CC BY
157УДК: 618.19-006.6-056
brca-ассоциированный рак молочной железы
Олексенко В. В., Алиев К. А.
Кафедра онкологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия;
Для корреспонденции: Алиев Казим Алиевич, аспирант, ассистент кафедры онкологии, Медицинская академия им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Kazim A. Aliev, postgraduate, assistant of oncology department Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Oleksenko V. V., http://orcid.org/0000-0001-7272-1876 Aliev K. A., http://orcid.org/0000-0003-3911-1245
РЕЗЮМЕ
Встречаемость наследственного рака молочной железы (НРМЖ) достигает 5-10 % от всех случаев рака молочной железы. Его этиология зачастую связана с мутациями в генах - BRCA1, BRCA2. Исследования в области молекулярной генетики позволяют идентифицировать терминальные мутации, лежащие в основе НРМЖ. В обзоре представлены данные о мутациях в генах высокой степени пенетрантности рака молочной железы. Ключевые слова: наследственный рак молочной железы; генетические мутации; гены BRCA1 и BRCA2.
BRCA-ASSOCIATED BREAST CANCER
Oleksenko V. V., Aliev K. A.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Summary The incidence of hereditary breast cancer (HBC) reaches 5-10% of total breast cancer. Its etiology is often associated with mutations in BRCA1, BRCA2 genes. Studies in the field of molecular genetics make it possible to identify the germinal mutations underlying HBC. The review presents data about mutations in high penetrant genes of breast cancer.
Key words: hereditary breast cancer; genetic mutations; BRCA1 and BRCA2 genes.
Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологических заболеваний среди женского населения. В мире ежегодно регистрируется более 1,5 миллиона новых случаев РМЖ [1]. В целом, эпидемиологическая ситуация по раку молочной железы в Российской Федерации (РФ) соответствует мировым трендам: рак молочной железы (20,9 %) являются ведущей онкологической патологией среди женщин [2].
РМЖ представляет собой группу гетерогенных опухолей различных биологических подтипов [3, 4]. При одной локализации процесса в молочной железе имеется несколько заболеваний, которые различаются причинами возникновения злокачественного роста, генетическими нарушениями, клиническим течением, разным прогнозом болезни и различными биологическими свойствами опухоли [5, 6, 7, 8].
В 1982 г. наследственный рак молочной железы (НРМЖ) был выделен W. Albano и соавт. в отдельную нозологическую единицу. В рамках данной модели возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов [9, 10]. В 1984 году H. Lynch [11] на основе изучения родословных (некоторые из которых включали более 100 родственников) предложил критерии для выделения наследственного рака в целом и РМЖ в частности. Для наследственных форм РМЖ ха-
рактерны следующие признаки: 1) факт семейного накопления; 2) вертикальная передача заболевания; 3) ранний возраст начала заболевания; 4) двусторонность или полифокусность поражения, специфические опухолевые ассоциации. Факт семейного накопления (3 и более установок диагноза) и ранний возраст манифестации заболевания являются кардинальными признаками всех случаев наследственного рака, в том числе и РМЖ.
В исследовании В. Вильямс и Д. Андерсон, основанном на данных 200 родословных, с помощью сегрегационного, корреляционного и компонентного анализов была описана модель аутосомно-до-минантного гена с возрастзависимой пенетрантно-стью как наиболее приемлемый вариант наследования РМЖ. Частота гипотетического патологического гена достигала 0,006 в общей популяции, а его пенетрантность - 0,82. Далее было установлено, что одна из 20 женщин с онкологически отягощенным анамнезом, страдающая РМЖ, является носительницей наследственной предрасположенности [12, 13].
Кроме того, для наследственных форм рака характерно возникновение первой, так называемой родоначальной мутации в герминальных клетках предка, что обеспечивает наличие такой мутации в генотипе всех клеток (как половых, так и соматических) потомков [14, 15].
В ходе накопления опыта установлено, что НРМЖ является наиболее частой разновидностью семейных онкологических заболеваний [16, 17].
Молекулярно-генетические различия спорадического и НРМЖ определяют клинические, фенотипические и морфологические особенности РМЖ. Этиопатогенетический механизм развития наследственного рака молочной железы обусловлен «поломками» в генах репарации ДНК. Частота НРМЖ составляет 5-10 % и характеризуется мутацией в генах наследственной предрасположенности к РМЖ [16, 18, 19].
