АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К САХАРНОМУ ДИАБЕТУ 2 ТИПА В РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУППАХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К САХАРНОМУ ДИАБЕТУ 2 ТИПА В РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУППАХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

© Д.Ш. Авзэлетдиновэ1*, Т.В. Моpyговa1, Л.Ф. Шapиповa1, О.В. Кочетовэ2

1Бaшкиpский госyдapствeнный медицинский yнивepситeт, Уфa

2Уфимский фeдepaльный исслeдовaтeльский цeнтp Российской aкaдeмии нayк, Уфa

Многофакторная природа сахарного диабета 2 типа (СД2) была неоднократно продемонстрирована множеством исследований. Первые работы, посвященные молекулярно-генетическим механизмам СД2, выполнены на основе изучения неравновесности по сцеплению (linkage disequilibrium — LD), несколько позже стали проводить исследования «генов-кандидатов» СД2. В Российской Федерации в настоящее время выполнено большое количество работ по поиску генетических маркеров СД2.

Нами был проведен анализ данных литературы, включающей исследования по принципу случай-контроль в популяциях России. В приведенных работах было выявлено 33 гена и 65 полиморфных маркеров. Анализ ассоциаций СД2 в популяциях РФ проводился по генам: ABCC8, ADIPOQ, ADIPOR1, ADIPOR2, C2CD4A/C2CD4A, CDKAL1, CDKN2A/2B, CCL11, CCL20, CCL5, CYBA, FABP2, FTO, GCLC, GPX2, GSTP1, GSTT1, HHEX/IDE, IGF2BP2, IRS1, KCNJ11, KCNQ1, LPL, LRP5, MC4R, PPARG, SLC2A2, SLC30A8, SLC30A8, TCF7L2, TMEM18, WFS1, ZFAND6. Большинство исследований являются репликативными, т.е. повторяющими предшествующие работы зарубежных авторов, и выполнены в русской, татарской и якутской популяциях. При этом не все локусы генетической предрасположенности продемонстрировали ассоциацию с СД2 в популяциях России.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа; полногеномный поиск GWAS; инсулинорезистентность; бета-клетки; полиморфизм генов

ASSOCIATION OF POLYMORPHIC LOCI OF SUSCEPTIBILITY TO DIABETES MELLITUS TYPE 2 IN VARIOUS ETHNIC GROUPS OF THE RUSSIAN FEDERATION

© Diana S. Avzaletdinova1*, Tatyana V. Morugova1, Liaisan F. Sharipova1, Olga V. Kochetova2 1Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

2Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences, Ufa, Russia

The multifactorial nature of type 2 diabetes mellitus (T2D) was confirmed by numerous researches. The first investigations devoted to molecular-genetic mechanisms of T2D were carried out on the basis of linkage disequilibrium (LD) studying and later the candidate genes of T2D have begun investigated.

We have analyzed the literature data including the case-control studies in populations of Russia. There were revealed 33 genes and 65 polymorphic markers in the analyzed works. The analysis of association of T2D in the ethnic groups of Russian Federation was carried out on following genes: ABCC8, ADIPOQ, ADIPOR1, ADIPOR2, C2CD4A/C2CD4A, CDKAL1, CDKN2A/2B, CCL11, CCL20, CCL5, CYBA, FABP2, FTO, GCLC, GPX2, GSTP1, GSTT1, HHEX/IDE, IGF2BP2, IRS1, KCNJ11, KCNQ1, LPL, LRP5, MC4R, PPARG, SLC2A2, SLC30A8, SLC30A8, TCF7L2, TMEM18, WFS1, ZFAND6. The major of studies are replicative, i.e. repeating previous investigations of foreign authors, and were performed on Russian, Tatar and Yakut populations. At the same time not all the loci of genetic susceptibility have demonstrated the association with T2D in the population of Russia.

In this work the systematic review of studies of molecular-genetic markers of T2D in the ethnic groups of Russian Federation was made for the first time.

