РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ВЕРОЯТНОСТИ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616-056.7

Б01: 10.21668Л1еа1Ш.пзк/2024.3.17 онлайн „п

0п

Научный обзор

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ВЕРОЯТНОСТИ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА

Е.С. Агеева, Ю.И. Шрамко, А.В. Кубышкин, И.И. Фомочкина, А.А. Жукова, К.О. Таримов, С.Г. Настоящий, М.Б. Заурова

Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, Российская Федерация, 295000, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является девятой ведущей причиной смерти во всем мире. Для прогнозирования вероятности возникновения данного заболевания и его неблагоприятного течения с возможными осложнениями необходимо учитывать генетические и молекулярные факторы патогенеза СД2. Поэтому целью данного обзора явился анализ роли генетических факторов в молекулярных механизмах развития СД2 и выявление наиболее значимых в его патогенезе однонуклеотидных полиморфизмов (SNP).

Проанализированы источники из баз данных CYBERLENINKA, Elibrary, National Center for Biotechnology Information за последние 10 лет, а также интегрированная база данных GeneCards. Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) в настоящее время идентифицировал около 100 генов и более их 700 полиморфизмов, влияющих на вероятность развития СД2. Классификации генов-кандидатов, действие и экспрессия которых ограничены внешними и внутренними факторами транскрипции, носят условный характер. Анализ литературных источников выявил неоднозначность роли генетических маркеров в патогенезе СД2. Добавление к существующим тест-системам новых генетических маркеров генов PPARy, TLR4, IRS и IL-6 позволит увеличить вероятность обнаружения наследственной предрасположенности к сахарному диабету согласно ключевым молекулярно-генетическим механизмам его развития и обеспечить реализацию мероприятий, направленных на его профилактику и раннее выявление групп генетического риска.

Ключевые слова: сахарный диабет, анализ предрасположенности, генетические маркеры, однонуклеотидные полиморфизмы, сигнальные пути.

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является поликомпонентным заболеванием, имеющим в своей основе инсулинорезистентность (ИР) [1]. В настоящее время во всем мире около 25 млн взрослых (20-79 лет) страдают сахарным диабетом, который является девятой ведущей причиной смерти, и, по прогнозам, число таких больных достигнет 629 млн к 2045 г. [2]. В патогенезе СД2 сочетаются персо-

нальный геном человека (индивидуальные аллель-ные комбинации, в том числе однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП, single nucleotide polymorphisms - SNP)), и действие различных факторов [3-5]. Исследования общегеномных ассоциаций (GWAS) в настоящее время идентифицировали около 100 генов и более 700 полиморфизмов, которые изменяют риск развития СД2 [6]:

© Агеева Е.С., Шрамко Ю.И., Кубышкин А.В., Фомочкина И.И., Жукова А.А., Таримов К.О., Настоящий С.Г., Заурова М.Б., 2024

Агеева Елизавета Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой биологии медицинской (e-mail: ageevaeliz@rambler.ru; тел.: 8 (978) 506-55-01; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4590-3580).

Шрамко Юлиана Ивановна - доктор медицинских наук, доцент кафедры общей и клинической патофизиологии (e-mail: julianashramko@rambler.ru; тел.: 8 (978) 752-96-73; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4946-7317).

Кубышкин Анатолий Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической патофизиологии (e-mail: kubyshkin_av@mail.ru; тел.: 8 (978) 028-01-11; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1309-4005).

Фомочкина Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой базисной и клинической фармакологии (e-mail: fomochkina_i@mail.ru; тел.: 8 (978) 731-67-80; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3065-5748).

Жукова Анна Александровна - кандидат биологических наук, доцент кафедры биологии медицинской (e-mail: biologkrim@mail.ru; тел.: 8 (978) 708-41-35; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0725-2089).

Таримов Кирилл Олегович - ассистент кафедры общей и клинической патофизиологии (e-mail: kirito.k@yandex.ru; тел.: 8 (978) 752-15-29; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6246-3551).

Настоящий Сергей Геннадьевич - аспирант кафедры пропедевтики внутренней медицины (e-mail: kirito.k@yandex.ru; тел.: 8 (978) 752-15-29).

Заурова Мариамь Борисовна - аспирант кафедры общей и клинической патофизиологии (e-mail: zaurova.mariam@ bk.ru; тел.: 8 (978) 031-56-06).

1. Гены, связанные с функцией р-клеток: ABCC8, IGF2BP2, IRS1, CDKAL1, KCNJ11, KCNQ1, SLC30A8, C2CD4A, WFS1, TCF7L2, GCK [5].

2. Гены, участвующие в формировании резистентности к инсулину: PPARG, IRS1, ADIPOQ, ADIPOR2 [6].

3. Гены, связанные с метаболизмом глюкозы, участвующие в регуляции уровня глюкозы: G6PC2, GCK, GCKR, OCT3 [6].

4. Гены, у которых есть ассоциация с СД2, но их точные молекулярные механизмы еще не установлены: ACHE, PLS1, PCNXL2, PAPL, CR2, LPIN2 [7, 8].

Классификации генов-кандидатов, действие и экспрессия которых ограничены внешними и внутренними факторами транскрипции, носят условный характер. Поэтому целью данного обзора является анализ значимости определенных генов и их патогенетически важных ОНП для риска развития основных молекулярных механизмов СД2.

Материалы и методы. Для анализа литературы использовались базы данных CYBERLE-NINKA, Elibrary, National Center for Biotechnology Information, а также интегрированная база данных GeneCards1.

Гены, связанные с функцией р-клеток. Большинство выявленных вариантов генов данной группы влияют на секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы, а не на действие инсулина [9].

Человеческий сиртуин SIRT1, НАД+ гистонде-ацетилаза, модулирует секрецию инсулина и регулирует активность транскрипционных факторов и их корегуляторов [10, 11]. В исследовании, проведенном в китайской популяции с изучением 5 ОНП, охватывающей 100 % распространенных генетических вариаций (частота минорных аллелей более 0,05) в гене SIRT1, и последующей оценкой анализа риска развития инсулинорезистентности и СД2 в исследуемой популяции было показано их разное значение [12]. Гомозиготная комбинация по аллелю A полиморфизма rs10509291 гена SIRT1 была ассоциирована с высоким риском развития СД2 у китайской популяции хань [р = 0,002; ОШ (отношение шансов), 95 % ДИ (доверительный интервал) = 1,551 (1,179-2,04)]. Линейный регрессионный анализ с поправкой на возраст, пол и индекс массы тела (ИМТ) показал, что уровни HbA1c и HOMA-IR у пациентов с генотипом rs10509291 AA были выше, чем у пациентов с генотипом TT в группе СД2 (p = 0,045, p = 0,035 соответственно).

GCK (Glucokinase, гексокиназа). Ген GCK играет важную роль в стимуляции секреции инсулина глюкозой в поджелудочной железе и способствует ее поглощению и превращению в печени в гликоген [13]. Мутации гена GCK приводят к развитию диабета зрелого возраста 2-го типа у молодых (Maturity-

Onset Diabetes of the Young 2 (MODY 2)). Было установлено, что SNP 3'UTRchr7: 44184184-G/A связан с сахарным диабетом (ОШ = 1,36; 95 % ДИ = [1,11-1,65]; р = 0,002), где аллель A (частота аллеля - 0,05) связан с наиболее высоким риском СД2 [14].

HNF1A и HNF4A (Hepatic nuclear factor, ядерный фактор гепатоцитов) кодируют транскрипционный фактор, участвующий в развитии и функции Р-клеток поджелудочной железы. Мутантный гетерозиготный генотип приводит к потере функции HNF и индукции снижения фосфорилирования глюкозы в глюкозо-6-фосфат (G6P). Реакция блокирует вступление G6P в гликолитический путь, приводя к непрогрессирующей гипергликемии натощак [15]. Семейное наследование сахарного диабета в турецкой популяции было значительно более распространенным у пациентов с SNP p.I27L (Р = 1,45; 95 % ДИ = [1,2-4,2]; p = 0,036) [16].

Мутации rs757110 гена ABCC8 (АТФ-связы-вающий кассетный транспортер типа 8), кодирующего рецептор к сульфонилмочевине, могут быть связаны с гиперинсулинемией [15].

SLC30A8 (Solute carrier family 30 member 8, ген трансмембранного белка-транспортера ионов цинка типа 8). Белок, кодируемый этим геном, является переносчиком цинка. SLC30A8 экспрессируется на высоком уровне в поджелудочной железе в островках Лангерганса. Кодируемый белок колокализуется с инсулином в гранулах секреторного пути клеток INS-1. У мышей с нулевым уровнем SLC30A8 наблюдаются сниженная секреция инсулина (GSI) и гликемия. Гомозиготный генотип ТТ rs13266634 гена SLC30A8, по данным Е.С. Мельниковой и соавт., является генотипом риска развития СД2 у женщин всех возрастных групп в популяции г. Новосибирска (ОР = 1,51; 95 % ДИ = [1,11-2,05]; р = 0,008). Генотип СС rs13266634 гена SLC30A8 ассоциирован с протек-тивным эффектом в отношении СД2 (ОР = 0,57; 95 % ДИ = [0,35-0,92]; р = 0,026) [17].

PAM (пептидилглицин а-амидатирующая мо-нооксигеназа) кодирует а-амидазу, локализованную на мембране секреторных гранул, которая участвует в упаковке гранул инсулина и высвобождении их из Р-клеток [18]. Два идентифицированных GWAS SNP в гене PAM (rs78408340, c.1616C > G, OR = 1,47, MAF = 7,3 и rs35658696, C.1688A > G, OR = 1,23, MAF = 0,045) влияют на риск СД2 [19]. Оба полиморфизма ассоциированы со сниженным инсулино-генным индексом (показателем стимулируемой глюкозой секреции инсулина), что позволяет предположить, что их эффекты опосредованы изменением функции р-клеток и связаны с риском развития СД2 [18, 19]. В исследовании H.J. Yoo и et al. [20] были проведены сравнения уровня глюкозы у носителей разных аллельных комбинаций полиморфизма

1 GeneCards®: The Human Gene Database [Электронный ресурс]. - URL: https://www.genecards.org/ (дата обращения: 14.03.2024).

rs13175330 гена PAM. Установлено, что у носителей аллеля rs13175330 G в группе артериальной гипер-тензией без терапии наблюдались повышенные уровни инсулина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), инсулинорезистентность и значительно сниженные уровни ЛПНП-холестерина, по сравнению с носителями аллеля АА (ОШ = 1,607; 95 % ДИ = [1,220-2,116]; p = 0,001).

C2CD4A и C2CD4B (кальцийзависимый домен C2, содержащий 4А, B). Локус, присутствующий на хромосоме 15q и идентифицированный с помощью GWAS [21], связан с уровнями проинсулина и риском СД2. Связанный с СД2 аллель А (rs7172432 VPS13C/C2CD4A/C2CD4B) нарушал глюкозозави-симую секрецию инсулина GSI в датской популяции (n = 5722), не страдающей диабетом [22]. SNP вместе с другими находится на участке межгенной области между генами C2CD4A и C2CD4B, которые расположены близко к VPS13C, кодирующему белок транспорта липидов [22]. Рисковый аллель связан с более низкой глюкозостимулированной инсулиновой реакцией, изменением инсулиноген-ного индекса, что доказывает его связь с риском развития СД2.

Ген KCNQ1 (Potassium voltage-gated channel KQT-like subfamily, member 1 - подсемейство Q с калиевым вольтаж-зависимым каналом, тип 1). Продукт гена KCNQ1 экспрессируется в островках Лангерганса и участвует в регуляции секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. Полиморфизм rs2237892 ассоциирован с риском развития СД2. У иранских пациентов с генотипом СС (rs2237892) риск СД2 снижен более чем на 30 %, по сравнению с группой здоровых доноров, различия носили характер тенденции (p = 0,475).

Чувствительный к аденозинтрифосфату калиевый канал (KATP) играет важную роль в регуляции стимулируемой глюкозой секреции инсулина Р-клетками посредством связи потенциала клеточной мембраны с клеточным метаболизмом. Пора К^-канала представляет собой гетеродимер, состоящий из четырех тетрамеров калиевого канала (Kir6.2), и высокоаффинный рецептор сульфонил-мочевины 1 (sulfonylurea receptor 1, SUR1). SUR1 кодируется геном ABCC8, расположенным рядом с геном KCNJ11. KCNJ11 имеет 219 ОНП, шесть из которых получили больше внимания из-за их связи с диабетом. Полиморфизм (rs2237892 аллель 23Lys ОШ = 1,62; p = 0,019) гена KCNJ11 связывают с повышенным риском развития СД2 в кыргызской популяции [23]. Анализ взаимосвязи данного гена в комбинации с другими генами позволил авторам исследования предположить, что ген KCNJ11 является значимым в риске развития СД2 в популяциях с разной вероятностью (в мавританской популяции (ОШ = 2,08, 95 % ДИ = [1,09-3,97],p = 0,026); китайской популяции ханьцев (ОШ = 1,25, 95 % ДИ = [1,04-1,50], p = 0,017)), преимущественно через формирование ИР [24].

Также показана сильная связь между полиморфизмом rs5219 и предрасположенностью к СД2 у представителей европеоидной расы и в некоторых азиатских популяциях (ОШ = 1,376 (1,085-1,745), p = 0,008) [24]. Аллель А (приводит к замене валина на изолейцин в положении 250) снижает чувствительность КАТФ, что приводит к гиперактивности канала и последующему подавлению секреции инсулина. Влияние на секрецию инсулина более значимо у носителей генотипа АА, по сравнению с носителями генотипа GA. Полиморфизмы rs5210 и rs5215 гена KCNJ11 также могут приводить к неонатальному диабету и врожденной гиперинсулинемии [24].

