14]. На сегодняшний день, в связи с увеличением частоты встречаемости данного типа рака у молодых женщин репродуктивного возраста, существует острая необходимость в улучшении методов лечения этой формы заболевания. Одним из важнейших этапов комплексного лечения ТНРМЖ является системная терапия. Терапия пациентов с ТНРМЖ основана на применении плотнодозных схем химиотерапии с использованием цитотоксиче-ских препаратов. Наличие остаточной опухоли после проведения неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) значительно ухудшало прогноз течения заболевания РМЖ [15]. При достижении полного морфологического ответа, после проведения НПХТ при ТНРМЖ 3-летняя общая выживаемость составляла 94%, в то время как у больных с остаточной опухолью молочной железы - только 68% [15]. Из этого
следует, что основной целью НПХТ при ТНРМЖ является достижение полной морфологической регрессии. Вопрос наиболее оптимальной схемы НПХТ при ТНРМЖ остается открытым. По данным литературы, в лечении данного подтипа опухоли распространено использование комбинации антрациклинов и такса-нов [16]. В этом плане очень показательным является исследование GEPARTRIO. В этом исследовании применялась комбинация ТАС (доцетаксел, доксо-рубицин, циклофосфамид). Из 2072 включенных в исследование пациенток у 509 был ТНРМЖ. У 39% пациенток с ТНРМЖ был отмечен полный патомор-фологический ответ [17]. Вопрос об одновременном или последовательном использовании таксанов и антрациклинов остается открытым.
Продолжается изучение ответа ТНРМЖ на другие схемы химиотерапии. В литературе имеются сообщения об эффективности схем эрибулина + карбоплатин и паклитаксела + карбоплатин при местнораспространенном ТНРМЖ стадий T1N1-3, T2-4N0-3 [18]. В исследование была включена 61 пациентка. Все пациентки получили НПХТ в 2 разных режимах: в 1-й группе пациенткам проводилась химиотерапия эрибулином в дозе 1,1 мг/м2 в 1-е и 8-е сутки 21-дневного цикла в комбинации с кар-боплатином AUC6; во 2-й группе - химиотерапия паклитакселом в дозе 80 мг/м2 в 1-е и 8-е сутки 21-дневного цикла в комбинации с карбоплатином AUC6. 24 пациенткам в 1-й группе и 27 пациенткам во 2-й группе были проведены хирургические вмешательства в различных объемах. Частота полного патоморфологического регресса (ypCR) в 1-й группе составила 8 случаев (33%) против 16 случаев (60%) во 2-й группе [18]. Известно, что ТНРМЖ может быть более чувствительным к препаратам платины, особенно, при наличии мутации BRCA1 [19]. В работе Зикиряходжаева А. Д. и соавт. представлены результаты проспективного исследования. [20] с 2012 по 2016 гг. Оценивалась эффективность схем неоадъювантной химиотерапии больных ТНРМЖ в дозоуплотненном режиме с использованием препаратов платины и таксанов. В исследовании участвовали 40 пациенток с ТНРМЖ. Период наблюдения составил 4 года. В возрасте до 40 лет было 11 пациенток (27,5%), среди них с наличием мутации BRCA-1, -2, CHEK - 4 пациентки. Всем больным проводилась НПХТ в различных режимах. После НПХТ пациенткам проводилось хирургическое лечение. В лечении использовались две схемы: АС (доксо-рубицин+циклофосфан)+Т (таксаны) и 2-я схема -еженедельное введение доксорубицина 25 мг/м2, цисплатина 30 мг/м2 и паклитаксела 100 мг/м2. Полный патоморфологический ответ при схеме АС+Т получен в 50,0±7,9% случаев; при дозоуплотненном
режиме (2-я схема) составил 62,5±12,5%. Проведенное исследование показало высокую эффективность данных схем лечения. За время наблюдения (22 мес) прогрессирование было выявлено у 2 пациенток при 1-й схеме и у 1 пациентки при 2-й схеме лечения. Локальные рецидивные опухоли и отдаленные висцеральные метастазы отмечены у пациентов с остаточной опухолью после проведенной НПХТ. Стоит отметить, что 2-летняя безрецидивная выживаемость среди всех пациентов составила 92,5%, а общая - 95%, независимо от наличия BRCA-мутации [20].
Известно, что для BRCA-ассоциированного рака характерны дефекты репарации ДНК. Следовательно, для данного подтипа рака более эффективными считаются цитостатики, вызывающие различные повреждения ДНК злокачественных клеток, а именно, производные платины [21]. Использование в нео-адъювантном режиме цисплатина позволило достичь полного патоморфологического ответа у 23% больных с ТНРМЖ [21].
В исследовании GeparSixto, проводимом Loibl S. и соавт., представлен анализ частоты полных пато-морфологических ответов при добавлении препаратов платины к таксан- и антрациклин-содержа-щим схемам в лечении ТНРМЖ [22]. Пациенты были рандомизированы в группы, получающие таксаны, липосомальный доксорубицин и карбоплатин. Срок наблюдения 47 мес. В исследовании участвовали 193 пациентки с ТНРМЖ, у 42 из них имелась мутация BRCA. По результатам исследования, у 95% женщин был выявлен полный клинический и патомор-фологический ответ при использовании в лечении схемы таксаны+карбоплатин [22].