На современном этапе в диагностическом спектре выявления НРМЖ наиболее достоверным является выявление и исследование молекулярно-генетических особенностей наследственной предрасположенности к злокачественным новообразованиям молочной железы. Существенную ценность для профилактики, ранней выявляемости и планирования адекватного лечения РМЖ имеет понимание механизмов возникновения, прогрес-сирования и биологических особенностей опухолевого роста. Новейшие представления о механизмах развития злокачественных опухолей основаны на достижениях в сфере молекулярной биологии и генетики, согласно которым злокачественная трансформация клетки рассматривается как сложный и многоэтапный процесс накопления клеточных мутаций и изменений в функционировании генома.
На сегодняшний день описан полиморфизм в структуре высокопенетрантных генов - BRCA1, BRCA2, TP53 - и в генах средней и низкой пене-трантности: PTEN, CHEK 2, MLH 1, MSH 2, ATM, CDH1, NBS1, BRIP1, STK11. Открытие генов BRCA1 (BReast Cancer Associated) и BRCA2 и их непосредственной связи с возникновением опухолей молочной железы - один из выдающихся моментов в изучении НРМЖ. Известно, что распространенность BRCA 1/2 мутаций среди населения колеблется, по оценкам разных авторов, от 1 на 200 до 1 на 800 человек [20, 21, 22]. Ген BRCA1 был описан в длинном плече 17-й хромосомы, в 1994 он выделен посредством позиционного клонирования [23]. Его структура представлена 22 кодирующими и 2 некодирующими экзонами. Наличие повторяющихся фрагментов в генах BRCA (47 % в BRCA1 и 42 % в BRCA2, в основном представленные за счет Alu-повторов), по всей вероятности, определяет их геномную нестабильность. Этот ген кодирует белок, состоящий из 1863 аминокислот и содержащий цинк-фингер-домен в аминотерминальном участке. Масса белка - 220 кДа. Участок хромосомы 17q21 при РМЖ часто подвергается делециям, которые могут быть как соматическими, так и зародышевыми, что, соответственно, приводит к развитию спорадических и наследственных форм РМЖ клонирования [18, 24]. Ген BRCA2 был картирован
в 13-й хромосоме (13q12-13) и также клонирован в 1994 г. [25]. Этот ген состоит из 26 кодирующих и 1 некодирующего экзона и 26 интронов (11385 пар оснований) и кодирует белок с 3418 аминокислотами. BRCA-ассоциированный РМЖ зачастую является базальноподобным, что объясняется воздействием BRCA1 на этап развития и дифферен-цировки стволовой клетки и ее трансформацию в ERa [18, 26, 27].
BRCA1 и BRCA2 - гены-супрессоры, которые обеспечивают негативную регуляцию клеточной пролиферации. Инактивация обеих аллелей каждого из них приводит к злокачественной трансформации клетки. Эти гены кодируют протеины, обнаруживают их главным образом в клетках, которые дифференцируются, во время G1- и S-фазы клеточного цикла. Белки этих генов участвуют в регуляции пролиферации и дифференциации различных тканей организма, а также в клеточном ответе на повреждение ДНК, а именно в репарации гомологичных рекомбинаций, присоединении негомологичных концов и репарации отрезков нуклеотидов, при регуляции транскрипции [28, 29]. Характерными для мутаций BRCA2 особенностями являются более частое возникновение рака грудной железы у мужчин и больший риск развития синдрома «рак молочной железы + рак яичника (РМЖ + РЯ)» (breast-ovarian cancer syndrome) [24, 30].
Дисфункции генов BRCA1,2 принадлежит одно из ведущих значений в развитии как наследственного, так и спорадического РМЖ. При спорадическом РМЖ установлено значительное снижение экспрессии мРНК BRCA1, снижение функциональной активности белка, одним из механизмов которого является функциональная инактивация гена. Ассоциированные с опухолью изменения ДНК в основном представляют собой делеции (утраты) и инсерции (вставки), приводящие к смещению рамки считывания, а также к нонсенс-мутации (стоп-мутации). Следствием всех этих повреждений ДНК является нарушение синтеза протеина [31]. Тумор-супрессорное действие BRCA1 в эпителии молочной железы заключается также и в прямом взаимодействии с альфа-рецепторами эстрогенов (а-РЕ) и угнетении их транскрипционной активности из-за блокирования ДНК-связывающего элемента. Мутация BRCA1 нарушает взаимодействие BRCA1 с а-РЕ, в результате чего активируется канцерогенез и усиливается пролиферация клеток РМЖ и яичника. Соответственно, к дополнительной функции гена BRCA1 следует причислить координирование дифференцировки стволовой клетки в эстроген-позитивную, что подтвердилось in vivo по высокому уровню экспрессии эмбрионального маркера и низкому уровню а-РЕ в условиях блокировки BRCA1. Отмечена корреляция между экспрессией BRCA1 и такими параметрами опухоли, как раз-
мер, состояние лимфатических узлов и степень злокачественности [24, 30].