TCF7L2 (Transcription factor 7 like 2 - транскрипционный фактор 7, подобный 2) кодирует транскрипционный фактор, который, являясь составной частью сигнального пути Wnt, участвует в экспрессии генов, чьи продукты вовлечены в процессы роста и развития р-клеток поджелудочной железы. IVS3C > T (rs7903146), расположенный в 3-м интро-не, имеет два альтернативных аллельных варианта: С и Т. Известно, что аллельная комбинация C/T (rs7903146) нарушает способность панкреатических островков продуцировать инсулин в ответ на стимуляцию инсулинотропным интестинальным гормоном или глюкозой. Частота встречаемости и ассоциация с риском развития СД2 различается в разных популяциях. Например, показано, что у европеоидов минорный аллель Т встречается чаще, на уровне 22-36 %, среди популяции и характеризуется высоким риском СД2. У азиатов - редко (3-6 %) и не ассоциирован с заболеванием. Однако для гена продемонстрировано патогенное влияние в комбинации с другими генами. У кыргызов IVS3C > T гена TCF7L2 самостоятельно статистически значимо не ассоциирован с развитием СД2, однако его предрасполагающее влияние выявлялось в составе комбинации с вариантами генотипов ADIPOQ (G276T/CC ОШ = 1,97 при 95 % ДИ от 1,07 до 3,61; р = 0,04) и KCNJ11 (Lys23Lys/CC ОШ = 2,65 при 95 % ДИ от 1,12 до 6,28; р = 0,042 и Glu23Lys/ CT ОШ = 3,88 при 95 % ДИ от 1,27 до 11,91; р = 0,027) [23].

WSF1 (Wolfram syndrome 1) - ген вольфрамина, участвует в регуляции гомеостаза ионов кальция. Исследованиями GWAS показано, что не менее 19 полиморфных вариантов гена WFS1 связаны с риском СД2. Носители гетерозиготного генотипа ТС (rs1801214) в популяции жителей Саудовской Аравии были достоверно связаны с предиабетом (ОШ = 0,60; 95 % ДИ = [0,44-0,80]; р < 0,01) [25]. Другой наиболее значимый ОНП - rs1046322 WFS1 -значимо связан с ИМТ и обхватом талии у населения Юго-Восточной Азии. Количественный дефицит гена WFS1 предрасполагает носителей единственной функциональной копии WFS1 к диабету и метаболическому синдрому и делает их восприимчивыми к факторам окружающей среды. Однако частота этого ОНП варьируется в популяциях: от 7,2 % у чилийцев до 50 % у сибиряков [26].

IGF2BP2 (Insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2 - инсулиноподобный фактор роста 2, мРНК-связывающий белок 2) принадлежит к семейству белков, связывающихся с инсулиноподобным фактором роста 2 (IGF-2) для дальнейшей передачи сигналов инсулина. Исследования GWAS показали, что у азиатов полиморфизмы IGF2BP2 rs4402960 и rs1470579 ассоциированы с риском развития СД2. Носители генотипа ТТ (rs4402960) имели более высокий риск СД2, чем носители аллеля G (TG + GG) (ОШ = 1,962; 95 % ДИ = [1,065-3,612], p = 0,031). Носители CC (rs1470579) были более восприимчивы к СД2, чем носители A (CA + AA) (ОШ = 2,014; 95 % ДИ = [1,114-3,642]; p = 0,021) [27].

IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1) - субстрат 1 инсулинового рецептора. Ген IRS-1 расположен в 2q36-37 локусе, известно несколько полиморфизмов. Ген кодирует белок, который фосфорилируется тирозинкиназой инсулинового рецептора и тем самым занимает ключевое положение в сигнальном пути инсулина. Такие полиморфизмы, как Gly972Arg, Pro170Arg, Ala513Pro и Met209Thr гена IRS-1, приводят к снижению активности фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и развитию резистентности к инсулину и ожирению. Из изученных мутаций наиболее частым в отношении развития СД2 рассматривают вариант замены глицина на аргинин в кодоне 972 (2963G > A, p.Gly972Arg, rs1801278, G972R). Полиморфизм уменьшает степень фосфорилирования IRS-1 и стимулирует его ингибирующее действие на тирозинкиназу, тем самым снижая скорость сигнального пути действия инсулина в транспорте глюкозы, транслокации транспортера глюкозы и гликогена [28, 29], особенно у пациентов с ожирением [30]. Генотипы GA, GA+AA увеличивают ИР у пациентов с СД2 с тяжелой гипергликемией (ОШ = 2,536; 95 % ДИ = [1,030-6,249]; p = 0,043) [31]. Выраженное снижение экспрессии IRS-1 наблюдалось в висцеральной жировой клетчатке, по сравнению с подкожной жировой клетчаткой, у пациентов с морбид-ным ожирением [32].

IRS-2 участвует в стимулированном инсулином поглощении глюкозы, метаболической регуляции в печени, в липидном обмене [33]. Замена глицина ас-партатом в положении 1057 гена (Gly1057Asp) представляет собой широко известный полиморфный вариант IRS-2, ассоциированный со снижением чувствительности к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе, а также с повышенным риском ожирения [34]. У людей с ИМТ < 27 кг/м2 генотипы GD и DD встречались чаще в контрольной группе, чем в основной. Однако у людей с ИМТ > 27 кг/м2 в группе пациентов с СД2 преобладали носители аллеля D. Таким образом, авторы сделали заключение, что минорный аллель D ассоциирован с риском развития СД2, хотя разница в частотах аллелей не была статистически значимой (ОШ = 1,55, 95 % ДИ = [0,961-1,41]; p = 0,108). Комбинированный анализ генотипов показал, что отношение шансов существенно увеличива-

лось, когда аллель R (Gly972Arg) присутствовал вместе с аллелем D (Gly1057Asp) в любой комбинации. В группе с ожирением генотип GG встречался значительно чаще, особенно по сравнению с контрольной группой. Это может указывать на то, что наличие аллеля D у людей с нормальной массой тела защищает от СД2 [34].

CDKAL1 является ингибитором циклинзависи-мой киназы 5 (CDK5) [35] и влияет на функцию Р-клеток путем ингибирования активности CDK5 и тРНК-модифицирующих ферментов. Исследования подтвердили связь между множественными полиморфизмами гена CDKAL1 (rs7754840, rs4712524, rs10946398, rs7756992) и риском СД2 в разных популяциях. Так, rs10440833, rs10946398, rs4712523, rs4712524 и rs7754840 гена CDKAL1 связаны с восприимчивостью к GDM у населения центрального Китая [36], Пакистана [37]. Наиболее высока степень ассоциации риска развития СД2 и полиморфизма rs10946398 CDKAL1 [38], что обнаружилось авторами данного метаанализа в различных популяциях. У азиатов различия были статистически значимыми (р < 0,01) для доминирующей генетической модели rs10946398 CDKAL1 (AA против AC+CC) (ОШ = 0,75; 95 % ДИ = [0,64-0,88]; р = 0,0003), но не для неазиатской популяции пациентов [38].

Ген HHEX (Hematopoietically expressed - гема-топоэтически экспрессируемый ген гомеобокса) ответственен за секрецию соматостатина в 5-клетках поджелудочной железы. Исследование в выборке населения юго-восточного Ирана (n = 250), направленное на оценку возможной корреляции между полиморфизмом гена HHEX и развитием СД2, показало, что полиморфизмы G/A (rs1111875) и C/T (rs5015480) резко увеличивают риск СД2, в то время как A/G (rs7923837) не был связан с риском или защитной ролью при СД2 [39].

Ген MTNR1B (Melatonin receptor 1B) связан с риском развития гестационного СД, однако результаты противоречивы. Установлено, что аллельные комбинации G полиморфизма rs10830963 гена MTNR1B были ассоциированы с гипергликемией натощак, нарушением секреции инсулина и СД2. Анализ риска позволил установить рисковые генотипы у европеоидов: CG (ОШ = 1,40; 95 % ДИ = [1,16-1,70]; р < 0,001) и GG (ОШ = 2,21; 95 % ДИ = [1,54-3,17]; р < 0,001). У азиатов - CG (ОШ = 1,15; 95 % ДИ = [1,02-1,28]; р = 0,020) и GG (ОШ = 1,52; 95 % ДИ = [1,23-1,89];р < 0,001) [40].

Гены разобщающего белка UCP2 и UCP3 (Uncoupling protein 2, 3). Они вызывают разобщение окисления и окислительного фосфорилирования в митохондриях скелетных мышц, миокарда и бурой жировой ткани, препятствуют выработке инсулина и замедляют метаболизм жирных кислот. В гене UCP2 наиболее изучен Ala55Val полиморфизм в 4-м экзоне (rs660339, где происходит замена C на T в позиции 164 транскрипта), приводящий к изменению аминокислотной последовательности аланина на валин.

Такая замена ассоциирована с высоким риском ожирения и большей частотой возникновения ожирения и СД2 [41]. Однако риск носит популяционно зависимый характер: ОНП связан с повышенной секрецией инсулина у европеоидов и снижением риска СД2 у азиатов. Мутация -866G/A 659366) гена ПСР2 нарушает нормальную выработку инсулина клетками поджелудочной железы. У азиатов наиболее значительной в патогенезе СД2 является аллельная комбинация АА (ОШ = 1,254; 95 % ДИ = [1,022-1,540]; р = 0,031) и AG (ОШ = 1,198; 95 % ДИ = [1,047-1,371]; р = 0,009) [42].

Генетические варианты в генах глутатион-синтетазы (О88) и гамма-глутамилтрансферазы 7 (ООТ7) - маркеры восприимчивости к СД2, потенциально увеличивают риск заболевания через нарушение метаболизма глутатиона, вносят вклад в патогенез заболевания через внутриклеточный дефицит глутатиона. По мнению I. Azarova et а1. [43], генотипы О88 G/A-A/A по ге13041792 достоверно связаны с повышенным риском СД2 (ОШ = 1,21; 95 % ДИ = [1,04-1,42]; р = 0,046). Между тем SNP ге6119534 (ОЯ = 0,73; 95 % ДИ = [0,53-0,99]) и ге11546155 (ОЯ = 0,42; 95 % ДИ = [0,22-0,80]) гена ООТ7 показали значимые ассоциации со снижением риска СД2.

Гены, участвующие в формировании резистентности к инсулину. ADIPOQ (ген адипонек-тина). Наиболее значимые в гене адипонекти-на, связанные с патогенезом диабета, - ге17300539, ге1501299, ге266729, ге2241766 [44, 45]. Установлена связь этих полиморфных вариантов с инсулинорези-стентностью, дислипидемией и атерогенезом. В ряде исследований выявлены также ассоциации аллелей локуса ге17366743 с гипоадиапонектинемией у лиц с нарушенной толерантностью к углеводам [45-48].

В разных этнических и географических группах мира выявлены связи полиморфных локусов гена ADIPOQ с СД2 [45]. Так, ассоциация между ге1501299 и развитием ожирения установлена в испанской популяции [49]. Д.Л. Бровин и соавт. [50] установили связь ге2441766 и ге266729 с концентрацией общего и высокомолекулярного адипонектина сыворотки крови у женщин в г. Санкт-Петербурге с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом. Н. Каиг et а1. [51] показали, что полиморфизм ADIPOQ-3971A > G (ге822396) и +276G > Т (ге1501299) являются факторами риска ожирения и метаболического синдрома в североиндийской пенджабской популяции. Частота генотипов GG (-3971А > G) и ТТ (+276G > Т) была выше среди пациентов с ожирением (р = 0,008 и р = 0,035 соответственно). Оба вариантных генотипа (-3971GG и +276ТТ) достоверно повышали риск развития ожирения (ОШ = 1,52; р = 0,03 и ОШ = 1,58, р = 0,04

соответственно). Модель гаплотипа GT (-3971G/+276T) ассоциирована с 3-кратным риском ожирения (ОШ = 2,69; p = 0,009) и риском метаболического синдрома (ОШ = 2,73; p = 0,009) [51].

В русской популяции исследованы отдельные полиморфизмы 45 T > G (rs2241766) гена ADIPOQ, ассоциированные с риском развития ожирения и резистентности к инсулину и СД22 Аллельные комбинации TG и GG (rs2241766) повышают риск развития СД2 (ОШ = 3,81; 95 % ДИ = [1,79-8,09] и ОШ = 10,0; 95 % ДИ = [2,25-44,7]).

Следует отметить, что исследования ассоциации с СД2 в нескольких популяциях показали противоречивые результаты [52, 53].

ADIPOR1, ADIPOR2. Рецепторы ADIPOR1 и ADIPOR2, расположенные в разных тканях, связываясь с адипонектином, позволяют реализовать его биологические функции. Рецептор к адипонектину типа 1 (ADIPOR1, расположен на хромосоме 1q32) у человека синтезируется преимущественно в скелетной мускулатуре, тогда как рецептор к адипонекти-ну типа 2 (ADIPOR2, расположен на хромосоме 12р13.33) экспрессируется главным образом в печени. Д.С. Ходырев и соавт. [54] выявили ассоциацию полиморфного маркера rs11061971 гена ADIPOR2 с развитием СД2 в русской популяции (р = 0,004 -при сравнении частот аллелей, р = 0,011 - при сравнении частот генотипов). Согласно исследованию, наличие аллеля А и генотипа АА снижало риск развития СД2 (OR = 0,76 и 0,75 соответственно), а у носителей аллеля Т и генотипа ТТ риск развития СД2 был увеличен (OR = 1,31 и 1,63 соответственно). Установлено [55], что аллель GA полиморфизма +795 G/A (rs16928751) гена ADIPOR2 связан с высоким ИМТ у больных СД2 в популяции населения Республики Крым. Носители генотипа TG полиморфизма -102 T/G (rs2275737) гена ADIPOR1 имели высокий риск уровня HbA1c (в 1,36 раза, по сравнению с носителями TT, p < 0,05). У носителей TT полимофризма -106 T/C (rs2275738) гена ADIPOR1 установлена более высокая концентрация глюкозы в крови (в 1,14 раза, нежели у носителей генотипа CC, p < 0,05).