Высокая эффективность терапии ТНРМЖ зарегистрирована при использовании сочетания ан-трациклинов и таксанов. При проведении 4 курсов химиотерапии по схеме FAC с последующими 12 еженедельными введениями паклитаксела лечебный патоморфоз IV степени был достигнут в 45% случаев ТНРМЖ [23].
Таким образом, проведенные исследования показывают, что добавление препаратов платины к таксан- и антрациклин-содержащим схемам лечения больных ТНРМЖ позволяет повысить частоту полного лечебного патоморфоза.
Хотелось бы осветить роль адъювантной химиотерапии в лечении ТНРМЖ. Адъювантная ПХТ (АПХТ) воздействует на оккультные метастазы и, как результат, значительно увеличивает сроки до про-грессирования заболевания.
В исследовании ВС^ 001 была проведена оценка эффективности схем АПХТ ТАС и FAC [24]. В данное исследование была включена 1491 паци-
ентка, у 192 больных был ТНРМЖ. Среди пациентов с ТНРМЖ отмечалось увеличение показателей 3-летней выживаемости при использовании схемы ТАС - 74% против 60% при схеме FAC [24].
В еще одном крупном исследовании, CALGB, 9344 пациенткам с наличием регионарных метастазов назначали 4 курса АПХТ по схеме АС, после чего была рандомизация на группу монотерапии пакли-такселом (4 курса) и группу динамического наблюдения [25]. Добавление паклитаксела в адъювант-ное лечение достоверно приводило к повышению безрецидивной выживаемости пациенток с ТНРМЖ на 30% [25].
В исследовании Gerber B., Eidtmann H., Rezai M., et al. было проведено сравнение эффективности сочетания ингибитора ангиогенеза бевацизумаба с антрациклин- и таксансодержащей ХТ и ХТ без бевацизумаба в неоадъювантном режиме [26]. По данным этого исследования, полный патомор-фологический ответ получен в 75,2% случаев в группе с бевацизумабом [26].
Бевацизумаб также применяется в терапии метастатического ТНРМЖ. Е2100 - первое исследование, показавшее большой потенциал в использовании бевацизумаба в лечении ТНРМЖ [27]. В исследовании предполагалось сравнить эффективность терапии паклитакселом и комбинации паклитаксела с бевацизумабом в качестве первой линии в терапии диссеминированного РМЖ. Общая выживаемость была значительно выше в группе, получающей комбинированную терапию с использованием бевацизумаба. Продолжительность жизни до про-грессирования составила 10,6 мес в группе с комбинированной терапией и 5,3 мес в группе с монотерапией паклитакселом [27].
Современные тенденции в лечении ТНРМЖ
Актуальным направлением онкологии является поиск новых таргетных препаратов, используемых в лечении ТНРМЖ Большой интерес для ученых представляет изучение ингибиторов PARP в лечении ТНРМЖ.
Имеются сообщения об успешном применении одного из ингибиторов PARP - велипариба, который представляет новый низкомолекулярный активный ингибитор PARP-1, PARP-2 cKi5 и 3 нМ [28]. В исследованиях на культурах клеток велипариб значительно повышает чувствительность опухолевых клеток к препаратам платины и циклофосф-амида. Liu J. и соавт. изучали эффективность ола-париба в комбинации с цедиранибом при раке яичников и ТНРМЖ [28]. Оценивали возможность применения ингибиторов PARP в комбинации с гем-цитабином и карбоплатином при метастатическом
ТНРМЖ. С учетом сходства BRCA-ассоциированного и базальноподобного рака, последний может быть высокочувствительным к ингибиторам PARP [29].
Исследуется антиандрогенная терапия в лечении ТНРМЖ. В работе Valerie N. Barton и соавт. показана возможность комбинация антиандрогена бикалута-мида с ингибиторами PI3K при мутации PI3K в опухолях ТНРМЖ [30].
Из таргетной терапии стоит отметить класс эпо-тилонов - препарат Иксабепилон. Иксабепилон является аналогом истинного эпотилона-B, позволяющим преодолеть лекарственную резистентность после применения схем, включающих антра-циклины, таксаны и капецитабин, т. е. у предлеченых больных [31]. RUSSCO рекомендует использовать эту группу препаратов в лечении больных ТНРМЖ при наличии резистентности к антрациклин/таксан-содержащей химиотерапии. Sparano J. A., Vrdoljak E. и соавт сообщили о результатах рандомизированного исследования, в котором сравнивали эффективность схем иксабепилон в комбинации с капецитаби-ном против капецитабина в монорежиме, у больных, имеющих прогрессирование на антрациклин/таксан-содержащей НПХТ [32]. В исследовании участвовала 1221 пациентка. В первой группе пациенты получали иксабепилон в сочетании с капецитабином, во второй группе капецитабин в монорежиме. По данным исследования, время до прогрессирования составляло 6,2 мес в 1 группе и 4,2 мес во 2 группе, частичный ответ был получен в 1 группе у 43% и у 2 группы в 29% случаев соответственно. У 187 (15,3%) пациенток с ТНРМЖ использование этой комбинации препаратов значительно увеличило частоту объективных ответов с 9 до 27%, а выживаемость без прогрессии -с 2,1 до 4,1 мес. [32].