Установлено, что пик максимальной вероятности возникновения рака молочной железы у женщин, наследующих мутацию гена ВК.СА1, выявляется у после 35 лет, в группе больных - носительниц мутации гена ВК.СА2 скачок заболеваемости зарегистрирован в возрасте 43 и 54 года. Первично-множественный характер появления опухолей также является одной из особенностей проявления НРМЖ. К примеру, мутация ВК.СА1 в позиции 53821шС в большинстве случаев (90 %) является предиспозицией к развитию синдрома «РМЖ + РЯ», и в 40-60 % ответственна за развитие рака второй молочной железы [32].
Результаты исследований указывают на высокий риск (64 %) развития рака второй молочной железы у носительниц мутаций гена ВК.СА1 в возрасте до 70 лет. Через 25 лет после установления диагноза рака первой молочной железы кумулятивный риск развития рака контралатеральной молочной железы среди членов ВК.СА1- или ВК.СА2-ассоциированных семей составляет 47,4 %. Риск
Топ-10 мутаций по данным
возникновения рака второй молочной железы у носительниц мутации BRCA1, больных РМЖ, в 1,5 раза выше, чем у носительниц мутации BRCA2. Молодой возраст на момент выявления злокачественного новообразования молочной железы также ассоциируется с высоким риском развития рака контралатеральной молочной железы у пациенток, наследующих мутации в гене BRCA1. Аналогичный тренд также отмечен у женщин - носительниц мутации гена BRCA2 [33, 34].
На сегодняшний день идентифицировано более 1000 различных зародышевых мутаций, локализованных в разных участках BRCA1 и BRCA2. Большинство встречающихся мутаций аккумулируется в международной базе данных Breast Cancer Information Core (BIC), которую курирует Национальный институт изучения генома человека (National Human Genome Research Institute) [35]. Наиболее распространенными мутациями в гене BRCA1 являются 185delAG, 5382insC, 4427T>C, в гене BRCA2 - 6174delT, H372N, 10590A>C и 6503delTT.
Таблица 1
;ast Cancer Information Core
BRCA 1 BRCA 2
№ Название Число записей Название Число записей
1. 185delAG 2038 6174delT 1093
2. 5382insC 1093 H372N 396
3. 4427T>C 251 10590A>C 346
4. S1613G 248 F599S 345
5. C61G 239 IVS16-14T>C 332
6. 2430T>C 229 IVS21-66T>C 319
7. 2201C>T 227 K33226X 301
8. IVS18+66G>A 222 I2490T 240
9. IVS16+68G>A 216 362 4A>G 234
10. IVS16+92G>A 216 IVS11+88delTTAA 221
Отмечены значимые вариации в распределении мутаций в разных этногеографических областях. В середине 90-х годов было установлено, что относительно небольшие, биологически изолированные этносы характеризуются «эффектом предшественника» («founder effect»), т. е. преобладанием повторяющихся мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Так, у жителей Исландии, достаточно замкнутой популяционной группы, преобладающими были мутации гена BRCA2 в позиции 999del5; у евреев-ашкенази (евреев европейского происхождения) полиформизм гена BRCA1 можно охарактеризо-
вать следующими мутациями: 185delAG, 53821шС, 188ае11 [36, 37].
Спектр мутаций, типичный для россиян, весьма стабилен в различных регионах РФ (у славянского населения), варианты полиморфизма гена ВК.СА1 среди населения РФ можно охарактеризовать пятью основными мутациями. При этом наиболее распространенная мутация, расположенная в 20-м экзоне гена ВК.СА1, - 53821шС - составляет 80 % мутаций в гене ВК.СА1 и 60 % от общего объема полиморфизма генов ВК.СА1/2 [20, 38, 39, 40, 41]. И хотя для некоторых регионов РФ установлены часто выявляемые «этнические» мутации
[42, 43], миграция населения и межрегиональные и даже межрасовые браки затрудняют прицельное тестирование, сохраняя актуальность проблемы.