LEP (ген лептина) кодирует белок, выделяемый белыми адипоцитами в кровоток, и играет важную роль в регуляции энергетического гомеостаза. Циркулирующий лептин связывается с рецептором леп-тина (ген LEPR) в головном мозге, активирует нижележащие сигнальные пути, препятствующие приему пищи, и способствует расходу энергии. Был зарегистрирован ряд мутаций гена лептина LEP rs7799039 (-2548 G/A) и рецептора лептина LEPR rs1137101 (Gln223Arg), связанных с развитием СД2 [56-58]. Особое внимание уделяется влиянию SNP rs1137101 гена LEPR на ожирение. C.O. Marginean et al. [59]

2 Вахромеева К.А. Полиморфные генетические маркеры сахарного диабета 2-го типа и их ассоциации с клинико-метаболическими показателями в русской популяции: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Тюмень, 2015. - 23 с.

показали, что наиболее частыми генотипами полиморфизмов генов LEPR 223, 1019, 492 и 976 у детей с ожирением были AG+GG для гена LEPR 223 (p = 0,0001) и GA+AA для гена LEPR 1019 (p = 0,0001). Полиморфизмы LEP - rs7799039 и rs2167270 - ассоциировались с ожирением в тайваньской [60] и арабской [61] популяциях (ОШ = 1,85; 95 % ДИ = [1,37-2,5]). В то же время влияние комбинированных полиморфизмов генов рецепторов ади-понектина и лептина оспаривается в некоторых исследованиях [62, 63]. Показано, что в крымской популяции пациентов с СД2 аллельная комбинация GG полиморфизма (rs7799039) гена LEP была ассоциирована с высоким систолическим давлением [64].

PPARy (PPARG) кодирует белок PPARG, ядерный рецептор c функцией регуляции транскрипции генов (LPL, FATP и др.). Ген PPARy тесно вовлечен в регуляцию липидного обмена, в основном за счет его экспрессии в жировой ткани и печени [65]. Мутации в PPARG могут нарушать эти регуляторные механизмы, приводя к метаболическим нарушениям и повышенному сердечно-сосудистому риску [66]. E. Pokushalov et al. [67] выявили специфические полиморфизмы в промоторе PPARG, в частности rs10865710 и rs3856806, которые в значительной степени связаны с уровнями глюкозы у пациентов с СД. Анализ подгрупп обнаружил значительные различия в липидных профилях, связанные с полиморфизмом PPARG-. Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности было на 11,7 % выше у лиц с полиморфизмами PPARG, чем у лиц без них (95 % ДИ от -19,3 до -4,0 %; р < 0,01).

Учитывая, что полиморфизмы Pparg2 Pro12Ala и IL-6-174G > C выполняют функции регуляции массы тела с потенциальной ролью в риске ожирения во всем мире [68], они являются перспективными для ассоциативных исследований фенотипов ожирения.

FTO (fat mass and obesity) кодирует 2-оксоглу-тарат-зависимую деметилазу нуклеиновой кислоты, что может быть связано с увеличением жировых отложений, приводящим к ожирению. Ген расположен в хромосоме 16q12.2 и содержит вариации в его интронных областях. Установлено, что экспрессия мРНК FTO была ниже у пациентов с ожирением и СД2, по сравнению с контрольной группой (r = 0,401, p < 0,001) [69]. Изучены полиморфизмы гена FTO rs9939609, rs141115189, rs9926289, rs11075990, rs1121980, rs17817449, rs3751812, rs9939609, rs9940128, rs9941349 и rs9939609 в риске развития СД2, ассоциированного с ожирением и другими компонентами метаболического синдрома (высокий уровень глюкозы и триглицеридов натощак, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности) [70-76]. Показано, что минорные гомозиготные генотипы полиморфизмов rs11075990, rs1121980, rs17817449, rs3751812, rs9939609, rs9940128, rs9941349 гена FTO ассоциированы с риском развития СД2 (ОШ = 2,20-2,78; р < 0,05) [75].

IL-6 (интерлейкин-6) - провоспалительный ци-токин, который синтезируется главным образом макрофагами. Его роль в развитии инсулинорези-стености определена в основном возможностью во время физических упражнений увеличить поглощение глюкозы с формированием гипертрофии мышц, миогенезе и окислением жирных кислот в скелетных мышцах [77, 78]. Ген IL-6 расположен на хромосоме 7p21, включает семь экзонов. Наиболее распространенный SNP расположен в промоторной зоне -174 гена IL-6 и связан с заменой G на C (rs1800795) [79]. У гомозигот по аллелю C выявляется более низкий уровень IL-6 в плазме, ассоциированный с более низкой концентрацией гликозили-рованного гемоглобина в крови и уровнем инсулина натощак, по сравнению с носителями аллеля G. В то же время есть сообщения, указывающие на отсутствие ассоциации между аллельными комбинациями СС и GC и риском развития СД2 (p = 0,039) [79].

AKT кодирует белок, состоящий из 480 аминокислотных остатков, и включает три домена. AKT подразделяются на три изоформы (AKT1, AKT2 и AKT3) на основании различий в аминокислотных остатках серина / треонина. AKT2 обнаруживается в чувствительных к инсулину тканях (печени, мышцах и жировой ткани), кодируется геном, расположенным на хромосоме 19q13.1. Серин / треониновая киназа AKT2 является эффекторным белком в сигнальном пути инсулина и связана с метаболическими действиями инсулина [80]. Вариации гена AKT2 связаны с СД2, гипергликемией натощак и постпрандиальной гиперинсулинемией. Мутация, связанная с редким аллелем p.Pro50Thr AKT2, была ассоциирована с особенностями метаболического синдрома, липодистро-фии и риском СД2 в финской популяции (ОШ = 1,05; 95 % ДИ = [1,0-1,1]; р < 0,001) [81]. Мутация p.Pro50Thr в AKT2 вызывает снижение поглощения глюкозы в чувствительных к инсулину тканях и связана с повышенным уровнем инсулина в крови натощак и риском развития СД2 (р = 0,038). Мутация (p.E17K) в гене AKT2 может привести к нарушению сигнального пути инсулина, что приводит к снижению уровней инсулина в плазме, кетоновых тел, жирных кислот и глюкозы [81-83].

Гены, связанные с метаболизмом глюкозы. GCKR (глюкокиназа) определяет порог глюкозости-мулированной секреции инсулина (GSI), контролирует глюконеогенез и синтез гликогена в гепатоци-тах. Известны два полиморфных вариантов гена GCKR - rs780094 и rs1260326. В исследовании было показано, что генотип АА (rs780094) ассоциирован с гипертриглицеридемией у пациентов с СД (ОШ = 5,335; 95 % ДИ = [1,779-15,99]; р = 0,003). Генотип ТТ (rs1260326) связан с уровнями HOMA-IR, FPG и триглицеридов (ОШ = 4,523; 95 % ДИ = [1,458-14,03], р = 0,009). При изменении C на T происходит замена пролина на лейцин в аминокислотной последовательности кодируемого белка. Модификация структуры белка изменяет его функ-

цию и связана со снижением уровня глюкозо-6-фосфатазы и повышением уровня GCK, фосфофрук-токиназы и синтазы жирных кислот. Эти метаболические изменения потенциально могут объяснить более низкие уровни глюкозы в плазме и более высокие уровни триглицеридов [84, 85].

G6PC2. Каталитическая субъединица 2 глюко-зо-6-фосфата (G6PC2) противодействует активности GCK поджелудочной железы, конкурируя за использование глюкозы. Два однонуклеотидных полиморфизма rs560887 и rs563694 связаны с гипергликемией у европейцев. Никаких значимых результатов по возрасту и полу среди доминантных и рецессивных моделей полиморфизма гена G6PC2 не наблюдалось (p > 0,05) [85].

Роль генотипа в молекулярных механизмах развития сахарного диабета 2-го типа. Вероятным общим механизмом, объясняющим повышение инсулинорезистентности, повышение уровня глюкозы и инсулина, могут быть дефекты сигнального пути инсулина. Этот факт подтверждается накопленными данными [86], подкрепленными результатами нашего исследования [55, 64].

Стимулируемый инсулином транспорт глюкозы происходит через PISK/AKT-зависимый путь (фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа B), что приводит к перемещению GLUT4 (переносчик глюкозы 4) на плазматическую мембрану для присоединения глюкозы и активации гликогенсинтазы. При стимуляции инсулином PI3K фосфорилирует фос-фолипиды мембран и превращает PIP2 (фосфотиди-линозитол-4,5-бисфосфат) в PIP3 (фосфотидилино-зитол-3,4,5-трифосфат). Этот комплекс фосфорилирует / активирует PDK1 и PDK2 (фосфоинозитид-зависимые киназы), что приводит к активации фос-форилирования AKT/PKB и PKC (протеинкиназа C) для перемещения GLUT4 на плазматическую мембрану из внутриклеточного пространства. Носители генотипов rs2494746 CG/GG или rs2494738 GA/GG в AKT1 имели более высокий риск СД2, по сравнению с гомозиготными носителями [87].

Инсулинорезистентность при СД2 характеризуется несколькими дефектами в каскаде передачи сигналов инсулина. Это подтверждается изменениями экспрессии генов, кодирующих метаболические пути у пациентов с СД2 (IR, IRS, PI3K, AKT и GLUT4) [88].

В дополнение к передаче сигналов инсулина через PI3K инсулин может активировать митоген-активируемую протеинкиназу (MAP) ERK, что при-

водит к экспрессии kB (1кВ) и NF-kB и ингибиторов янус-киназ/преобразователей сигналов и активаторов транскрипции (JAK/STAT), инициируя транскрипцию провоспалительных генов, в частности IL-6 [89]. Кроме того, фосфорилированный STAT3 индуцирует экспрессию SOCS3, который действует как ингибитор обратной связи сигнального пути лептина, таким образом влияя на аппетит [90]. Алиментарная гипергликемия усиливает синтез жирных кислот, что активирует гены PPARy, вызывая нисходящий каскад экспрессии генов, усиливающих ли-погенез и, как следствие, новый цикл экспрессии PPARy, а также TLR4 [91], что активирует гены, кодирующие множественные медиаторы воспаления, в том числе промотор гена СРБ, взаимодействующий с IL-1 и IL-6 [92]. Провоспалительные медиаторы путем прямого и непрямого повреждающего действия на клеточные мембраны усиливают липолиз, повышая концентрацию свободных жирных кислот, что окончательно замыкает генетически детерминированные порочные круги патогенеза СД2 [93].

Практическим приложением использования генетической информации является прогнозирование риска развития СД2 с использованием кембриджской и фрамингенской расчетных моделей риска СД2, учитывающих возраст, пол, проведение сахароснижающей терапии, отягощенный по развитию СД2 семейный анамнез, ИМТ, курение, а также уровень липопротеинов высокой плотности, тригли-церидов, гликемии натощак [94]. Исследование генетического статуса, в том числе ключевых генов, таких как PPARy, TLR4, IRS и IL-6, может стать маркером раннего выявления СД2, особенно у пациентов с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию.

Выводы. Большое количество полиморфизмов, ассоциированных с развитием СД2, выявлено в различных географических и этнических группах мира. Маркеры SNP генов ключевых молекулярно-генетических механизмов СД2, в частности PPARy, TLR4, IRS и IL-6, позволят увеличить вероятность обнаружения наследственной предрасположенности к сахарному диабету, а также обеспечить раннее выявление групп генетического риска с целью спецификации профилактических мероприятий.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. Health literacy in type 2 diabetes patients: a systematic review of systematic reviews / R. Caruso, A. Magon, I. Baroni, F. Dellafiore, C. Arrigoni, F. Pittella, D. Ausili // Acta Diabetol. - 2018. - Vol. 55, № 1. - P. 1-12. DOI: 10.1007/s00592-017-1071-1

2. Public health approaches to Type 2 diabetes prevention: the US National Diabetes Prevention Program and Beyond / S.M. Gruss, K. Nhim, E. Gregg, M. Bell, E. Luman, A. Albright // Curr. Diab. Rep. - 2019. - Vol. 19, № 9. - P. 78. DOI: 10.1007/s11892-019-1200-z

3. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus / U. Galicia-Garcia, A. Benito-Vicente, S. Jebari, A. Larrea-Sebal, H. Sid-diqi, K.B. Uribe, H. Ostolaza, C. Martín // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 17. - P. 6275. DOI: 10.3390/ijms21176275

4. Newgard C.B. Metabolomics and Metabolic Diseases: Where Do We Stand? // Cell Metab. - 2017. - Vol. 25, № 1. -P. 43-56. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.09.018

5. Генетические аспекты сахарного диабета 2-го типа / Т.А. Киселева, Ф.В. Валеева, Д.Р. Исламова, М.С. Медведева // Практическая медицина. - 2023. - Т. 21, № 3. - С. 14-18.

6. Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis / M. Vujkovic, J.M. Keaton, J.A. Lynch, D.R. Miller, J. Zhou, C. Tcheandjieu, J.E. Huffman, T.L. Assimes [et al.] // Nat. Genet. - 2020. - Vol. 52, № 7. - P. 680-691. DOI: 10.1038/s41588-020-0637-y

7. Демидова Т.Ю., Зенина С.Г. Молекулярно-генетические особенности развития сахарного диабета и возможности персонализации терапии // Сахарный диабет. - 2020. - T. 23, № 5. - C. 467-474. DOI: 10.14341/DM12486

8. Ассоциация полиморфных локусов предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа в различных этнических группах Российской Федерации / Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В. Моругова, Л.Ф. Шарипова, О.В. Кочетова // Сахарный диабет. - 2021. - Т. 24, № 3. - С. 262-272. DOI: 10.14341/DM12531

9. Glucose metabolism-related gene polymorphisms as the risk predictors of type 2 diabetes / C. Li, Y. Yang, X. Liu, Z. Li, H. Liu, Q. Tan // Diabetol. Metab. Syndr. - 2020. - Vol. 12, № 1. - P. 97. DOI: 10.1186/s13098-020-00604-5

10. The sirtuins promote Dishevelled-1 scaffolding of TIAM1, Rac activation and cell migration / M. Saxena, S.S. Dykes, S. Malyarchuk, A.E. Wang, J.A. Cardelli, K. Pruitt // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, № 2. - P. 188-198. DOI: 10.1038/onc.2013.549

11. SIRT1 and insulin resistance / Y. Cao, X. Jiang, H. Ma, Y. Wang, P. Xue, Y. Liu // J. Diabetes Complications. -2016. - Vol. 30, № 1. - P. 178-183. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2015.08.022

12. Association of Genetic Variants of SIRT1 With Type 2 Diabetes Mellitus / J. Han, M. Wei, Q. Wang, X. Li, C. Zhu, Y. Mao, L. Wei, Y. Sun, W. Jia // Gene Expr. - 2015. - Vol. 16, № 4. - P. 177-185. DOI: 10.3727/105221615X14399878166195

13. Pancreatic в-cell identity, glucose sensing and the control of insulin secretion / G.A. Rutter, T.J. Pullen, D.J. Hodson, A. Martinez-Sanchez // Biochem. J. - 2015. - Vol. 466, № 2. - P. 203-218. DOI: 10.1042/BJ20141384

14. Common genetic variation in the glucokinase gene (GCK) is associated with type 2 diabetes and rates of carbohydrate oxidation and energy expenditure / Y.L. Muller, P. Piaggi, D. Hoffman, K. Huang, B. Gene, S. Kobes, M.S. Thearle, W.C. Knowler [et al.] // Diabetologia. - 2014. - Vol. 57, № 7. - P. 1382-1390. DOI: 10.1007/s00125-014-3234-8

15. Functional Genomics in Pancreatic в Cells: Recent Advances in Gene Deletion and Genome Editing Technologies for Diabetes Research / M. Hu, I. Cherkaoui, S. Misra, G.A. Rutter // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2020. - Vol. 11. - P. 576632. DOI: 10.3389/fendo.2020.576632

16. HNF1A gene p.I27L is associated with early-onset, maturity-onset diabetes of the young-like diabetes in Turkey / S. Beysel, N. Eyerci, F.A. Pinarli, M. Kizilgul, O. Ozcelik, M. Caliskan, E. Cakal // BMC Endocr. Disord. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 51. DOI: 10.1186/s12902-019-0375-2

17. Ассоциация полиморфизмов генов SLC30A8 и MC4R с прогнозом развития сахарного диабета 2-го типа / Е.С. Мельникова, С.В. Мустафина, О.Д. Рымар, А.А. Иванова, Л.В. Щербакова, М. Бобак, С.К. Малютина, М.И. Воевода, В.Н. Максимов // Сахарный диабет. - 2022. - Т. 25, № 3. - С. 215-225. DOI: 10.14341/DM12767

18. The genetic architecture of type 2 diabetes / C. Fuchsberger, J. Flannick, T.M. Teslovich, A. Mahajan, V. Agarwala, K.J. Gaulton, C. Ma, P. Fontanillas [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 536, № 7614. - P. 41-47. DOI: 10.1038/nature18642

19. Krentz N.A.J., Gloyn A.L. Insights into pancreatic islet cell dysfunction from type 2 diabetes mellitus genetics // Nat. Rev. Endocrinol. - 2020. - Vol. 16, № 4. - P. 202-212. DOI: 10.1038/s41574-020-0325-0

20. The peptidylglycine-a-amidating monooxygenase (PAM) gene rs13175330 A > G polymorphism is associated with hypertension in a Korean population / H.J. Yoo, M. Kim, M. Kim, J.S. Chae, S.-H. Lee, J.H. Lee // Hum. Genomics. - 2017. -Vol. 11, № 1. - P. 29. DOI: 10.1186/s40246-017-0125-3

21. Defining type 2 diabetes polygenic risk scores through colocalization and network-based clustering of metabolic trait genetic associations / S. Ghatan, J. van Rooij, M. van Hoek, C.G. Boer, J.F. Felix, M. Kavousi, V.W. Jaddoe, E.J.G. Sijbrands [et al.] // Genome Med. - 2024. - Vol. 16, № 1. - P. 10. DOI: 10.1186/s13073-023-01255-7

22. The diabetogenic VPS13C/C2CD4A/C2CD4B rs7172432 variant impairs glucose-stimulated insulin response in 5,722 non-diabetic Danish individuals / N. Grarup, M. Overvad, T. Spars0, D.R. Witte, C. Pisinger, T. J0rgensen, T. Yamauchi, K. Hara [et al.] // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54, № 4. - P. 789-794. DOI: 10.1007/s00125-010-2031-2

23. Риск развития сахарного диабета 2-го типа у населения Кыргызстана при наличии полиморфизмов генов ADIPOQ (G276T), KCNJ11 (Glu23Lys), TCF7L2 (IVS3C > T) / Ж.Т. Исакова, Е.Т. Талайбекова, Д.А. Асамбаева, А.С. Керимкулова, О.С. Лунегова, Н.М. Алдашева, А.А. Алдашев // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 10. -С. 40-47. DOI: 10.17116/terarkh2017891040-47

24. KCNJ11: Genetic Polymorphisms and Risk of Diabetes Mellitus / P. Haghvirdizadeh, Z. Mohamed, N.A. Abdullah, P. Haghvirdizadeh, M.S. Haerian, B.S. Haerian // J. Diabetes Res. - 2015. - Vol. 2015. - P. 908152. DOI: 10.1155/2015/908152

25. Genetic Variants of HNF4A, WFS1, DUSP9, FTO, and ZFAND6 Genes Are Associated with Prediabetes Susceptibility and Inflammatory Markers in the Saudi Arabian Population / D.N. Binjawhar, M.G.A. Ansari, S. Sabico, S.D. Hussain, A.M. Alenad, M.S. Alokail, A.A. Al-Masri, N.M. Al-Daghri // Genes (Basel). - 2023. - Vol. 14, № 3. - P. 536. DOI: 10.3390/genes14030536

26. The miR-668 binding site variant rs1046322 on WFS1 is associated with obesity in Southeast Asians / M.M. Ham-mad, M. Abu-Farha, P. Hebbar, E. Anoop, B. Chandy, M. Melhem, A. Channanath, F. Al-Mulla [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2023. - Vol. 14. - P.1185956. DOI: 10.3389/fendo.2023.1185956

27. Association between IGF2BP2 Polymorphisms and Type 2 Diabetes Mellitus: A Case-Control Study and Meta-Analysis / P. Rao, H. Wang, H. Fang, Q. Gao, J. Zhang, M. Song, Y. Zhou, Y. Wang, W. Wang // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2016. - Vol. 13, № 6. - P. 574. DOI: 10.3390/ijerph13060574

28. Association between insulin receptor substrate 1 gene polymorphism rs1801278 and gestational diabetes mellitus: an updated meta- analysis / L. Shen, J. Liu, X. Zhao, A. Wang, X. Hu // Diabetol. Metab. Syndr. - 2024. - Vol. 16, № 1. - P. 62. DOI: 10.1186/s13098-024-01289-w

29. Insulin Receptor Substrate 1 Gly972Arg (rs1801278) Polymorphism Is Associated with Obesity and Insulin Resistance in Kashmiri Women with Polycystic Ovary Syndrome / S.U.A. Rasool, M. Nabi, S. Ashraf, S. Amin // Genes (Basel). -2022. - Vol. 13, № 8. - P. 1463. DOI: 10. 3390/genes13081463

30. Prevalence of Insulin Receptor Substrate-1 Gene (G972R) Polymorphism, Insulin Resistance, and Determination of ß-Cell Function among Overweight and Obese Persons with Type 2 Diabetes Mellitus / T.N. Htwe, O.M. Thein, S.W. Hmone, M. Thandar // J. ASEAN Fed. Endocr. Soc. - 2021. - Vol. 36, № 1. - P. 25-30. DOI: 10.15605/jafes.036.01.03

31. IRS-1 genetic polymorphism (r.2963G > A) in type 2 diabetes mellitus patients associated with insulin resistance / A.A. Yousef, E.G. Behiry, W.M.A. Allah, A.M. Hussien, A.A. Abdelmoneam, M.H. Imam, D.M. Hikal // Appl. Clin. Genet. -2018. - Vol. 11. - P. 99-106. DOI: 10.2147/TACG.S171096

32. Differential expression of insulin receptor substrate-1 (IRS-1) in visceral and subcutaneous adipose depots of morbidly obese subjects undergoing bariatric surgery in a tertiary care center in north India; SNP analysis and correlation with metabolic profile / M. Sharma, S. Aggarwal, U. Nayar, N.K. Vikram, A. Misra, K. Luthra // Diabetes Metab. Syndr. - 2021. -Vol. 15, № 3. - P. 981-986. DOI: 10.1016/j.dsx.2021.04.014

33. Pei J., Wang B., Wang D. Current Studies on Molecular Mechanisms of Insulin Resistance // J. Diabetes Res. -2022. - Vol. 2022. - P. 1863429. DOI: 10.1155/2022/1863429

34. The combined role of allelic variants of IRS-1 and IRS-2 genes in susceptibility to type2 diabetes in the Punjabi Pakistani subjects / A. Ijaz, S. Babar, S. Sarwar, S.U. Shahid, Shabana // Diabetol. Metab. Syndr. - 2019. - Vol. 11. - P. 64. DOI: 10.1186/s13098-019-0459-1

35. Inhibition of Cdk5 promotes ß-cell differentiation from ductal progenitors / K.-C. Liu, G. Leuckx, D. Sakano, P.A. Seymour, C.L. Mattsson, L. Rautio, W. Staels, Y. Verdonck [et al.] // Diabetes. - 2018. - Vol. 67, № 1. - P. 58-70. DOI: 10.2337/db16-1587

36. Association of the CDKAL1 gene polymorphism with gestational diabetes mellitus in Chinese women / C. Huang, Y. Guo, W. Li, B. Xiang, J. Zeng, F. Zhou, L. She, P. Zhang [et al.] // BMJ Open Diabetes Res. Care. - 2023. - Vol. 11, № 2. -P. e003164. DOI: 10.1136/bmjdrc-2022-003164

37. Association of CDKAL1 gene polymorphism (rs10946398) with gestational diabetes mellitus in Pakistani population / A. Asghar, S. Firasat, K. Afshan, S. Naz // Mol. Biol. Rep. - 2023. - Vol. 50, № 1. - P. 57-64. DOI: 10.1007/s11033-022-08011-x

38. Association of CDKAL1 RS10946398 Gene Polymorphism with Susceptibility to Diabetes Mellitus Type 2: A Meta-Analysis / N. Xu, T.-T. Zhang, W.-J. Han, L.-P. Yin, N.-Z. Ma, X.-Y. Shi, J.-J. Sun // J. Diabetes Res. - 2021. - Vol. 2021. -P. 1254968. DOI: 10.1155/2021/1254968

39. HHEX gene polymorphisms and type 2 diabetes mellitus: A case-control report from Iran / H. Galavi, F. Mollashahee-Kohkan, R. Saravani, S. Sargazi, N. Noorzehi, H. Shahraki // J. Cell. Biochem. - 2019. - Vol. 120, № 10. - P. 16445-16451. DOI: 10.1002/jcb.28788

40. MTNR1B genotype and effects of carbohydrate quantity and dietary glycaemic index on glycaemic response to an oral glucose load: The OmniCarb trial / Y. Heianza, T. Zhou, X. Wang, J.D. Furtado, L.J. Appel, F.M. Sacks, L. Qi // Diabetologie - 2024. - Vol. 67, № 3. - P. 506-515. DOI: 10.1007/s00125-023-06056-6

41. Uncoupling Protein 2 as a Pathogenic Determinant and Therapeutic Target in Cardiovascular and Metabolic Diseases/ R. Stanzione, M. Forte, M. Cotugno, F. Bianchi, S. Marchitti, C.L. Busceti, F. Fornai, S. Rubattu // Curr. Neuropharmacol. -2022. - Vol. 20, № 4. - P. 662-674. DOI: 10.2174/1570159X19666210421094204

42. Xu L., Chen S., Zhan L. Association of uncoupling protein-2 -866G/A and Ala55Val polymorphisms with susceptibility to type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of case-control studies // Medicine (Baltimore). - 2021. - Vol. 100, № 6. -P. e24464. DOI: 10.1097/MD.0000000000024464

43. Azarova I., Klyosova E., Polonikov A. The Link between Type 2 Diabetes Mellitus and the Polymorphisms of Glu-tathione-Metabolizing Genes Suggests a New Hypothesis Explaining Disease Initiation and Progression // Life (Basel). -2021. - Vol. 11, № 9. - P. 886. DOI: 10.3390/life11090886

44. Adiponectin gene polymorphisms associated with diabetes mellitus: A descriptive review / M. Howlader, I. Sultana, F. Akter, M. Hossain [et al.] // Heliyon. - 2021. - Vol. 7, № 8. - P. e07851. DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e07851

45. Associations between two common single nucleotide polymorphisms (rs2241766 and rs1501299) of ADIPOQ gene and coronary artery disease in type 2 diabetic patients: a systematic review and meta-analysis / N. Zhao, N. Li, S. Zhang, Q. Ma, C. Ma, X. Yang, J. Yin, R. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 31. - P. 51994-52005. DOI: 10.18632/oncotarget.18317

46. Ассоциация аллелей гена адипонектина с сахарным диабетом 2-го типа у жителей Башкортостана / Д.Ш. Ав-залетдинова, Л.Ф. Шарипова, О.В. Кочетова, Т.В. Моругова, О.Е. Мустафина // Проблемы Эндокринологии. - 2019. -Т. 65, № 1. - C. 31-38. DOI: 10.14341/probl9426

47. Ghoshal K., Bhattacharyya M. Adiponectin: probe of the molecular paradigm associating diabetes and obesity // World J. Diabetes. - 2015. - Vol. 6, № 1. - P. 151-166. DOI: 10.4239/wjd.v6.i1.151

48. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена TCF7L2 c сахарным диабетом 2-го типа у жителей Республики Татарстан / Ф.В. Валеева, Т.А. Киселева, К.Б. Хасанова, И.И. Ахметов, Е.В. Валеева, Р.М. Набиуллина // Медицинский альманах. - 2017. - № 6 (51). - С. 126-129.