Однако, несмотря на эффективность, данная схема лечения имела свои побочные эффекты, которые отмечались почти у трети пациентов. Сенсорная ней-ропатия была наиболее распространенным нежелательным явлением. Нейропатия 3-4-й степени отмечалась у 3% пациентов. У 14% пациентов наблюдалась нейтропения 3-4-й степени, фебрильная ней-тропения была выявлена у 1% пациентов [32].
В литературе встречаются данные о применении в лечении больных с ТНРМЖ эве-ролимуса (RAD001) - ингибитора mTOR [33]. Торможение mTOR опосредовано повышает так-сан-индуцированную цитотоксичность в клетках РМЖ in vitro и in vivo [33]. В исследовании II фазы I. Mayer и соавт. у 35 из 55 пациенток с ТНРМЖ применяли комбинацию паклитаксела, цисплатина и эверолимуса [33]. Авторы выявили, что добавление эверолимуса в лечение ТНРМЖ достоверно не улучшает результаты лечения [33].
Иммунотерапия ТНРМЖ
В последнее время признано, что опухолевое микроокружение является одним из главных факторов опухолевой прогрессии и лекарственной устойчивости. Иммунотерапия является перспективным направлением поиска новых путей в лечении пациентов со злокачественными опухолями. Основной целью иммунотерапии является регулирование иммунного контроля над опухолевыми клетками [34, 35, 36].
Абсолютное число опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs лимфоцитов I типа) имеет важное значение в обеспечении потенциальной иммунной защиты организма от опухоли [37,38,39]. Нарастание числа TIL's наиболее выражено при ТНРМЖ. Патогенетический путь через экспрессию PD-1/PDL1-играет главную роль в иммунном ответе на рост опухоли. В результате исследований по оценке наличия PD-1 на TIL и PD-L1 на опухолевых клетках РМЖ было обнаружено, что иммунные чек-пойнт-протеины повышено экспрессируются при многих видах РМЖ, но особенно часто при трижды негативном раке [40, 41]. Рецептор PD-1 экспрессируется на поверхности до 50% TIL, а PD-L1 присутствует на 45% клеток РМЖ. Когда Т-клетка осуществляет взаимодействие через рецептор PD-1 c соответствующим рецептором на антигенпрезен-тирующих клетках (АПК) или опухолевой клетке (например, PD-L1), эта Т-клетка инактивирует-ся [40, 41]. В 2014 г. были опубликованы результаты исследования 1-й фазы анти-PD-L! моноклонально-го антитела MPDL3280A в лечении метастатического ТНРМЖ [40]. В настоящее время проводятся международные клинические исследования по лечению пациентов с PD-L1 позитивным ТНРМЖ с использованием препарата атезолизумаба [41, 42, 43]. Ате-золизумаба представляет собой гуманизированное анти-PD-L! антитело, ингибирующее присоединение PD-L1 к PD-1 и В7.1, но оставляющее сцепление PD-L2/Pd-1 интактным [41, 42, 43]. В исследованиях планируется оценить эффективность комбинации атезолизумаба с наб-паклитакселом при метастатическом ТНРМЖ. Набор пациентов в исследования продолжается.
Наб-паклитаксел характеризуется высокой противоопухолевой активностью [6].
В 2019 г. атезолизумаб включен в клинические рекомендации Ассоциации онкологов и радиологов. Показанием к применению наб-паклитаксела является неоперабельный местнораспространен-ный или метастатический ТНРМЖ в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии PD-L1. В настоящее время ведется клиническое исследование по изучению эффективности назначения атезолизумаба в послеопераци-
онном адъювантном режиме [47]. Многие вопросы иммунотерапии продолжают изучаться, разрабатываются способы модификации опухолевой иммунной среды с целью улучшения прогноза лечения опухолей, не содержащих TIL.
К сожалению, у большинства пациентов на фоне проводимого медикаментозного лечения отмечается прогрессирование процесса. К актуальным направлениям развития иммунотерапии относится поиск прогностических и предиктивных маркеров эффективности медикаментозного лечения, которые помогут индивидуализировать подходы к иммунотерапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Различные молекулярно-биологические особенности ТНРМЖ и распространенность процесса обусловливают полиморфизм возможных подходов к лечению данного подтипа рака.