Крым является особым этногеографическим регионом, в котором в силу исторических и сопутствующих этому миграционных процессов сложилась комплексная смешанная этническая структура населения, с превалированием славянской и крымско-татарской этнических групп. Известно, что предсказательная способность и возможность использования молекулярно-генетических тестов в клинической практике существенным образом зависит от популяции, в которой их собираются использовать, и от заболевания, для которого собираются предсказывать риски развития. Существующие работы, основанные на генетико-ма-тематическом анализе родословных в различных популяциях Крыма, выявили значимые особенности распределения наследственной предрасположенности по РМЖ, требующие дальнейшего исследования данные: для крымско-татарской женской популяции в развитии РМЖ характерно более выраженное влияние наследственных факторов риска (генетическая компонента (ГК)=57,8 %); рекуррентный риск развития РМЖ у потомков в семьях из крымско-татарской популяции в 17 раз превышает популяционную частоту заболевания, а также в 3 раза превышает рекуррентный риск в славянской популяции в славянской этнической группе; вклад ненаследственных факторов риска (68,5 %) превышает наследственную составляющую (ГК=31,5%) [44]. Молекулярно-генетический анализ распределения частоты полиморфных маркеров генов ВК.СА1, ВК.СА2 у больных РМЖ в указанных этносах на территории Республики Крым до настоящего времени не проводился.
Выявление патогенных мутаций в генах ВК.СА1, ВК.СА2 у пациенток с РМЖ является основанием для проведения контралатеральной мастэктомии и двусторонней овариоэктомии, использования специализированных препаратов таргетной терапии, проведения генетического исследования у родственников 1 степени родства. Выявление носительства мутаций в генах ВК.СА1, ВК.СА2 является основанием для активного динамического наблюдения, пренатальной и преимплантационной диагностики (при планировании семьи), принятия решения о необходимости дополнительной лекарственной профилактики и превентивной хирургии. Невыявление у родственников пациентов НРМЖ мутации позволяет не только исключить риск развития заболевания, но и снять тревожность и психоэмоциональный дискомфорт.
Внедрение и индивидуализация молекулярно-генетических критериев для выявления предрасположенности к РМЖ у представителей основных этнических групп Крыма позволит индивидуали-
зировать профилактические мероприятия с последующей персонификацией подходов в лечении разных молекулярно-биологических вариантов РМЖ.
Уведомление
Работа поддержана грантом Государственного Совета Республики Крым молодым ученым Республики Крым (на основании Постановления Президиума Государственного Совета Республики Крым от 01.02.2017 № п368-1/17).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65 (2):87-108.
2. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность), М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена», 2016.
3. Семиглазов В. Ф. Стратегия лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов. Вопросы онкологии. 2011;57(5):542-52.
4. Семиглазов В. Ф. Стратегические и практические подходы к решению проблемы рака молочной железы. Вопросы онкологии. 2012;58(2):148-52.
5. Тарасов В. А., Асланян М. М., Цырендор-жиева Е. С., Гарькавцева Р. Ф., Любченко Л. Н., Алтухов Ю. П., Мельник В. А. Популяционно-генети-ческий анализ связи полиморфизма генов BRCA1 и р53 с развитием спорадических форм рака молочной железы. Генетика. 2005; 41(8): 1115-1124.
6. Енгай Д. А., Поддубная И. В., Тупицын Н.
H. Особенности иммунофенотипа клеток рака молочной железы IIB стадии. Сибирский онкологический журнал. 2007;(4): 66-69.
7. Имянитов Е. Н. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: СПбМАПО, 2007.
8. Iorio M.V., Croce C.M. MicroRNA involvement in human cancer. Carcinogenesis. 2012;33(6):1126-33.
9. Albano W., Recabaren J., Lynch H., Campbell A.S., Mailliard J.A., Organ C.H., Lynch J.F., Kimberling W.J. Natural history of hereditary breast and colon cancer. Cancer. 1982; 50: 360-3.
10. Brenner R.J., Bassett L.W., Fajardo L.L., Dershaw D.D., Evans W.P., Hunt R., Lee C., Tocino
I., Fisher P., McCombs M., Jackson V.P., Feig S.A., Mendelson E.B., Margolin F.R., Bird R., Sayre J. Stereotactic core needle breast biopsy: multi-institutional prospective trial. Radiology. 2001; 218: 866-2
11. Lynch H. Marcus J. Watson P. Familial and hereditary breast cancer. Endocrine-Related Cancer. Amsterdam 1989: 9-15.
12. Ford D., Easton D.F., Bishop D. T., Narod S.A., Godgar D.E. Consortium BCL. Risks of cancer in BRCA1 mutation carriers. Lancet. 1994; 343: 692-5.