49. Role of rs1501299 variant in the adiponectin gene on total adiponectin levels, insulin resistance and weight loss after a Mediterranean hypocaloric diet / D.A. de Luis, O. Izaola, D. Primo, E. Gómez-Hoyos, A. Ortola, J.J. López-Gómez, R. Aller // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2019. - Vol. 148. - P. 262-267. DOI: 10.1016/j.diabres.2017.11.007

50. Варианты гена адипонектина (ADIPOQ) rs2441766 и rs266729: ассоциация с концентрацией общего и высокомолекулярного адипонектина сыворотки крови у женщин с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом / Д.Л. Бровин, К.В. Драчева, А.А. Пантелеева, О.Д. Беляева, С.Н. Пчелина, Е.А. Баженова, Т.Л. Каронова, Д.А. Колодина [и др.] // Медицинская генетика. - 2019. - Т. 18, № 1. - С. 25-34. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.01.25-34

51. Genetic association of ADIPOQ gene variants (-3971A > G and +276G > T) with obesity and metabolic syndrome in North Indian Punjabi population / H. Kaur, B. Badaruddoza, V. Bains, A. Kaur // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 9. -P. e0204502. DOI: 10.1371/journal.pone.0204502

52. Meta-analysis of the association of ADIPOQ G276T polymorphism with insulin resistance and blood glucose / S. Ouyang, D. Cao, Z. Liu, F. Ma, J. Wu // Endocrine. - 2014. - Vol. 47, № 3. - P. 749-757. DOI: 10.1007/s12020-014-0317-8

53. The Association of SNP276G > T at Adiponectin Gene with Insulin Resistance and Circulating Adiponectin in Morbid Obese Patients after a Biliopancreatic Diversion Surgery / D.A. de Luis, D. Pacheco, D. Primo, O. Izaola, R. Aller // Obes. Surg. - 2017. - Vol. 27, № 12. - P. 3247-3252. DOI: 10.1007/s11695-017-2766-7

54. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов ADIPOQ, ADIPOR1 и ADIPOR2 с сахарным диабетом 2-го типа / Д.С. Ходырев, А.Г. Никитин, А.Н. Бровкин, Е.Ю. Лаврикова, Н.О. Лебедева, О.К. Викулова, М.Ш. Шамхало-ва, М.В. Шестакова [и др.] // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18, № 2. - C. 5-11. DOI: 10.14341/DM201525-11

55. Polymorphism in Adiponectin and Adiponectin Receptor Genes in Diabetes Mellitus Pathogenesis / I. Shramko, E. Ageeva, E. Krutikov, K. Maliy, I. Repinskaya, I. Fomochkina, A. Kubishkin, A. Gurtovaya [et al.] // Pathophysiology. -2022. - Vol. 29, № 1. - P. 81-91. DOI: 10.3390/pathophysiology29010008

56. Метаболизм и ожирение: вклад гена рецептора лептина / К.Д. Иевлева, Т.А. Баирова, Л.В. Рычкова, Е.А. Шенеман, Е.Е. Храмова, Л.И. Колесникова // Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). - 2017. -Т. 2, № 5 (1). - С. 56-62. DOI: 10.12737/article_59e85cb55584e4.51145791

57. Межгенные взаимодействия и вклад полиморфных локусов генов KCNJ11, ADIPOQ, оментина, лептина, TCF7L2 и PPARg в развитие сахарного диабета 2-го типа в Кыргызской популяции: предварительные результаты исследования по типу случай - контроль с использованием MDR-анализа / Ж.Т. Исакова, Э.Т. Талайбекова, Б.Ж. Жыргал-бекова, Э.М. Миррахимов, Н.М. Алдашева, А.А. Алдашев // Проблемы Эндокринологии. - 2018. - Т. 64, № 4. -С. 216-225. DOI: 10.14341/probl8344

58. Genetic predisposition of LEPR (rs1137101) gene polymorphism related to type 2 diabetes mellitus - a meta-analysis / R. Veerabathiran, P. Aswathi, B. Iyshwarya, D. Rajasekaran, A. Hussain Rs // Ann. Med. - 2023. - Vol. 55, № 2. - P. 2302520. DOI: 10.1080/07853890.2024.2302520

59. New Insights Regarding Genetic Aspects of Childhood Obesity: A Minireview / C.O. Märginean, C. Märginean, L.E. Melit // Front. Pediatr. - 2018. - Vol. 6. - P. 271. DOI: 10.3389/fped.2018.00271

60. Modification effect of sex and obesity on the correlation of LEP polymorphisms with leptin levels in Taiwanese obese women / D.-M. Duan, J.-Y. Jhang, S. Wu, M.-S. Teng, L.-A. Hsu, Y.-L. Ko // Mol. Genet. Genomic Med. - 2020. - Vol. 8, № 3. - P. e1113. DOI: 10.1002/mgg3.1113

61. Genetic Studies of Metabolic Syndrome in Arab Populations: A Systematic Review and Meta-Analysis / Z. Al-Homedi, N. Afify, M. Memon, H. Alsafar, G. Tay, H.F. Jelinek, M. Mousa, N. Abu-Samra, W. Osman // Front. Genet. - 2021. - Vol. 12. -P. 733746. DOI: 10.3389/fgene.2021.733746

62. Mikhailova S.V., Ivanoshchuk D.E. Innate-Immunity Genes in Obesity // J. Pers. Med. - 2021. - Vol. 11, № 11. -P. 1201. DOI: 10.3390/jpm11111201

63. Association of ADIPOQ, leptin, LEPR, and resistin polymorphisms with obesity parameters in Hammam Sousse Sah-loul Heart Study / N. Zayani, A. Omezzine, I. Boumaiza, O. Achour, L. Rebhi, J. Rejeb, N.B. Rejeb, A.B. Abdelaziz, A. Bouslama // J. Clin. Lab. Anal. - 2017. - Vol. 31, № 6. - P. e22148. DOI: 10.1002/jcla.22148

64. Association between Adiponectin and Leptin Receptor Genetic Polymorphisms and Clinical Manifestations of Metabolic Syndrome / Yu.I. Shramko, E.S. Ageeva, K.D. Malyi, I.N. Repinskaya, C.O. Tarimov, I.I. Fomochkina, A.V. Kubishkin, O.V. Ostapenko [et al.] // J. Diabetes Res. - 2022. - Vol. 2022. - P. 9881422. DOI: 10.1155/2022/9881422

65. The Role of PPARy Gene Polymorphisms, Gut Microbiota in Type 2 Diabetes: Current Progress and Future Prospects/ Y.-K. Zhao, X.-D. Zhu, R. Liu, X. Yang, Y.-L. Liang, Y. Wang // Diabetes Metab. Syndr. Obes. - 2023. - Vol. 16. -P. 3557-3566. DOI: 10.2147/DMSO.S429825

66. The Single Nucleotide Polymorphism PPARG2 Pro12Ala Affects Body Mass Index, Fat Mass, and Blood Pressure in Severely Obese Patients / A.P. Dos Santos Rodrigues, L. Pereira Souza Rosa, H. Delleon da Silva, E. de Paula Silveira-Lacerda, E. Aparecida Silveira // J. Obes. - 2018. - Vol. 2018. - P. 2743081. DOI: 10.1155/2018/2743081

67. Evaluating the Impact of Omega-3 Fatty Acid (SolowaysTM) Supplementation on Lipid Profiles in Adults with PPARG Polymorphisms: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial / E. Pokushalov, A. Ponomarenko, S. Bayramova, C. Garcia, I. Pak, E. Shrainer, E. Voronina, E. Sokolova [et al.] // Nutrients. - 2023. - Vol. 16, № 1. - P. 97. DOI: 10.3390/nu16010097

68. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults // Lancet. -2024. - Vol. 403, № 10431. - P. 1027-1050. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02750-2

69. FTO: a critical role in obesity and obesity-related diseases / D. Yin, Y. Li, X. Liao, D. Tian, Y. Xu, C. Zhou, J. Liu, S. Li [et al.] // Br. J. Nutr. - 2023. - Vol. 130, № 10. - P. 1657-1664. DOI: 10.1017/S0007114523000764

70. m(6)A RNA, FTO, ALKBH5 expression in type 2 diabetic and obesity patients / E. Onalan, B. Yakar, E.E. Onalan, K. Karakulak, T. Kaymaz, E. Donder // J. Coll. Phys. Surg. Pak. - 2022. - Vol. 32, № 9. - P. 1143-1148. DOI: 10.29271/jcpsp.2022.09.1143

71. Efficacy of a Comprehensive Weight Reduction Intervention in Male Adolescents With Different FTO Genotypes / Z. Roumi, Z. Salimi, Z. Mahmoudi, K. Abbasi Mobarakeh, M. Ladaninezhad, M. Zeinalabedini, M. Keshavarz Mohammadian, A. Shamsi-Goushki [et al.] // Endocrinol. Diabetes Metab. - 2024. - Vol. 7, № 3. - P. e00483. DOI: 10.1002/edm2.483

72. Cao Z., An Y., Lu Y. Altered N6-Methyladenosine Modification Patterns and Transcript Profiles Contributes to Cognitive Dysfunction in High-Fat Induced Diabetic Mice // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - Vol. 25, № 4. - P. 1990. DOI: 10.3390/ijms25041990

73. FTO rs 9939609 SNP Is Associated with Adiponectin and Leptin Levels and the Risk of Obesity in a Cohort of Romanian Children Population / C. Duicu, C.O. Märginean, S. Voidäzan, F. Tripon, C. Bänescu // Medicine (Baltimore). - 2016. -Vol. 95, № 20. - P. e3709. DOI: 10.1097/MD.0000000000003709

74. Association between LEPR, FTO, MC4R, and PPARG-2 polymorphisms with obesity traits and metabolic pheno-types in school-aged children / S.M. Almeida, J.M. Furtado, P. Mascarenhas, M.E. Ferraz, J.C. Ferreira, M.P. Monteiro, M. Vilanova, F.P. Ferraz // Endocrine. - 2018. - Vol. 60, № 3. - P. 466-478. DOI: 10.1007/s12020-018-1587-3

75. FTO genotype and body mass index reduction in childhood obesity interventions: A systematic review and metaanalysis / J. Chen, W.-C. Xiao, J.-J. Zhao, M. Heitkamp, D.-F. Chen, R. Shan, Z.-R. Yang, Z. Liu // Obes. Rev. - 2024. -Vol. 25, № 5. - P. e13715. DOI: 10.1111/obr.13715

76. Лущик М.Л., Амельянович М.Д., Моссэ И.Б. Ассоциация полиморфных вариантов гена FTO с риском развития сахарного диабета 2-го типа // Молекулярная и прикладная генетика. - 2022. - T. 32. - C. 73-80. DOI: 10.47612/19999127-2022-32-73-80

77. IL-6 induces lipolysis and mitochondrial dysfunction, but does not affect insulin-mediated glucose transport in 3T3-L1 adipocytes / C. Ji, X. Chen, C. Gao, L. Jiao, J. Wang, G. Xu, H. Fu, X. Guo, Y. Zhao // J. Bioenerg. Biomembr. - 2011. - Vol. 43, № 4. - P. 367-375. DOI: 10.1007/s10863-011-9361-8

78. Маркова Т.Н., Мищенко Н.К., Петина Д.В. Адипоцитокины: современный взгляд на дефиницию, классификацию и роль в организме // Проблемы эндокринологии. - 2021. - T. 68, № 1. - C. 73-80. DOI: 10.14341/probl12805

79. Association of the IL1A and IL6 polymorphisms with posttraining changes in body mass, composition, and biochemical parameters in Caucasian women / A. Leonska-Duniec, W. Lepionka, A. Brodkiewicz, M. Buryta // Biol. Sport. - 2024. -Vol. 41, № 2. - P. 47-56. DOI: 10.5114/biolsport.2024.131415

80. Advances in multi-omics study of biomarkers of glycolipid metabolism disorder / X. Fang, R. Miao, J. Wei, H. Wu, J. Tian // J. Comput. Struct. Biotechnol. J. - 2022. - Vol. 20. - P. 5935-5951. DOI: 10.1016/j.csbj.2022.10.030

81. A Low-Frequency Inactivating AKT2 Variant Enriched in the Finnish Population Is Associated With Fasting Insulin Levels and Type 2 Diabetes Risk/ A. Manning, H.M. Highland, J. Gasser, X. Sim, T. Tukiainen, P. Fontanillas, N. Grarup, M.A. Rivas [et al.] // Diabetes. - 2017. - Vol. 66, № 7. - P. 2019-2032. DOI: 10.2337/db16-1329

82. A Partial Loss-of-Function Variant in AKT2 Is Associated With Reduced Insulin-Mediated Glucose Uptake in Multiple Insulin-Sensitive Tissues: A Genotype-Based Callback Positron Emission Tomography Study / A. Latva-Rasku, M.-J. Honka, A. Stancakova, H.A. Koistinen, J. Kuusisto, L. Guan, A.K. Manning, H. Stringham [et al.] // Diabetes. - 2018. -Vol. 67, № 2. - P. 334-342. DOI: 10.2337/db17-1142