Ни один из существующих подходов на сегодняшний день, к сожалению, не обеспечивает стабильно-
го результата. Неоадъювантная системная терапия является важнейшим этапом лечения, позволяющим перевести опухоль в операбельное состояние. Эффективность используемых лекарственных средств оценивается путем повторного морфологического исследования. По данным анализа современных публикаций отечественных и зарубежных авторов можно сделать вывод о том, что использование ПХТ ТНРМЖ в неоадъювантном и адъювантном режимах, с включением в схему лечения антрациклинов, таксанов в дозоуплотненном режиме и препаратов платины, позволяет в большинстве случаев достигнуть полного клинического и гистологического ответа, а также повысить безрецидивную и общую выживаемость больных. Эти режимы более предпочтительны по сравнению со стандартным трехнедельным режимом введения. Приоритетными направлениями в лечении ТНРМЖ являются поиск новых схем химиотерапии, таргетных препаратов, дальнейшее изучение структуры и функции иммунной микросреды опухоли и, как следствие, создание новых иммуномодулирующих препаратов.
Список литературы
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под редакцией А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М., 2018.
2. Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010 Nov 11; 363(20):1938-1948. https://doi. org/10.1056/NEJMra1001389
3. Поддубная И. В., Карселадзе Д. А. Клиническая характеристика тройного негативного рака молочной железы. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2010; 21(1(79):71-76.
4. Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В. Лечение рака молочной железы. Клинико-биологическое обоснование. М.: СИМК, 2017.
5. Kassam F, Enright K, Dent R, Dranitsaris G, Myers J, Flynn C, et al. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design. Clin Breast Cancer. 2009 Feb; 9(1):29-33. https://doi. org/10.3816/CBC.2009.n.005
6. Пак Д. Д., Рассказова Е. А., Данилова Т. В. Подтипы рака молочной железы, Опухоли женской репродуктивной системы. 2012;(3-4):13-19.
7. Schneider BP, Winer EP, Foulkes WD, Garber J, Perou CM, Richardson A, et al. Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets. Clin Cancer Res. 2008 Dec 15; 14(24):8010-8018. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1208
8. Li X, Lewis MT, Huang J, Gutierrez C, Osborne CK, Wu M-F, et al. Intrinsic resistance of tumorigenic breast cancer cells to chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 2008 May 7; 100(9):672-679. https:// doi.org/10.1093/jnci/djn123
9. Battula VL, Shi Y, Evans KW, Wang R-Y, Spaeth EL, Jacamo RO, et al. Ganglioside GD2 identifies breast cancer stem cells and
promotes tumorigenesis. J Clin Invest. 2012 Jun 1; 122(6):2066-2078. https://doi.org/10.1172/jci59735
10. Смирнова И. А., Енилеева А. А., Матчук О. Н., Замулае-ва И. А. Рак молочной железы и опухолевые стволовые клетки. обзор. Радиация и риск (бюллетень национального радиа-ционно-эпидемиологического регистра). 2016; 25(4):31-47. https://doi.org/10.21870/0131-3878-2016-25-4-31-47
11. Щепотин И. Б., Зотов А. С., Любота Р. В., Аникусько Н. Ф., Любота И. И. Клиническое значение стволовых клеток рака молочной железы (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы. 2014;(3):14-19.
12. Reuben JM, Lee B-N, Gao H, Cohen EN, Mego M, Giordano A, et al. Primary breast cancer patients with high risk clinicopatho-logic features have high percentages of bone marrow epithelial cells with ALDH activity and CD44+CD24lo cancer stem cell pheno-type. European Journal of Cancer. 2011 Jul 1; 47(10):1527-1536. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2011.01.011
13. Сивак Л. А., Лялькин С. А., Майданевич Н. Н., Клима-нов М. Ю., Аскольский А. В., Касап Н. В. Трижды негативный рак грудной железы: современный взгляд на проблему. Клиническая онкология. 2013; 3(11):60-62.
14. Манихас А. Г., Бабешкин Р. Н., Палтуев Р. М., Манихас Г. М. Место неоадъювантной химиотерапии трижды негативного рака молочной железы в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере. Опухоли женской репродуктивной системы. 2016; 12(2):26-34. https://doi. org/10.17650/1994-4098-2016-12-2-26-34
15. Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, Kernaghan S, Kilburn L, Gazins-ka P, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative
breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. NatureMedicine. 2018 May;24(5):628-637. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0009-7
16. Minckwitz G von, Blohmer J-U, Raab G, Löhr A, Gerber B, Heinrich G, et al. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer: the GE-PARTRIO pilot study. AnnalsofOncology. 2005 Jan 1; 16(1):56-63. https://doi.org/10.1093/annonc/mdi001
17. Криворотько П. В., Жильцова Е. К., Гиголаева Л. П., Хаджи-матова Ш. М., Дашян Г. А., Зернов К. Ю., и др. Сравнительная характеристика различных схем неоадъювантной полихимиотерапии трижды негативного рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2017; 13(4):19-23. https:// doi.org/10.17650/1994-4098-2017-13-4-19-23
18. Игнатова Е. О., Фролова М. А., Петровский А. В., Стенина М. Б.,Глазкова Е. В.,Крохина О. В.идр.Оценкаэффективности и токсичности интенсифицированного платиносодержаще-го режима предоперационной химиотерапии при первично операбельном раке молочной железы с тройным негативным фенотипом. Злокачественные опухоли. 2016; 4(20):49-57. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2016-4-49-57
19. Зикиряходжаев А. Д., Фролова М. А., Рассказова Е. А., Глазкова Е. В. Лечение тройного негативного подтипа рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2017; 13(2):20-26. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2017-13-2-20-26
20. Byrski T, Huzarski T, Dent R, Gronwald J, Zuziak D, Cybulski C, et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-pos-itive breast cancer patients. BreastCancerResTreat. 2009 May 1;115(2):359-363. https://doi.org/10.1007/s10549-008-0128-9
21. Minckwitz G von, Schneeweiss A, Loibl S, Salat C, Den-kert C, Rezai M, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. TheLance-tOncology. 2014 Jun 1; 15(7):747-56. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(14)70160-3
22. Секундова М.А, Сдвижков А.М, Борисов В. И. Современные возможности химиотерапии трижды негативного рака молочной железы (обзор литературы). Современная онкология. 2014; 16(1):7-12.