13. Sakorafas G.H., Krespis E., Pavlakis G. Risk estimation for breast cancer development; clinical perspective. Surg. Oncol. 2002; 10: 183-92.
14. Гарькавцева Р. Ф. Генетический анализ наследственного предрасположения и прогнозирование рака молочной железы. Маммология. 1996;(3):3-10.
15. Гарькавцева Р. Ф, Гарькавцев И. В. Молеку-лярно-генетические аспекты злокачественных новообразований. Вопросы онкологии. 1999; 45 (1): 38-44.
16. Имянитов Е. Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология. 2010; 11(4): 258-66.
17. Marchbanks P.A., McDonald J.A., Wilson H.G. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 2025-32.
18. Киселев B. И., Муйжнек Е. Л. Наследственный рак и современные возможности лекарственной коррекции генетических дефектов. М., 2011.
19. Easton D., Ghoussaini M., Fletcher O. Genome-wide association analysis identifies three new breast cancer susceptibility loci. Nat. Genet. 2012; 44 (3): 312-318.
20. Gayther S. A., Harrington P., Russell P., Kharkevich G., Garkavtseva R.F., Ponder B.A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia. Amer. J. Hum. Genet.. 1997; 60: 1239-1242.
21. Hemel D., Domchek S. M. Breast cancer predisposition syndromes. Hematol. Oncol. Clin. North. Amer..2010; 24: 799-814.
22. Szabo C. Neuhausen S. Devilee P. BRCA1 founder mutations: population genetics and genome evolution. BCLC Familial Cancer. 2003; (2): 177-8.
23. Gayther S.A., Harrington P., Russell P., Kharkevich G., Garkavtseva R.F., Ponder B.A.. Rapid detection of regionally clustered germ-line BRCA1 mutations by multiplex heteroduplex analysis. Amer J Hum Genet 1996; 58: 451-6.
24. Карпухин А. В., Логинова А. Н., Хомич Е. В., Поспехова Н. И. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы. Медицинская генетика. 2002; 6(1): 254-261.
25. Marcus J.N., Watson P., Page D.L., Narod S.A., Lenoir G.M., Tonin P., Linder-Stephenson L., Salerno G., Conway T.A., Lynch H.T.. Hereditary breast cancer pathobiology, prognos.is, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Cancer 1996; 77: 697-709.
26. Welcsh P.L., King M. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of the breast and ovarian cancer. Hum. molec. Genet.. 2001;10:705-713.
27. Dontu G., El-Ashry D., Wisha M.S. Breast cancer/stem progenitor cells and the estrogen receptor. Trends Endocrinol Metabs. 2004;15:193-197.
28. Johannson O., Ranstam J., Borg A., Olsson H. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: a population- based study from southern Sweden. J Clin Oncol 1998; 16: 397-404.
29. King M.C., Wieand S., Hale K., Lee M., Walsh T., Owens K., Tait J., Ford L., Dunn B.K., Costantino J., Wickerham L., Wolmark N., Fisher B.. National Breast and Bowel Project NSABP-P breast cancer prevention trial. JAMA 2001; 286: 2251-6.
30. Chesire D.M., Dunn T.A., Eving C.M. Identification and aryl hydrocarbon receptor. Cancer Res.. 2004; 64 (7): 2523-2533.
31. Esteban J., Baker J., Cronin M. Tumor gene expression and prognosis in breast cancer: multi-gene RT-PCR assay of paraffin-embedded tissue. Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 850.
32. Любченко Л. Н., Гарькавцева Р. Ф. Клини-ко-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы. Современная онкология. 2004; 6(2): 67-9.
33. Graeser M.K., Engel C., Rhiem K., Gadzicki D., Bick U., Kast K., Froster U.G., Schlehe B., Bechtold A., Arnold N., Preisler-Adams S., Nestle-Kraemling C., Zaino M., Loeffler M., Kiechle M., Meindl A., Varga D., Schmutzler R.K.. Risk of contralateral breast cancer in BRCA 1 and BRCA 2 mutants. J. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 25-30.
34. Автомонов Д. Е., Пароконная А. А., Люб-ченко Л. Н. и др. Клинико-морфологические характеристики и прогноз BRCA-ассоциированного рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста. Опухоли женской репродуктивной системы. 2012;(1):20-23. DOI:10.17650/1994-4098-2012-0-1-20-23..