83. In Silico Investigation of AKT2 Gene and Protein Abnormalities Reveals Potential Association with Insulin Resistance and Type 2 Diabetes / M.E. Elangeeb, I. Elfaki, M.A. Elkhalifa, K.M. Adam, A.O. Alameen, A. Kamaleldin Elfadl, I. Altedlawi Albalawi, K.S. Almasoudi [et al.] // Curr. Issues Mol. Biol. - 2023. - Vol. 45, № 9. - P. 7449-7475. DOI: 10.3390/cimb45090471

84. GCKR gene functional variants in type 2 diabetes and metabolic syndrome: do the rare variants associate with increased carotid intima-media thickness? / M. Mohas, P. Kisfali, L. Jaromi, A. Maasz, E. Fehér, V. Csöngei, N. Polgar, E. Safrany [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2010. - Vol. 9. - P. 79. DOI: 10.1186/1475-2840-9-79

85. Association of GCK (rs1799884), GCKR (rs780094), and G6PC2 (rs560887) Gene Polymorphisms with Type 2 Diabetes among Malay Ethnics / N. Ansari, V. Ramachandran, N.A. Mohamad, E. Salim, P. Ismail, M. Hazmi, L.N. Inchee Mat // Glob. Med. Genet. - 2023. - Vol. 10, № 1. - P. 12-18. DOI: 10.1055/s-0042-1760384

86. Rehman K., Akash M.S.H. Mechanisms of inflammatory responses and development of insulin resistance: how are they interlinked? // J. Biomed. Sci. - 2016. - Vol. 23, № 1. - P. 87. DOI: 10.1186/s12929-016-0303-y

87. Association of PI3K/AKT/mTOR pathway genetic variants with type 2 diabetes mellitus in Chinese / X. Yin, Z. Xu, Z. Zhang, L. Li, Q. Pan, F. Zheng, H. Li // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2017. - Vol. 128. - P. 127-135. DOI: 10.1016/j.diabres.2017.04.002

88. Genetic determinants of obesity heterogeneity in type II diabetes / S.A. Hosseini Khorami, M.S.A. Mutalib, M. Feili Shiraz, J.A. Abdullah, Z. Rejali, R.M. Ali, H. Khaza'ai // Nutr. Metab. (Lond.). - 2020. - Vol. 17. - P. 55. DOI: 10.1186/s12986-020-00476-6

89. Dodington D.W., Desai H.R., Woo M. JAK/STAT - Emerging Players in Metabolism // Trends Endocrinol. Metab. -2018. - Vol. 29, № 1. - P. 55-65. DOI: 10.1016/j.tem.2017.11.001

90. The JAK/STAT pathway in obesity and diabetes / E.N. Gurzov, W.J. Stanley, E.G. Pappas, H.E. Thomas, D.J. Gough // FEBS J. - 2016. - Vol. 283, № 16. - P. 3002-3015. DOI: 10.1111/febs.13709

91. Kanmani S. Association of C-Reactive Protein with Risk of Developing Type 2 Diabetes Mellitus, and Role of Obesity and Hypertension: A Large Population-Based Korean Cohort Study / S. Kanmani, M. Kwon, M.-K. Shin, M.K. Kim // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - Р. 4573. DOI: 10.1038/s41598-019-40987-8

92. AHR Signaling Interacting with Nutritional Factors Regulating the Expression of Markers in Vascular Inflammation and Atherogenesis / C. Dahlem, S.Y. Kado, Y. He, K. Bein, D. Wu, T. Haarmann-Stemmann, N.Y. Kado, C.F.A. Vogel // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 21. - P. 8287. DOI: 10.3390/ijms21218287

93. Тополянская С.В. Фактор некроза опухоли-альфа и возраст-ассоциированная патология // Архивъ внутренней медицины. - 2020. - Т. 10, № 6 (56). - С. 414-421. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-6-414-421

94. IL-6 Improves Energy and Glucose Homeostasis in Obesity via Enhanced Central IL-6 Trans Signaling / K. Timper, J.L. Denson, S.M. Steculorum, C. Heilinger, L. Engström-Ruud, C.M. Wunderlich, S. Rose-John, F.T. Wunderlich, J.C. Brüning // Cell Rep. - 2017. - Vol. 19, № 2. - P. 267-280. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.03.043

Роль генетических факторов в вероятности развития сахарного диабета 2-го типа /Е.С. Агеева, Ю.И. Шрамко, А.В. Кубышкин, И.И. Фомочкина, А.А. Жукова, К.О. Таримов, С.Г. Настоящий, М.Б. Заурова //Анализ риска здоровью. -2024. - № 3. - С. 167-182. DOI: 10.21668/health.risk/2024.3.17

UDC 616-0S6.7

DOI: 10.21бб8/health.risk/2024.3.17.eng

Read online

Review

THE ROLE OF GENETIC FACTORS IN LIKELIHOOD OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Е.S. Ageeva, Iu.I. Shramko, А.V. Kubyshkin, I.I. Fomochkina, А.А. Zhukova, C.О. Tarimov, S.G. Nastoyashchii, М.B. Zaurova

Crimea Federal University named after S.I. Georgievsky, 5/7 Lenina blvd, Simferopol, 295000, Russian Federation

Type 2 diabetes mellitus (DM2) is the ninth leading cause of worldwide mortality. To predict likelihood of the disease and its unfavorable clinical course with developing complications, it is necessary to consider genetic and molecular factors of DM2 pathogenesis. Therefore, the aim of this review was to analyze the role that belongs to genetic factors in molecular mechanisms of DM2 development and to establish the most significant single nucleotide polymorphisms (SNP) in DM2 pathogenesis.

The authors have analyzed literature sources found in such databases as CYBERLENINKA, E-library, and National Center for Biotechnology Information over the last 10 years as well as the integrated database GeneCards.

By now, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have identified about 100 genes and more than 700 polymorphisms that influence DM2 risks and its likelihood. Classifications of candidate genes with their effects and expression being limited by external and internal transcription factors are rather tentative. Literature analysis has established certain am-biguousness of the role that belongs to genetic markers in DM2 pathogenesis. It is advisable to add new genetic markers of the PPARy, TLR4, IRS and IL-6 genes to the existing test-systems. This will increase the likelihood of detecting hereditary predisposition to diabetes mellitus according to the key molecular-genetic mechanisms of its development and ensure implementation of relevant measures aimed at preventing the disease and early identification of genetic risk groups.

Keywords: diabetes mellitus, hereditary predisposition analysis, genetic markers, single nucleotide polymorphisms, signaling pathways.

1. Caruso R., Magon A., Baroni I., Dellafiore F., Arrigoni C., Pittella F., Ausili D. Health literacy in type 2 diabetes patients: a systematic review of systematic reviews. Acta Diabetol., 2018, vol. 55, no. 1, pp. 1-12. DOI: 10.1007/s00592-017-1071-1

2. Gruss S.M., Nhim K., Gregg E., Bell M., Luman E., Albright A. Public health approaches to Type 2 diabetes prevention: the US National Diabetes Prevention Program and Beyond. Curr. Diab. Rep., 2019, vol. 19, no. 9, pp. 78. DOI: 10.1007/s11892-019-1200-z

3. Galicia-Garcia U., Benito-Vicente A., Jebari S., Larrea-Sebal A., Siddiqi H., Uribe K.B., Ostolaza H., Martín C. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. Int. J. Mol. Sci, 2020, vol. 21, no. 17, pp. 6275. DOI: 10.3390/ijms21176275

4. Newgard C.B. Metabolomics and Metabolic Diseases: Where Do We Stand? Cell Metab, 2017, vol. 25, no. 1, pp. 43-56. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.09.018

© Ageeva E.S., Shramko Iu.I., Kubyshkin A.V., Fomochkina I.I., Zhukova A.A., Tarimov C.O., Nastoyashchii S.G., Zaurova M.B., 2024

Elizaveta S. Ageeva - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Medical Biology (e-mail: ageevaeliz@rambler.ru; tel.: +7 (978) 506-55-01; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4590-3580).

Iuliana I. Shramko - Doctor of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of General and Clinical Pathophysiology (e-mail: julianashramko@rambler.ru; tel.: +7 (978) 752-96-73; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4946-7317).

Anatoliy V. Kubyshkin - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of General and Clinical Pathophysiology (e-mail: kubyshkin_av@mail.ru; tel.: +7 (978) 028-01-11; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1309-4005).

Iryna I Fomochkina - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Basic and Clinical Pharmacology (e-mail: fomochkina_i@mail.ru; tel.: +7 (978) 731-67-80; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3065-5748).

Anna A. Zhukova - Candidate of Biological Sciences, Associate Professor of the Department of Medical Biology (e-mail: biologkrim@mail.ru; tel.: +7 (978) 708-41-35; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0725-2089).

Cyrill O. Tarimov - Assistant of the Department of General and Clinical Pathophysiology (e-mail: kirito.k@yandex.ru; tel.: +7 (978) 752-15-29; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6246-3551).

Sergey G. Nastoyashchii - post-graduate student of the Department of Propaedeutics of Internal Medicine (e-mail: kirito.k@yandex.ru; tel.: +7 (978) 752-15-29).

Mariam B. Zaurova - post-graduate student of the Department of General and Clinical Pathophysiology (e-mail: zaurova.mariam@bk.ru; tel.: +7 (978) 031-56-06).

References

5. Kiseleva T.A., Valeeva F.V., Islamova D.R., Medvedeva M.S. Genetic aspects of type 2 diabetes mellitus. Prak-ticheskaya meditsina, 2023, vol. 21, no. 3, pp. 14-18 (in Russian).

6. Vujkovic M., Keaton J.M., Lynch J.A., Miller D.R., Zhou J., Tcheandjieu C., Huffman J.E., Assimes T.L. [et al.]. Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis. Nat. Genet, 2020, vol. 52, no. 7, pp. 680-691. DOI: 10.1038/s41588-020-0637-y

7. Demidova T.Yu., Zenina S.G. Molecular genetic features of the diabetes mellitus development and the possibility of precision therapy. Diabetes mellitus, 2020, vol. 23, no. 5, pp. 467-474. DOI: 10.14341/DM12486 (in Russian).

8. Avzaletdinova D.S., Morugova T.V., Sharipova L.F., Kochetova O.V. Association of polymorphic loci of susceptibility to diabetes mellitus type 2 in various ethnic groups of the Russian Federation. Diabetes mellitus, 2021, vol. 24, no. 3, pp. 262-272. DOI: 10.14341/DM12531 (in Russian).

9. Li C., Yang Y., Liu X., Li Z., Liu H., Tan Q. Glucose metabolism-related gene polymorphisms as the risk predictors of type 2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr, 2020, vol. 12, no. 1, pp. 97. DOI: 10.1186/s13098-020-00604-5

10. Saxena M., Dykes S.S., Malyarchuk S., Wang A.E., Cardelli J.A., Pruitt K. The sirtuins promote Dishevelled-1 scaffolding of TIAM1, Rac activation and cell migration. Oncogene, 2015, vol. 34, no. 2, pp. 188-198. DOI: 10.1038/onc.2013.549

11. Cao Y., Jiang X., Ma H., Wang Y., Xue P., Liu Y. SIRT1 and insulin resistance. J. Diabetes Complications, 2016, vol. 30, no. 1, pp. 178-183. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2015.08.022

12. Han J., Wei M., Wang Q., Li X., Zhu C., Mao Y., Wei L., Sun Y., Jia W. Association of Genetic Variants of SIRT1 With Type 2 Diabetes Mellitus. Gene Expr, 2015, vol. 16, no. 4, pp. 177-185. DOI: 10.3727/105221615X14399878166195

13. Rutter G.A., Pullen T.J., Hodson D.J., Martinez-Sanchez A. Pancreatic ß-cell identity, glucose sensing and the control of insulin secretion. Biochem. J., 2015, vol. 466, no. 2, pp. 203-218. DOI: 10.1042/BJ20141384

14. Muller Y.L., Piaggi P., Hoffman D., Huang K., Gene B., Kobes S., Thearle M.S., Knowler W.C. [et al.]. Common genetic variation in the glucokinase gene (GCK) is associated with type 2 diabetes and rates of carbohydrate oxidation and energy expenditure. Diabetologia, 2014, vol. 57, no. 7, pp. 1382-1390. DOI: 10.1007/s00125-014-3234-8

15. Hu M., Cherkaoui I., Misra S., Rutter G.A. Functional Genomics in Pancreatic ß Cells: Recent Advances in Gene Deletion and Genome Editing Technologies for Diabetes Research. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2020, vol. 11, pp. 576632. DOI: 10.3389/fendo.2020.576632

16. Beysel S., Eyerci N., Pinarli F.A., Kizilgul M., Ozcelik O., Caliskan M., Cakal E. HNF1A gene p.I27L is associated with early-onset, maturity-onset diabetes of the young-like diabetes in Turkey. BMC Endocr. Disord., 2019, vol. 19, no. 1, pp. 51. DOI: 10.1186/s12902-019-0375-2

17. Mel'nikova E.S., Mustafina S.V., Rymar O.D., Ivanova A.A., Shcherbakova L.V., Bobak M., Maljutina S.K., Voe-voda M.I., Maksimov V.N. Association of polymorphisms of genes SLC30A8 and MC4R with the prognosis of the development of type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus, 2022, vol. 25, no. 3, pp. 215-225. DOI: 10.14341/DM12767 (in Russian).