23. Mackey JR, Martin M, Pienkowski T, Rolski J, Guastalla J-P, Sami A, et al. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. TheLancetOncology. 2013 Jan 1; 14(1):72-80. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70525-9
24. Shulman LN, Berry DA, Cirrincione CT, Becker HP, Perez EA, O'Regan R, et al. Comparison of doxorubicin and cyclophosphamide versus single-agent paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer in women with 0 to 3 positive axillary nodes: CALGB 40101 (Alliance). J ClinOncol. 2014 Aug 1; 32(22):2311-2317. https:// doi.org/10.1200/JCO.2013.53.7142
25. Gerber B, Eidtmann H, Rezai M, Fasching PA, Tesch H, Eggemann H, et al. Neoadjuvant bevacizumab and anthracy-cline-taxane-based chemotherapry in 686 triple-negative primary
breast cancers: Seconday endpoint analysis of the GeparQuinto study (GBG 44). JCO. 2011 May 20; 29(15_suppl):1006. https:// doi.org/10.1200/jco.2011.29.15_suppl.1006
26. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, Swamy R, Valero V, O'Neill V, et al. RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. JCO. 2011 Oct 11; 29(32):4286-4293. https://doi. 0rg/10.1200/JC0.2010.34.1255
27. Liu JF, Tolaney SM, Birrer M, Fleming GF, Buss MK, Dahlberg SE, et al. A Phase 1 trial of the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer. EuropeanJournalofCancer. 2013 Sep 1; 49(14):2972—2978. https://doi.org/10.1016Zj.ejca.2013.05.020
28. Ossovskaya V, Koo IC, Kaldjian EP, Alvares C, Sherman BM. Upregulation of Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 (PARP1) in Triple-Negative Breast Cancer and Other Primary Human Tumor Types. Genes&Cancer. 2010 Aug 1;1(8):812-821. https://doi. org/10.1177/1947601910383418
29. Barton VN, Gordon MA, Richer JK, Elias A. Anti-androgen therapy in triple-negative breast cancer. TherAdvMedOncol. 2016 Jul; 8(4):305—308. https://doi.org/10.1177/1758834016646735
30. Ma CX, Cai S, Li S, Ryan CE, Guo Z, Schaiff WT, et al. Targeting Chk1 in p53-deficient triple-negative breast cancer is therapeutically beneficial in human-in-mouse tumor models. J ClinInvest. 2012 Apr 2; 122(4):1541-1552. https://doi.org/10.1172/JCI58765
31. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, Xu B, Manikhas A, Medina C, et al. Randomized Phase III Trial of Ixabepilone Plus Capecit-abine Versus Capecitabine in Patients With Metastatic Breast Cancer Previously Treated With an Anthracycline and a Taxane. JCO. 2010 Jun 7; 28(20):3256-3263. https://doi.org/10.1200/ JCO.2009.24.4244
32. Mayer I, Burris H, Bendell J, Means-Powell J, Arteaga C, Shyr Y, et al. A Phase Ib Trial of RAD001, an mTOR Inhibitor, with Weekly Cisplatin and Paclitaxel in Patients with HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. CancerRes. 2009 Dec 15; 69(24 Supplement):3093. https://doi.org/10.1158/0008-5472.SABCS-09-3093
33. Ali HR, Provenzano E, Dawson S-J, Blows FM, Liu B, Shah M, et al. Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12 439 patients. Annals of Oncology. 2014 Aug 1; 25(8):1536-1543. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu191
34. Dizon DS, Krilov L, Cohen E, Gangadhar T, Ganz PA, Hens-ing TA, et al. Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer from the American Society of Clinical Oncology. JCO. 2016 Feb 4;34(9):987-1011. https://doi. org/10.1200/JCO.2015.65.8427
35. Tsai M-J, Chang W-A, Huang M-S, Kuo P-L. Tumor Microenvironment: A New Treatment Target for Cancer. ISRN Biochem 2014. https://doi.org/10.1155/2014/351959
36. Ali HR, Chlon L, Pharoah PDP, Markowetz F, Caldas C. Patterns of Immune Infiltration in Breast Cancer and Their Clinical Implications: A Gene-Expression-Based Retrospective Study.