35. Neuhausen S. L. Founder populations and their uses for breast cancer genetics. Breast Cancer Res.. 2000; (2):77-81.
36. Kurian A. W. BRCA1 and BRCA2 mutations across race and ethnicity: distribution and clinical implications. Curr. Opin. Obstet. Gynecol.. 2010; 22: 72-78.
37. Loginova A. N., Pospekhova N. I., Lyubchenko L. N. Budilov A.V., Zakhar'ev V.M., Gar'kavtseva R.F., Ginter E.K., Karpukhin A.V. Spectrum of mutations in BRCA1 gene in hereditary forms of breast and ovarian cancer in Russian families. Bull. Exp. Biol. Med..2003; 136: 276-278.
38. Grudinina N.A., Golubkov V.I., Tikhomirova O.S., Brezhneva T.V., Hanson K.P., Vasilyev V.B., Mandelshtam M.Y.. Prevalence of widespread BRCA1 gene mutations in patients with familial breast cancer from St. Petersburg. Russ. J. Genet.. 2005; 41(3): 318322.
39. Pfeifer W, Sokolenko AP, Potapova ON, Bessonov AA, Ivantsov AO, Laptiev SA, Zaitseva OA, Yatsuk OS, Matsko DE, Semiglazova TY, Togo AV, Imyanitov EN. Breast cancer sensitivity to neoadjuvant therapy in BRCA1 and CHEK2 mutation carriers and non-carriers. Breast Cancer Res Treat. 2014;148(3):675-83.
40. Suspitsin E. N., Sherina N. Y., Ponomariova D. N. Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Gorodnova T.V., Zaitseva O.A., Yatsuk O.S., Togo A.V., Tkachenko N.N., Shiyanov G.A., Lobeiko O.S., Krylova N.Y., Matsko
D.E., Maximov S.Y., Urmancheyeva A.F., Porhanova N.V., Imyanitov E.N.. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients. Hered. Cancer Clin. Pract. 2009; 7(1):5.
41. Иванов А. А., Пупкова Е. Э., Авдалян А. М., Гервальд В. Я., Рагулина В. Д., Лазарев А. Ф. Частота мутации 1100del в гене CHEK2 у членов «раковых» семей Алтайского Края. Российский онкологический журнал. 2015;(4):23-24;
42. Фарахтдинова А. Р., Федорова С. А., Николаева Т. И., Иванов П. М., Бермишева М. А., До-ерк Т., Хуснутдинова Э. К. Анализ мутаций в генах BRCA1, CHEK2, NBS1 у больных раком молочной железы из РС (Я). Якутский медицинский журнал. 2009;(2):91-93.
43. Петрова О. В., Сеферов Б. Д., Нор Г. С., Соркин В. М. Этнические особенности наследования предрасположенности к раку молочной железы. КТЖ. 2009; (1): 42-45.
References
1. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65 (2):87-108. doi: 10.3322/ caac.21262
2. Kaprin A.D., Starinskij V.V., Petrova G.V. Zlokachestvennye novoobrazovanija v Rossii v 2014 godu (zabolevaemost' i smertnost'), M., MNIOI im. P.A. Gercena - filial FGBU «FMIC im. P.A. Gercena», 2016. (In Russ).
3. Semiglazov V.F. Strategies of breast cancer treatment based on determination of biological subtype. Voprosy onkologii. 2011;5(57):542-52. (In Russ).
4. Semiglazov V.F. Strategic and practical approaches to solving the problem of breast cancer. Voprosy onkologii. 2012;2(58):148-52. (In Russ).
5. Tarasov V. A., Aslanjan M.M., Tsyrendorzhieva
E.S., Gar'kavceva R.F., Liubchenko L.N., Altukhov Ju.P., Mel'nik V.A. Population genetic analysis of the association between the BRCA1 and P53 gene polymorphisms and the risk of the sporadic breast cancer. Genetika. 2005; 8(41): 1115-1124. (In Russ).
6. Engaj D.A., Poddubnaya I.V., Tupitsyn N.N. Immunophenotype of stage IIB breast cancer cells.
Siberian Journal of Oncology. 2007;(4): 66-69. (In Russ).
7. Imyanitov E.N. Molecular oncology: clinical aspects. SPb: SPbMAPO, 2007. (In Russ).
8. Iorio M.V., Croce C.M. MicroRNA involvement in human cancer. Carcinogenesis. 2012;33(6):1126-33. doi: 10.1093/carcin/bgs140.