18. Fuchsberger C., Flannick J., Teslovich T.M., Mahajan A., Agarwala V., Gaulton K.J., Ma C., Fontanillas P. [et al.]. The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature, 2016, vol. 536, no. 7614, pp. 41-47. DOI: 10.1038/nature18642

19. Krentz N.A.J., Gloyn A.L. Insights into pancreatic islet cell dysfunction from type 2 diabetes mellitus genetics. Nat. Rev. Endocrinol., 2020, vol. 16, no. 4, pp. 202-212. DOI: 10.1038/s41574-020-0325-0

20. Yoo H.J., Kim M., Kim M., Chae J.S., Lee S.-H., Lee J.H. The peptidylglycine-a-amidating monooxygenase (PAM) gene rs13175330 A>G polymorphism is associated with hypertension in a Korean population. Hum. Genomics, 2017, vol. 11, no. 1, pp. 29. DOI: 10.1186/s40246-017-0125-3

21. Ghatan S., van Rooij J., van Hoek M., Boer C.G., Felix J.F., Kavousi M., Jaddoe V.W., Sijbrands E.J.G. [et al.]. Defining type 2 diabetes polygenic risk scores through colocalization and network-based clustering of metabolic trait genetic associations. Genome Med, 2024, vol. 16, no. 1, pp. 10. DOI: 10.1186/s13073-023-01255-7

22. Grarup N., Overvad M., Spars0 T., Witte D.R., Pisinger C., J0rgensen T., Yamauchi T., Hara K. [et al.]. The diabetogenic VPS13C/C2CD4A/C2CD4B rs7172432 variant impairs glucose-stimulated insulin response in 5,722 non-diabetic Danish individuals. Diabetologia, 2011, vol. 54, no. 4, pp. 789-794. DOI: 10.1007/s00125-010-2031-2

23. Isakova Zh.T., Talaibekova E.T., Asambaeva D.A., Kerimkulova A.S., Lunegova O.S., Aldasheva N.M., Aldashev A.A. Risk of type 2 diabetes mellitus in the Kyrgyz population in the presence of ADIPOQ (G276T), KCNJ11 (Glu23Lys), TCF7L2 (IVS3C>T) gene polymorphisms. Ter. Arkh., 2017, vol. 89, no. 10, pp. 40-47. DOI: 10.17116/terarkh2017891040-47 (in Russian).

24. Haghvirdizadeh P., Mohamed Z., Abdullah N.A., Haghvirdizadeh P., Haerian M.S., Haerian B.S. KCNJ11: Genetic Polymorphisms and Risk of Diabetes Mellitus. J. Diabetes Res., 2015, vol. 2015, pp. 908152. DOI: 10.1155/2015/908152

25. Binjawhar D.N., Ansari M.G.A., Sabico S., Hussain S.D., Alenad A.M., Alokail M.S., Al-Masri A.A., Al-Daghri N.M. Genetic Variants of HNF4A, WFS1, DUSP9, FTO, and ZFAND6 Genes Are Associated with Prediabetes Susceptibility and Inflammatory Markers in the Saudi Arabian Population. Genes (Basel), 2023, vol. 14, no. 3, pp. 536. DOI: 10.3390/genes14030536

26. Hammad M.M., Abu-Farha M., Hebbar P., Anoop E., Chandy B., Melhem M., Channanath A., Al-Mulla F. [et al.]. The miR-668 binding site variant rs1046322 on WFS1 is associated with obesity in Southeast Asians. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2023, vol. 14, pp. 1185956. DOI: 10.3389/fendo.2023.1185956

27. Rao P., Wang H., Fang H., Gao Q., Zhang J., Song M., Zhou Y., Wang Y., Wang W. Association between IGF2BP2 Polymorphisms and Type 2 Diabetes Mellitus: A Case-Control Study and Meta-Analysis. Int. J. Environ. Res. Public Health, 2016, vol. 13, no. 6, pp. 574. DOI: 10.3390/ijerph13060574

28. Shen L., Liu J., Zhao X., Wang A., Hu X. Association between insulin receptor substrate 1 gene polymorphism rs1801278 and gestational diabetes mellitus: an updated meta-analysis. Diabetol. Metab. Syndr., 2024, vol. 16, no. 1, pp. 62. DOI: 10.1186/s13098-024-01289-w

29. Rasool S.U.A., Nabi M., Ashraf S., Amin S. Insulin Receptor Substrate 1 Gly972Arg (rs1801278) Polymorphism Is Associated with Obesity and Insulin Resistance in Kashmiri Women with Polycystic Ovary Syndrome. Genes (Basel), 2022, vol. 13, no. 8, pp. 1463. DOI: 10.3390/genes13081463

30. Htwe T.N., Thein O.M., Hmone S.W., Thandar M. Prevalence of Insulin Receptor Substrate-1 Gene (G972R) Polymorphism, Insulin Resistance, and Determination of ß-Cell Function among Overweight and Obese Persons with Type 2 Diabetes Mellitus. J. ASEAN Fed. Endocr. Soc., 2021, vol. 3б, no. 1, pp. 2S-30. DOI: 10.15605/jafes.036.01.03

31. Yousef A.A., Behiry E.G., Allah W.M.A., Hussien A.M., Abdelmoneam A.A., Imam M.H., Hikal D.M. IRS-1 genetic polymorphism (r.2963G>A) in type 2 diabetes mellitus patients associated with insulin resistance. Appl. Clin. Genet., 201S, vol. 11, pp. 99-106. DOI: 10.2147/TACG.S171096

32. Sharma M., Aggarwal S., Nayar U., Vikram N.K., Misra A., Luthra K. Differential expression of insulin receptor sub-strate-1(IRS-1) in visceral and subcutaneous adipose depots of morbidly obese subjects undergoing bariatric surgery in a tertiary care center in north India; SNP analysis and correlation with metabolic profile. Diabetes Metab. Syndr., 2021, vol. 1S, no. 3, pp. 9S1-9S6. DOI: 10.1016/j.dsx.2021.04.014

33. Pei J., Wang B., Wang D. Current Studies on Molecular Mechanisms of Insulin Resistance. J. Diabetes Res., 2022, vol. 2022, pp. 1S63429. DOI: 10.11SS/2022/1S63429

34. Ijaz A., Babar S., Sarwar S., Shahid S.U., Shabana. The combined role of allelic variants of IRS-l and IRS-2 genes in susceptibility to type2 diabetes in the Punjabi Pakistani subjects. Diabetol. Metab. Syndr., 2019, vol. 11, pp. 64. DOI: 10.11S6/s1309S-019-04S9-1

35. Liu K.-C., Leuckx G., Sakano D., Seymour P.A., Mattsson C.L., Rautio L., Staels W., Verdonck Y. [et al.]. Inhibition of CdkS promotes ß-cell differentiation from ductal progenitors. Diabetes, 201S, vol. 67, no. 1, pp. SS-70. DOI: 10.2337/db16-1SS7

36. Huang C., Guo Y., Li W., Xiang B., Zeng J., Zhou F., She L., Zhang P. [et al.]. Association of the CDKALl gene polymorphism with gestational diabetes mellitus in Chinese women. BMJ Open Diabetes Res. Care, 2023, vol. 11, no. 2, pp. e003164. DOI: 10.1136/bmjdrc-2022-003164

37. Asghar A., Firasat S., Afshan K., Naz S. Association of CDKAL1 gene polymorphism (rs1094639S) with gestational diabetes mellitus in Pakistani population. Mol. Biol. Rep, 2023, vol. S0, no. 1, pp. S7-64. DOI: 10.1007/s11033-022-0S011-x

3S. Xu N., Zhang T.-T., Han W.-J., Yin L.-P., Ma N.-Z., Shi X.-Y., Sun J.-J. Association of CDKAL1 RS1094639S Gene Polymorphism with Susceptibility to Diabetes Mellitus Type 2: A Meta-Analysis. J. Diabetes Res., 2021, vol. 2021, pp. 12S496S. DOI: 10.1155/2021/1254968

39. Galavi H., Mollashahee-Kohkan F., Saravani R., Sargazi S., Noorzehi N., Shahraki H. HHEX gene polymorphisms and type 2 diabetes mellitus: A case-control report from Iran. J. Cell. Biochem., 2019, vol. 120, no. 10, pp. 1644S-164S1. DOI: 10.1002/jcb.2S7SS

40. Heianza Y., Zhou T., Wang X., Furtado J.D., Appel L.J., Sacks F.M., Qi L. MTNR1B genotype and effects of carbohydrate quantity and dietary glycaemic index on glycaemic response to an oral glucose load: the OmniCarb trial. Diabetologia, 2024, vol. 67, no. 3, pp. S06-S1S. DOI: 10.1007/s0012S-023-060S6-6

41. Stanzione R., Forte M., Cotugno M., Bianchi F., Marchitti S., Busceti C.L., Fornai F., Rubattu S. Uncoupling Protein 2 as a Pathogenic Determinant and Therapeutic Target in Cardiovascular and Metabolic Diseases. Curr. Neuropharmacol., 2022, vol. 20, no. 4, pp. 662-674. DOI: 10.2174/1S701S9X19666210421094204

42. Xu L., Chen S., Zhan L. Association of uncoupling protein-2 -S66G/A and AlaSSVal polymorphisms with susceptibility to type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of case-control studies. Medicine (Baltimore), 2021, vol. 100, no. 6, pp. e24464. DOI: 10.1097/MD.0000000000024464

43. Azarova I., Klyosova E., Polonikov A. The Link between Type 2 Diabetes Mellitus and the Polymorphisms of Glu-tathione-Metabolizing Genes Suggests a New Hypothesis Explaining Disease Initiation and Progression. Life (Basel), 2021, vol. 11, no. 9, pp. SS6. DOI: 10.3390/life11090SS6

44. Howlader M., Sultana I., Akter F., Hossain M. Adiponectin gene polymorphisms associated with diabetes mellitus: A descriptive review. Heliyon, 2021, vol. 7, no. S, pp. e07SS1

45. Zhao N., Li N., Zhang S., Ma Q., Ma C., Yang X., Yin J., Zhang R. [et al.]. Associations between two common single nucleotide polymorphisms (rs2241766 and rs1S01299) of ADIPOQ gene and coronary artery disease in type 2 diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 2017, vol. S, no. 31, pp. S1994-S200S. DOI: 10.1S632/oncotarget.1S317

46. Avzaletdinova D.S., Sharipova L.F., Kochetova O.V., Morugova T.V., Mustafina O.E. Association of adiponectin gene alleles with type 2 diabetes mellitus in residents of Bashkortostan. Problemy endokrinologii, 2019, vol. 6S, no. 1, pp. 31-3S. DOI: 10.14341/probl9426 (in Russian).

47. Ghoshal K., Bhattacharyya M. Adiponectin: probe of the molecular paradigm associating diabetes and obesity. World J. Diabetes, 201S, vol. 6, no. 1, pp. Ш-166. DOI: 10.4239/wjd.v6.i1.1S1

4S. Valeeva F.V., Kiseleva T.A., Khasanova K.B., Akhmetov I.I., Valeeva E.V., Nabiullina R.M. Analysis of associations of polymorphous markers of TCF7L2 gene with diabetes mellitus of the 2nd type in the case of residents of the Republic of Tatarstan. Meditsinskii al'manakh, 2017, no. 6 (S1), pp. 126-129 (in Russian).

49. De Luis D.A., Izaola O., Primo D., Gómez-Hoyos E., Ortola A., López-Gómez J.J., Aller R. Role of rs1S01299 variant in the adiponectin gene on total adiponectin levels, insulin resistance and weight loss after a Mediterranean hypocaloric diet. Diabetes Res. Clin. Pract, 2019, vol. 14S, pp. 262-267. DOI: 10.1016/j.diabres.2017.11.007

50. Brovin D.L., Dracheva K.V., Panteleeva A.A., Belyaeva O.D., Pchelina S.N., Bazhenova E.A., Karonova T.L., Ko-lodina D.A. [et al.]. Gene ADIPOQ variants rs2441766 and rs266729: association with concentration of adiponectin (total and high molecular weight adiponectin), abdominal obesity and metabolic syndrome in women. Meditsinskaya genetika, 2019, vol. 1S, no. 1, pp. 2S-34. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.01.25-34 (in Russian).

51. Kaur H., Badaruddoza B., Bains V., Kaur A. Genetic association of ADIPOQ gene variants (-3971A>G and +276G>T) with obesity and metabolic syndrome in North Indian Punjabi population. PLoS One, 201S, vol. 13, no. 9, pp. e0204S02. DOI: 10.1371/journal.pone.0204S02

52. Ouyang S., Cao D., Liu Z., Ma F., Wu J. Meta-analysis of the association of ADIPOQ G276T polymorphism with insulin resistance and blood glucose. Endocrine, 2014, vol. 47, no. 3, pp. 749-7S7. DOI: 10.1007/s12020-014-0317-S

53. De Luis D.A., Pacheco D., Primo D., Izaola O., Aller R. The Association of SNP276G>T at Adiponectin Gene with Insulin Resistance and Circulating Adiponectin in Morbid Obese Patients after a Biliopancreatic Diversion Surgery. Obes. Surg., 2017, vol. 27, no. 12, pp. 3247-3252. DOI: 10.1007/s11695-017-2766-7

54. Khodyrev D.S., Nikitin A.G., Brovkin A.N., Lavrikova E.Yu., Lebedeva N.O., Vikulova O.K., Shamkhalova M.Sh., Shestakova M.V. [et al.]. Association of polymorphisms of the ADIPOQ, ADIPOR1 and ADIPOR2 genes with type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus, 2015, vol. 18, no. 2, pp. 5-11. DOI: 10.14341/DM201525-11 (in Russian).

55. Shramko I., Ageeva E., Krutikov E., Maliy K., Repinskaya I., Fomochkina I., Kubishkin A., Gurtovaya A. [et al.]. Polymorphism in Adiponectin and Adiponectin Receptor Genes in Diabetes Mellitus Pathogenesis. Pathophysiology, 2022, vol. 29, no. 1, pp. 81-91. DOI: 10.3390/pathophysiology29010008

56. Ievleva K.D., Bairova T.A., Rychkova L.V., Sheneman E.A., Khramova E.E., Kolesnikova L.I. Metabolism and obesity: role of leptin receptor gene. Acta Biomedica Scientifica, 2017, vol. 2, no. 5 (1), pp. 56-62. DOI: 10.12737/article_59e85cb55584e4.51145791 (in Russian).