PLOS Medicine. 2016 Dec 13; 13(12): e1002194. https://doi. org/10.1371/journal.pmed.1002194
37. Хаитов Р. М., Кадаидзе З. Г. Иммунитет и рак. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
38. Семиглазов В.Ф, Целуйко А.И, Донских Р. В., Кри-воротько П. В., Дашян Г. А., Семиглазов В. В. и др. Перспективы иммунотерапии рака молочной железы. Медицинский Совет. 2018;(19):12-16. https://doi.org/10.21518/ 2079—701X-2018—19—12—16
39. Powles T, Eder JP, Fine GD, Braiteh FS, Loriot Y, Cruz C, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature. 2014 Nov; 515(7528):558-562. https://doi.org/10.1038/nature13904
40. Schmid P, Adams S, Rugo HS, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 29; 379(22):2108-2121. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809615
41. Протокол СО 41101 Двойное слепое плацебо-кон-тролируемое рандомизированное исслеование III фазыдля изучения ипатасертиба в комбинации с атезолизума-
бом и паклитакселом у пациентов с местно-распространенным нерезектабельным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы. Протокол СО 41101 Номер и дата РКИ: № 489 от 05.09.2019 Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.
42. Протокол МО39196 Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое III фазы по изучению атезолизумаба (антитело к PD-L1) в комбинации с паклитакселом в сравнении с комбинацией плацебо с паклитакселом у пациентов с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы по поводу которого ранее не проводилось лечение. 01.08.2017-01.05.2021. РКИ № 292 от 30.05.2017.
43. Протокол ВЮ 16-05/AFT-27/W039391 Многоцентровое рандомизированное, открытое исследование III фазы атезо-лизумаба (антитело к PD-L1) в комбинации с адъювантной химиотерапией у пациентов с операбельным трижды негативным раком молочной железы 06.07.2018-31.05.2022 РКИ № 318 от 06.07.2018 Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.
References
1. The status of cancer care for the population of Russia in 2017. Edited by Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV. Moscow, 2018. (In Russian).
2. Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010 Nov 11; 363(20):1938-1948. https://doi. org/10.1056/NEJMra1001389
3. Poddubnaya IV, Karseladze DA. Clinical characteristics of triple negative breast cancer. Journal of N. N. Blokhin RCRC. 2010; 21(1(79):71—76.
4. Semiglazov VF, Semiglazov VV. Breast cancer treatment. Clinical and biological study. Moscow: SIMK, 2017.
5. Kassam F, Enright K, Dent R, Dranitsaris G, Myers J, Flynn C, et al. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design. Clin Breast Cancer. 2009 Feb; 9(1):29-33. https://doi.org/10.3816/ CBC.2009.n.005
6. Pak DD, Rasskazova EA, Danilova TV. Subtypes of breast cancer. Tumors of female reproductive system. 2012;(3-4):13-19.
7. Schneider BP, Winer EP, Foulkes WD, Garber J, Perou CM, Richardson A, et al. Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets. Clin Cancer Res. 2008 Dec 15; 14(24):8010-8018. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1208
8. Li X, Lewis MT, Huang J, Gutierrez C, Osborne CK, Wu M-F, et al. Intrinsic resistance of tumorigenic breast cancer cells to chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 2008 May 7; 100(9):672-679. https:// doi.org/10.1093/jnci/djn123
9. Battula VL, Shi Y, Evans KW, Wang R-Y, Spaeth EL, Jacamo RO, et al. Ganglioside GD2 identifies breast cancer stem cells and promotes tumorigenesis. J Clin Invest. 2012 Jun 1; 122(6):2066-2078. https://doi.org/10.1172/jci59735
10. Smirnova IA, Enileeva AA, Matchuk ON, Zamulaeva IA. Breast
cancer and tumor stem cells. Review. The Bulletin «Radiation and Risk». 2016; 25(4):31—47. https://doi.org/10.21870/0131-3878-2016-25-4-31-47
11. Shchepotin IB, Zotov AS, Lyubota RV, Anikus'ko NF, Lyubo-ta II. The clinical significance of breast cancer stem cells (review of literature). Tumors of female reproductive system. 2014;(3):14-9.
12. Reuben JM, Lee B-N, Gao H, Cohen EN, Mego M, Giordano A, et al. Primary breast cancer patients with high risk clinicopatho-logic features have high percentages of bone marrow epithelial cells with ALDH activity and CD44+CD24lo cancer stem cell pheno-type. European Journal of Cancer. 2011 Jul 1; 47(10):1527-1536. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2011.01.011
13. Sivak LA, Lyal'kin SA, Maidanevich NN, KlimanovMYu, Askol'skii AV, Kasap NV. Triple negative breast cancer: current view on the problem. Clinical Oncology. 2013; 3(11):60-62.