9. Albano W., Recabaren J., Lynch H., Campbell A.S., Mailliard J.A., Organ C.H., Lynch J.F., Kimberling W.J. Natural history of hereditary breast and colon cancer. Cancer. 1982; 50: 360-3.
10. Brenner R.J., Bassett L.W., Fajardo L.L., Dershaw D.D., Evans W.P., Hunt R., Lee C., Tocino I., Fisher P., McCombs M., Jackson V.P., Feig S.A., Mendelson E.B., Margolin F.R., Bird R., Sayre J. Stereotactic core needle breast biopsy: multi-institutional prospective trial. Radiology. 2001; 218: 866-2
11. Lynch H. Marcus J. Watson P. Familial and hereditary breast cancer. Endocrine-Related Cancer. Amsterdam 1989: 9-15.
12. Ford D., Easton D.F., Bishop D. T., Narod S.A., Godgar D.E. Consortium BCL. Risks of cancer in BRCA1 mutation carriers. Lancet. 1994; 343: 692-5.
13. Sakorafas G.H., Krespis E., Pavlakis G. Risk estimation for breast cancer development; clinical perspective. Surg. Oncol. 2002; 10: 183-92.
14. Gar'kavceva R.F. Genetic analysis of hereditaty predisposition and prognosis of breast cancer. Mammologija. 1996; (3): 3-10. (In Russ).
15. Gar'kavceva R.F, Gar'kavcev I.V. Molecular genetic aspects of malignant tumors. Voprosy onkologii. 1999; 45 (1): 38-44. (In Russ).
16. Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer. Practical oncology. 2010; 11(4): 258 - 66. (In Russ).
17. Marchbanks P.A., McDonald J.A., Wilson H.G. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 2025-32.
18. Kiselev B.I., Mujzhnek E.L. Nasledstvennyj rak i sovremennye vozmozhnosti lekarstvennoj korrekcii geneticheskih defektov. M., 2011. (In Russ).
19. Easton D., Ghoussaini M., Fletcher O. Genome-wide association analysis identifies three new breast cancer susceptibility loci. Nat. Genet. 2012; 44 (3): 312-318. doi: 10.1038/ncomms6303.
20. Gayther S. A., Harrington P., Russell P., Kharkevich G., Garkavtseva R.F., Ponder B.A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia. Amer. J. Hum. Genet.. 1997; 60: 1239-1242.
21. Hemel D., Domchek S. M. Breast cancer predisposition syndromes. Hematol. Oncol. Clin. North. Amer..2010; 24: 799-814.
22. Szabo C. Neuhausen S. Devilee P. BRCA1 founder mutations: population genetics and genome evolution. BCLC Familial Cancer. 2003; (2): 177-8.
23. Gayther S.A., Harrington P., Russell P., Kharkevich G., Garkavtseva R.F., Ponder B.A.. Rapid detection of regionally clustered germ-line BRCA1 mutations by multiplex heteroduplex analysis. Amer J Hum Genet 1996; 58: 451-6.
24. Karpuhin A.V., Loginova A.N., Homich E.V., Pospehova N.I. Hereditory predisposition to breast cancer. Meditsinskaya genetika. 2002; 6(1): 254-261. (In Russ).
25. Marcus J.N., Watson P., Page D.L., Narod S.A., Lenoir G.M., Tonin P., Linder-Stephenson L., Salerno G., Conway T.A., Lynch H.T.. Hereditary breast cancer pathobiology, prognos.is, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Cancer 1996; 77: 697-709.
26. Welcsh P.L., King M. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of the breast and ovarian cancer. Hum. molec. Genet.. 2001;10:705-713.
27. Dontu G., El-Ashry D., Wisha M.S. Breast cancer/stem progenitor cells and the estrogen receptor. Trends Endocrinol Metabs. 2004;15:193-197.
28. Johannson O., Ranstam J., Borg A., Olsson H. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: a population- based study from southern Sweden. J Clin Oncol 1998; 16: 397-404.
29. King M.C., Wieand S., Hale K., Lee M., Walsh T., Owens K., Tait J., Ford L., Dunn B.K., Costantino J., Wickerham L., Wolmark N., Fisher B.. National Breast and Bowel Project NSABP-P breast cancer prevention trial. JAMA 2001; 286: 2251-6.
30. Chesire D.M., Dunn T.A., Eving C.M. Identification and aryl hydrocarbon receptor. Cancer Res.. 2004; 64 (7): 2523-33.