57. Isakova Zh.T., Talaibekova E.T., Zhyrgalbekova B.Zh., Mirrakhimov E.M., Aldasheva N.M., Aldashev A.A. Genegene interactions and the contribution of polymorphic loci of the KCNJ11, ADIPOQ, omentin, leptin, TCF7L2 and PPARg genes to the development of type 2 diabetes mellitus in the Kyrgyz population: a case-control genetic association study using MDR analysis. Problemy endokrinologii, 2018, vol. 64, no. 4, pp. 216-225. DOI: 10.14341/probl8344 (in Russian).

58. Veerabathiran R., Aswathi P., Iyshwarya B., Rajasekaran D., Hussain Rs A. Genetic predisposition of LEPR (rs1137101) gene polymorphism related to type 2 diabetes mellitus - a meta-analysis. Ann. Med., 2023, vol. 55, no. 2, pp. 2302520. DOI: 10.1080/07853890.2024.2302520

59. Märginean C.O., Märginean C., Meli^ L.E. New Insights Regarding Genetic Aspects of Childhood Obesity: A Minireview. Front. Pediatr, 2018, vol. 6, pp. 271. DOI: 10.3389/fped.2018.00271

60. Duan D.-M., Jhang J.-Y., Wu S., Teng M.-S., Hsu L.-A., Ko Y.-L. Modification effect of sex and obesity on the correlation of LEP polymorphisms with leptin levels in Taiwanese obese women. Mol. Genet. Genomic Med., 2020, vol. 8, no. 3, pp. e1113. DOI: 10.1002/mgg3.1113

61. Al-Homedi Z., Afify N., Memon M., Alsafar H., Tay G., Jelinek H.F., Mousa M., Abu-Samra N., Osman W. Genetic Studies of Metabolic Syndrome in Arab Populations: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Genet., 2021, vol. 12, pp. 733746. DOI: 10.3389/fgene.2021.733746

62. Mikhailova S.V., Ivanoshchuk D.E. Innate-Immunity Genes in Obesity. J. Pers. Med., 2021, vol. 11, no. 11, pp. 1201. DOI: 10.3390/jpm11111201

63. Zayani N., Omezzine A., Boumaiza I., Achour O., Rebhi L., Rejeb J., Rejeb N.B., Abdelaziz A.B., Bouslama A. Association of ADIPOQ, leptin, LEPR, and resistin polymorphisms with obesity parameters in Hammam Sousse Sahloul Heart Study. J. Clin. Lab. Anal, 2017, vol. 31, no. 6, pp. e22148. DOI: 10.1002/jcla.22148

64. Shramko Yu.I., Ageeva E.S., Malyi K.D., Repinskaya I.N., Tarimov C.O., Fomochkina I.I., Kubishkin A.V., Ostap-enko O.V. [et al.]. Association between Adiponectin and Leptin Receptor Genetic Polymorphisms and Clinical Manifestations of Metabolic Syndrome. J. Diabetes Res., 2022, vol. 2022, pp. 9881422. DOI: 10.1155/2022/9881422

65. Zhao Y.-K., Zhu X.-D., Liu R., Yang X., Liang Y.-L., Wang Y. The Role of PPARy Gene Polymorphisms, Gut Microbi-ota in Type 2 Diabetes: Current Progress and Future Prospects. Diabetes Metab. Syndr. Obes., 2023, vol. 16, pp. 3557-3566. DOI: 10.2147/DMSO.S429825

66. Dos Santos Rodrigues A.P., Pereira Souza Rosa L., Delleon da Silva H., de Paula Silveira-Lacerda E., Aparecida Silveira E. The Single Nucleotide Polymorphism PPARG2 Pro12Ala Affects Body Mass Index, Fat Mass, and Blood Pressure in Severely Obese Patients. J. Obes, 2018, vol. 2018, pp. 2743081. DOI: 10.1155/2018/2743081

67. Pokushalov E., Ponomarenko A., Bayramova S., Garcia C., Pak I., Shrainer E., Voronina E., Sokolova E. [et al.]. Evaluating the Impact of Omega-3 Fatty Acid (SolowaysTM) Supplementation on Lipid Profiles in Adults with PPARG Polymorphisms: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients, 2023, vol. 16, no. 1, pp. 97. DOI: 10.3390/nu16010097

68. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. Lancet, 2024, vol. 403, no. 10431, pp. 1027-1050. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02750-2

69. Yin D., Li Y., Liao X., Tian D., Xu Y., Zhou C., Liu J., Li S. [et al.]. FTO: a critical role in obesity and obesity-related diseases. Br. J. Nutr, 2023, vol. 130, no. 10, pp. 1657-1664. DOI: 10.1017/S0007114523000764

70. Onalan E., Yakar B., Onalan E.E., Karakulak K., Kaymaz T., Donder E. m(6)A RNA, FTO, ALKBH5 expression in type 2 diabetic and obesity patients. J. Coll. Phys. Surg. Pak, 2022, vol. 32, no. 9, pp. 1143-1148. DOI: 10.29271/jcpsp.2022.09.1143

71. Roumi Z., Salimi Z., Mahmoudi Z., Abbasi Mobarakeh K., Ladaninezhad M., Zeinalabedini M., Keshavarz Moham-madian M., Shamsi-Goushki A. [et al.]. Efficacy of a Comprehensive Weight Reduction Intervention in Male Adolescents With Different FTO Genotypes. Endocrinol. Diabetes Metab, 2024, vol. 7, no. 3, pp. e00483. DOI: 10.1002/edm2.483

72. Cao Z., An Y., Lu Y. Altered N6-Methyladenosine Modification Patterns and Transcript Profiles Contributes to Cognitive Dysfunction in High-Fat Induced Diabetic Mice. Int. J. Mol. Sci, 2024, vol. 25, no. 4, pp. 1990. DOI: 10.3390/ijms25041990

73. Duicu C., Märginean C.O., Voidäzan S., Tripon F., Bänescu C. FTO rs 9939609 SNP Is Associated With Adiponectin and Leptin Levels and the Risk of Obesity in a Cohort of Romanian Children Population. Medicine (Baltimore), 2016, vol. 95, no. 20, pp. e3709. DOI: 10.1097/MD.0000000000003709

74. Almeida S.M., Furtado J.M., Mascarenhas P., Ferraz M.E., Ferreira J.C., Monteiro M.P., Vilanova M., Ferraz F.P. Association between LEPR, FTO, MC4R, and PPARG-2 polymorphisms with obesity traits and metabolic phenotypes in school-aged children. Endocrine, 2018, vol. 60, no. 3, pp. 466-478. DOI: 10.1007/s12020-018-1587-3

75. Chen J., Xiao W.-C., Zhao J.-J., Heitkamp M., Chen D.-F., Shan R., Yang Z.-R., Liu Z. FTO genotype and body mass index reduction in childhood obesity interventions: A systematic review and meta-analysis. Obes. Rev., 2024, vol. 25, no. 5, pp. e13715. DOI: 10.1111/obr.13715

76. Lushchik M.L., Amel'yanovich M.D., Mosse I.B. Association of FTO gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus. Molekulyarnaya iprikladnaya genetika, 2022, vol. 32, pp. 73-80. DOI: 10.47612/1999-9127-2022-32-73-80 (in Russian).

77. Ji C., Chen X., Gao C., Jiao L., Wang J., Xu G., Fu H., Guo X., Zhao Y. IL-6 induces lipolysis and mitochondrial dysfunction, but does not affect insulin-mediated glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. J. Bioenerg. Biomembr., 2011, vol. 43, no. 4, pp. 367-375. DOI: 10.1007/s10863-011-9361-8

78. Markova T.N., Mishchenko N.K., Petina D.V. Adipocytokines: modern definition, classification and physiological role. Problemy endokrinologii, 2021, vol. 68, no. 1, pp. 73-80. DOI: 10.14341/probl12805 (in Russian).

79. Leonska-Duniec A., Lepionka W., Brodkiewicz A., Buryta M. Association of the IL1A and IL6polymorphisms with posttraining changes in body mass, composition, and biochemical parameters in Caucasian women. Biol. Sport., 2024, vol. 41, no. 2, pp. 47-56. DOI: 10.5114/biolsport.2024.131415

80. Fang X., Miao R., Wei J., Wu H., Tian J. Advances in multi-omics study of biomarkers of glycolipid metabolism disorder. Comput. Struct. Biotechnol. J., 2022, vol. 20, pp. 5935-5951. DOI: 10.1016/j.csbj.2022.10.030

81. Manning A., Highland H.M., Gasser J., Sim X., Tukiainen T., Fontanillas P., Grarup N., Rivas M.A. [et al.]. A Low-Frequency Inactivating AKT2 Variant Enriched in the Finnish Population Is Associated With Fasting Insulin Levels and Type 2 Diabetes Risk. Diabetes, 2017, vol. 66, no. 7, pp. 2019-2032. DOI: 10.2337/db16-1329

82. Latva-Rasku A., Honka M.-J., Stancakova A., Koistinen H.A., Kuusisto J., Guan L., Manning A.K., Stringham H. [et al.]. A Partial Loss-of-Function Variant in AKT2 Is Associated With Reduced Insulin-Mediated Glucose Uptake in Multiple Insulin-Sensitive Tissues: A Genotype-Based Callback Positron Emission Tomography Study. Diabetes, 2018, vol. 67, no. 2, pp. 334-342. DOI: 10.2337/db17-1142

83. Elangeeb M.E., Elfaki I., Elkhalifa M.A., Adam K.M., Alameen A.O., Kamaleldin Elfadl A., Altedlawi Albalawi I., Al-masoudi K.S. [et al.]. In Silico Investigation of AKT2 Gene and Protein Abnormalities Reveals Potential Association with Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Curr. Issues Mol. Biol., 2023, vol. 45, no. 9, pp. 7449-7475. DOI: 10.3390/cimb45090471

84. Mohas M., Kisfali P., Jaromi L., Maasz A., Fehér E., Csöngei V., Polgar N., Safrany E. [et al.]. GCKR gene functional variants in type 2 diabetes and metabolic syndrome: do the rare variants associate with increased carotid intima-media thickness? Cardiovasc. Diabetol., 2010, vol. 9, pp. 79. DOI: 10.1186/1475-2840-9-79

85. Ansari N., Ramachandran V., Mohamad N.A., Salim E., Ismail P., Hazmi M., Inchee Mat L.N. Association of GCK (rs1799884), GCKR (rs780094), and G6PC2 (rs560887) Gene Polymorphisms with Type 2 Diabetes among Malay Ethnics. Glob. Med. Genet, 2023, vol. 10, no. 1, pp. 12-18. DOI: 10.1055/s-0042-1760384

86. Rehman K., Akash M.S.H. Mechanisms of inflammatory responses and development of insulin resistance: how are they interlinked? J. Biomed. Sci., 2016, vol. 23, no. 1, pp. 87. DOI: 10.1186/s12929-016-0303-y

87. Yin X., Xu Z., Zhang Z., Li L., Pan Q., Zheng F., Li H. Association of PI3K/AKT/mTOR pathway genetic variants with type 2 diabetes mellitus in Chinese. Diabetes Res. Clin. Pract, 2017, vol. 128, pp. 127-135. DOI: 10.1016/j.diabres.2017.04.002

88. Hosseini Khorami S.A., Mutalib M.S.A., Feili Shiraz M., Abdullah J.A., Rejali Z., Ali R.M., Khaza'ai H. Genetic determinants of obesity heterogeneity in type II diabetes. Nutr. Metab. (Lond.), 2020, vol. 17, pp. 55. DOI: 10.1186/s12986-020-00476-6

89. Dodington D.W., Desai H.R., Woo M. JAK/STAT - Emerging Players in Metabolism. Trends Endocrinol. Metab., 2018, vol. 29, no. 1, pp. 55-65. DOI: 10.1016/j.tem.2017.11.001

90. Gurzov E.N., Stanley W.J., Pappas E.G., Thomas H.E., Gough D.J. The JAK/STAT pathway in obesity and diabetes. FEBS J., 2016, vol. 283, no. 6, pp. 3002-3015. DOI: 10.1111/febs.13709

91. Kanmani S., Kwon M., Shin M.-K., Kim M.K. Association of C-Reactive Protein with Risk of Developing Type 2 Diabetes Mellitus, and Role of Obesity and Hypertension: A Large Population-Based Korean Cohort Study. Sci. Rep., 2019, vol. 9, no. 1, pp. 4573. DOI: 10.1038/s41598-019-40987-8

92. Dahlem C., Kado S.Y., He Y., Bein K., Wu D., Haarmann-Stemmann T., Kado N.Y., Vogel C.F.A. AHR Signaling Interacting with Nutritional Factors Regulating the Expression of Markers in Vascular Inflammation and Atherogenesis. Int. J. Mol. Sci., 2020, vol. 21, no. 21, pp. 8287. DOI: 10.3390/ijms21218287

93. Topolyanskaya S.V. Tumor Necrosis Factor-Alpha and Age-Related Pathologies. Arkhiv" vnutrennei meditsiny, 2020, vol. 10, no. 6 (56), pp. 414-421. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-6-414-421 (in Russian).

94. Timper K., Denson J.L., Steculorum S.M., Heilinger C., Engström-Ruud L., Wunderlich C.M., Rose-John S., Wunderlich F.T., Brüning J.C. IL-6 Improves Energy and Glucose Homeostasis in Obesity via Enhanced Central IL-6 trans-Signaling. Cell Rep., 2017, vol. 19, no. 2, pp. 267-280. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.03.043

Ageeva E.S., Shramko Iu.I., Kubyshkin A.V., Fomochkina I.I., Zhukova А.А., Tarimov C.O., Nastoyashchii S.G., Zaurova M.B. The role of genetic factors in likelihood of type 2 diabetes mellitus. Health Risk Analysis, 2024, no. 3, pp. 167-182. DOI: 10.21668/health. risk/2024.3.17. eng

Получена: 23.04.2024 Одобрена: 10.09.2024 Принята к публикации: 20.09.2024