14. Manikhas AG, Babeshkin RN, Paltuev RM, Manikhas GM. The role of neoadjuvant chemotherapy of triple-negative breast cancer in St. Petersburg City Clinical Oncological Dispensary. Tumors of female reproductive system. 2016; 12(2):26-34. https://doi. org/10.17650/1994-4098-2016-12-2-26-34
15. Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, Kernaghan S, Kilburn L, Gazins-ka P, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. NatureMedicine. 2018 May;24(5):628-637. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0009-7
16. Minckwitz G von, Blohmer J-U, Raab G, Löhr A, Gerber B, Heinrich G, et al. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer: the GE-PARTRIO pilot study. AnnalsofOncology. 2005 Jan 1; 16(1):56-63. https://doi.org/10.1093/annonc/mdi001
17. Krivorot'ko PV, Zhil'tsova EK, Gigolaeva LP, KhadzhimatovaShM,
Dashyan GA, Zernov KYu, et al. Comparative analysis of different neoadjuvant chemotherapy regimens for triple-negative breast cancer. Tumors of female reproductive system. 2017; 13(4):19-23. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2017-13-4-19-23
18. Ignatova EO, Frolova MA, Petrovskii AV, Stenina MB, Glazko-va EV, Krokhina OV, et al. evaluation of efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy with dose-dense doxorubicin, cis-platin, and paclitaxel in patients with early triple-negative breast cancer. Malignant tumors. 2016;4(20):49-57. https://doi. org/10.18027/2224-5057-2016-4-49-57
19. Zikiryakhodzhaev AD, Frolova MA, Rasskazova EA, Glazko-va EV. Treatment of Triple-Negative Breast Cancer. Tumors of female reproductive system. 2017;13(2):20-26. https://doi. org/10.17650/1994-4098-2017-13-2-20-26
20. Byrski T, Huzarski T, Dent R, Gronwald J, Zuziak D, Cybulski C, et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-pos-itive breast cancer patients. BreastCancerResTreat. 2009 May 1; 115(2):359-363. https://doi.org/10.1007/s10549-008-0128-9
21. Minckwitz G von, Schneeweiss A, Loibl S, Salat C, Denkert C, Rezai M, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. TheLancetOncology. 2014 Jun 1; 15(7):747-756. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70160-3
22. Sekundova MA, Sdvizhkov AM, Borisov VI. New chemotherapy options for triple-negative breast cancer (review of literature). Journal of modern oncology. 2014; 16(1):7-12.
23. Mackey JR, Martin M, Pienkowski T, Rolski J, Guastalla J-P, Sami A, et al. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. TheLancetOncology. 2013 Jan 1; 14(1):72-80. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70525-9
24. Shulman LN, Berry DA, Cirrincione CT, Becker HP, Perez EA, O'Regan R, et al. Comparison of doxorubicin and cyclophosphamide versus single-agent paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer in women with 0 to 3 positive axillary nodes: CALGB 40101 (Alliance). J ClinOncol. 2014 Aug 1; 32(22):2311-2317. https:// doi.org/10.1200/JCO.2013.53.7142
25. Gerber B, Eidtmann H, Rezai M, Fasching PA, Tesch H, Eggemann H, et al. Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-based chemotherapry in 686 triple-negative primary breast cancers: Seconday endpoint analysis of the GeparQuinto study (GBG 44). JCO. 2011 May 20; 29(15_suppl):1006. https:// doi.org/10.1200/jco.2011.29.15_suppl.1006
26. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, Swamy R, Valero V, O'Neill V, et al. RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination with Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. JCO. 2011 Oct 11; 29(32):4286-4293. https://doi. org/10.1200/JCO.2010.34.1255
27. Liu JF, Tolaney SM, Birrer M, Fleming GF, Buss MK, Dahlberg SE, et al. A Phase 1 trial of the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-neg-
ative breast cancer. EuropeanJournalofCancer. 2013 Sep 1; 49(14):2972-2978. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2013.05.020
28. Ossovskaya V, Koo IC, Kaldjian EP, Alvares C, Sherman BM. Upregulation of Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 (PARP1) in Triple-Negative Breast Cancer and Other Primary Human Tumor Types. Genes&Cancer. 2010 Aug 1;1(8):812-821. https://doi. org/10.1177/1947601910383418
29. Barton VN, Gordon MA, Richer JK, Elias A. Anti-androgen therapy in triple-negative breast cancer. TherAdvMedOncol. 2016 Jul; 8(4):305-308. https://doi.org/10.1177/1758834016646735
30. Ma CX, Cai S, Li S, Ryan CE, Guo Z, Schaiff WT, et al. Targeting Chk1 in p53-deficient triple-negative breast cancer is therapeu-tically beneficial in human-in-mouse tumor models. J ClinInvest. 2012 Apr 2; 122(4):1541-1552. https://doi.org/10.1172/JCI58765
31. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, Xu B, Manikhas A, Medina C, et al. Randomized Phase III Trial of Ixabepilone Plus Capecit-abine Versus Capecitabine in Patients With Metastatic Breast Cancer Previously Treated With an Anthracycline and a Taxane. JCO. 2010 Jun 7; 28(20):3256-3263. https://doi.org/10.1200/ JCO.2009.24.4244