31. Esteban J., Baker J., Cronin M. Tumor gene expression and prognosis in breast cancer: multi-gene RT-PCR assay of paraffin-embedded tissue. Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 850.
32. Lubchenko L. N., Gar'kavceva R. F. Clinical genetic heterogeneity of family breast cancer. Modern oncology. 2004; 6(2): 67-9. (In Russ).
33. Graeser M.K., Engel C., Rhiem K., Gadzicki D., Bick U., Kast K., Froster U.G., Schlehe B., Bechtold A., Arnold N., Preisler-Adams S., Nestle-Kraemling C., Zaino M., Loeffler M., Kiechle M., Meindl A., Varga D., Schmutzler R.K.. Risk of contralateral breast cancer in BRCA 1 and BRCA 2 mutants. J. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 25-30.
34. Avtomonov D.E., Parokonnaja A.A., Ljubchenko L.N., Nechushkin M.I., Pospekhova N.I. Clinical and morphological characteristics and prognosis of BRCA-assosiated breast cancer in women of the reproductive age. Tumors of female reproductive system. 2012; (1): 20-4. (In Russ).
35. Avtomonov D.E., Parokonnaya A.A., Lyubchenko L.N., Nechushkin M.I., Pospekhova
N.I. Clinical and morphological characteristics and prognosis of BRCA-associated breast cancer in women of the reproductive age. Tumors of female reproductive system. 2012;(1):20-23. (In Russ.) D01:10.17650/1994-4098-2012-0-1-20-23
36. Neuhausen S. L. Founder populations and their uses for breast cancer genetics. Breast Cancer Res.. 2000; (2): 77-81.
37. Kurian A.W. BRCA1 and BRCA2 mutations across race and ethnicity: distribution and clinical implications. Curr. Opin. Obstet. Gynecol.. 2010; 22: 72-78.
38. Loginova A. N., Pospekhova N. I., Lyubchenko L. N. Budilov A.V., Zakhar'ev V.M., Gar'kavtseva R.F., Ginter E.K., Karpukhin A.V. Spectrum of mutations in BRCA1 gene in hereditary forms of breast and ovarian cancer in Russian families. Bull. Exp. Biol. Med..2003; 136: 276-278. (In Russ).
39. Grudinina N.A., Golubkov V.I., Tikhomirova O.S., Brezhneva T.V., Hanson K.P., Vasilyev V.B., Mandelshtam M.Y.. Prevalence of widespread BRCA1 gene mutations in patients with familial breast cancer from St. Petersburg. Russ. J. Genet.. 2005; 41(3): 318322. (In Russ).
40. Pfeifer W., Sokolenko A.P, Potapova O.N, Bessonov A.A., Ivantsov A.O., Laptiev S.A., Zaitseva O.A., Yatsuk O.S., Matsko D.E., Semiglazova T.Y., Togo A.V., Imyanitov E.N. Breast cancer sensitivity to neoadjuvant therapy in BRCA1 and CHEK2 mutation carriers and non-carriers. Breast Cancer Res Treat. 2014;148(3):675-83. doi: 10.1007/s10549-014-3206-1.
41. Suspitsin E. N., Sherina N. Y., Ponomariova D. N. Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Gorodnova T.V., Zaitseva O.A., Yatsuk O.S., Togo A.V., Tkachenko N.N., Shiyanov G.A., Lobeiko O.S., Krylova N.Y., Matsko D.E., Maximov S.Y., Urmancheyeva A.F., Porhanova N.V., Imyanitov E.N.. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients. Hered. Cancer Clin. Pract. 2009; 7(1): 5. (In Russ).
42. Ivanov A.A., Pupkova E.E., Avdaljan A.M., Gerval'd V.Ja., Ragulina V.D., Lazarev A.F. Frequency of 1100delC mutation of CHEK2 in members of «cancer» families in the Altay region. Russian journal of oncology. 2015;(4):23-24; (In Russ).
43. Farahtdinova A.R., Fedorova S.A., Nikolaeva T.I., Ivanov P.M., Bermisheva M.A., Doerk T., Husnutdinova Je.K. The analysis of mutations in genes BRCA1, CHEK2, NBS1 in patients with breast cancer from RS (Y). Yakut Medical Journal. 2009; (2):91-93. (In Russ).
44. Petrova O.V., Seferov B.D., Nor G.S., Sorkin V.M. Ethnic features of inheritance of predisposition to breast cancers. CTJ. 2009; (1):42-45. (In Russ).