32. Mayer I, Burris H, Bendell J, Means-Powell J, Arteaga C, Shyr Y, et al. A Phase Ib Trial of RAD001, an mTOR Inhibitor, with Weekly Cisplatin and Paclitaxel in Patients with HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. CancerRes. 2009 Dec 15; 69 (24 Supplement):3093. https://doi.org/10.1158/0008-5472.SABCS-09-3093
33. Ali HR, Provenzano E, Dawson S-J, Blows FM, Liu B, Shah M, et al. Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12 439 patients. AnnalsofOncology. 2014 Aug 1; 25(8):1536-1543. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu191
34. Dizon DS, Krilov L, Cohen E, Gangadhar T, Ganz PA, Hensing TA, et al. Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. JCO. 2016 Feb 4; 34(9):987-1011. https://doi.org/10.1200/ JCO.2015.65.8427
35. Tsai M-J, Chang W-A, Huang M-S, Kuo P-L. Tumor Microenvironment: A New Treatment Target for Cancer. ISRN Biochem 2014. https://doi.org/10.1155/2014/351959
36. Ali HR, Chlon L, Pharoah PDP, Markowetz F, Caldas C. Patterns of Immune Infiltration in Breast Cancer and Their Clinical Implications: A Gene-Expression-Based Retrospective Study. PLOS Medicine. 2016 Dec 13; 13(12): e1002194. https://doi. org/10.1371/journal.pmed.1002194
37. Khaitov RM, Kadaidze ZG. Immunity and cancer. Moscow. GEOTAR-Media, 2018.
38. Semiglazov VF, Tseluiko AI, Donskikh RV, Krivorot'ko PV, Dashyan GA, Semiglazov VV, et al. Future prospects for breast cancer immunotherapy. Medical Council. 2018;(19):12-16. https:// doi.org/10.21518/2079-701X-2018-19-12-16
39. Powles T, Eder JP, Fine GD, Braiteh FS, Loriot Y, Cruz C, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature. 2014 Nov; 515(7528):558-562. https://doi.org/10.1038/nature13904
40. Schmid P, Adams S, Rugo HS, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Neg-
ative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 29; 379(22):2108-2121. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809615
41. Protocol CO 41101 Double-blind placebo-controlled randomized phase III trial to study ipatasertib in combination with atezolizumab and paclitaxel in patients with locally advanced unresectable or metastatic triple negative breast cancer. Protocol SO 41101 number and date of RCT: No. 489 of 05.09.2019 F. Hoffmann-La Roche Ltd.
42. MO39196 Protocol a Multicenter randomized placebo-controlled phase III double-blind study of atezolizumab
(PD-L1 antibody) in combination with paclitaxel compared to a combination of placebo and paclitaxel in patients with inoperable locally advanced or metastatic triple negative breast cancer for which no previous treatment has been performed. 01.08.201701.05.2021. RCT #292 dated 30.05.2017.
43. Protocol BIG 16-05/AFT-27/W039391 Multicenter randomized, open label phase III trial of atezolizumab (antibody to PD-L1) in combination with adjuvant chemotherapy in patients with operable triple negative breast cancer 06.07.2018-31.05.2022 RCT # 318 of 06.07.2018 F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Информация об авторах:
Харитонова Алёна Андреевна - научныйсотрудникотделенияновыхмедицинскихтехнологийсгруппойлечениязаболеваниймолочнойжелезыМедицин-ского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9893-5143 Смирнова Ия Алексеевна - д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения новых медицинских технологий с группой лечения заболеваний молочной железы Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9172-9598, Researcher ID: U4570-2018(WoS), Scopus: 13405418300
Киселева Марина Викторовна - д.м.н., заведующий отделением новых медицинских технологий с группой лечения заболеваний молочной железы Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация.
Information about authors:
Alena A. Kharitonova - researcher of the department of new medical technologies with the group of treatment of breast diseases A. Tsyb Medical Radiological Research Centre - Branch of the National Medical Radiology Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Russian Federation. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9893-5143
lya A. Smirnova - Dr. Sci. (Med.), leading researcher of the department of new medical technologies with the group of treatment of breast diseases A. Tsyb
Medical Radiological Research Centre - Branch of the National Medical Radiology Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk,
Russian Federation. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9172-9598, Researcher ID: U4570-2018(WoS), Scopus: 13405418300
Marina V. Kiseleva - Dr. Sci. (Med.), head of the department of new medical technologies with the group of treatment of breast diseases A. Tsyb Medical
Radiological Research Centre - Branch of the National Medical Radiology Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Russian
Federation.
Участие авторов:
Харитонова А.А. - написание текста, обработка материала, научное редактирование, техническое редактирование, оформление библиографии. Смирнова И.А. - обработка материала, научное редактирование. Киселева М.В. - научное редактирование.
Authors contribution:
Kharitonova A.A. - text writing, material processing, scientific editing,
technical editing, bibliography design.
Smirnova I.A. - material processing, scientific editing.
Kiseleva M.V. - scientific editing.