KEYWORDS: type 2 diabetes mellitus; genome wide association study GWAS; insulin resistance; beta-cells; genetic polymorphisms

Сaxapный диaбeт 2 типa (СД2) является нaиболee pa^ пpостpaнeнным зaболeвaниeм в ^py^ype эндо^инной пaтологии и одной из остpeйшиx мeдико-социaльныx пpоблeм, поскольку пpиводит к paннeй инвaлидизaции и повышению покaзaтeлeй смepтности сpeди нaсeлeния по пpичинe paзвития ми^о- и мaкpососyдистыx осложнений.

Согласно прогнозам Международной федерации диабета (IDF — International Diabetes Federation), число больных СД во всем мире в 2019 г. составило 463 млн человек, а к 2045 г. увеличится до 700 млн.

В основе этиопатогенеза СД2 лежит взаимодействие наследственных и средовых факторов, поэтому исследования ассоциации полиморфных генетических маркеров

© Endocrinology Research Centre, 2021

Received: 11.08.2020. Accepted: 19.03.2021

с СД2 являются одним из актуальных направлений современной медицины.

В настоящее время установлено, что к развитию СД2 предрасполагают аллельные варианты порядка 100 генов [1]. Большая часть работ по исследованию роли различных генов-кандидатов в развитии СД2 выполнена за рубежом, преимущественно в популяциях европейцев, а также в китайской, японской популяциях [2-4].

Вариабельность генетических маркеров СД2 в разных популяционных группах подтверждает особую роль этнической составляющей риска развития заболевания.

Целью данного исследования является обзор литературы генетических исследований, проведенных в России, для лучшего понимания генетической эпидемиологии СД2 в популяциях, проживающих на территории РФ.

МЕТОДЫ ПОИСКА И ОТБОРА ЛИТЕРАТУРЫ

Систематический поиск проводился с использованием баз данных Google Scholar и Web of Science и ключевых слов «полиморфизм генов, ассоциированных с СД2 в России», а также по отдельным генам и однонуклеотидным полиморфизмам, ассоциированным с СД2. Исследования по метаболическому синдрому, ожирению, гестационному диабету, так же, как работы, акцентированные на осложнениях СД2, MODY-диабете, сахарном диабете у детей, исключались из анализа. При анализе исследований, в которых отсутствовали данные показателя соотношения шансов (OR — odds ratio), производили расчет этого показателя с использованием онлайн-программы (https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего было проанализировано 26 ген-кандидатных исследований по принципу случай-контроль в популяциях России (русские, татары, якуты). В приведенных исследованиях было выявлено 33 гена и 65 полиморфных маркеров, ассоциированных с СД2 (табл. 1). Гены, по которым проводился анализ ассоциаций с СД2 в популяциях России: ABCC8, ADIPOQ, ADIPOR1, ADIPOR2, C2CD4A/C2CD4A, CDKAL1, CDKN2A/2B, CCL11, CCL20, CCL5, CYBA, FABP2, FTO, GCLC, GPX2, GSTP1, GSTT1, HHEX/IDE, IGF2BP2, IRS1, KCNJ11, KCNQ1, LPL, LRP5, MC4R, PPARG, SLC2A2, SLC30A8, SLC30A8, TCF7L2, TMEM18, WFS1, ZFAND6.

Ниже представлены гены, по которым выявлена ассоциация в популяции русских, татар и якутов, ссылка на литературный источник приведена в табл. 1: ABCC8 (rs1799859), CDKN2A/2B (rs10811661), WFS1 (rs752854, rs10010131, rs734312) у русских и у якутов, ADIPOQ (rs2241766) у якутов; ADIPOQ (rs17366743), ADIPOR2 (rs11061971, rs16928751), C2CD4A (rs7172432), CDKAL1 (rs7756992, rs9465871, rs10946398), ZFAND6 (rs11634397), CYBA (rs4673), GCLC (rs17883901), GPX2 (rs4602346), GSTP1 (rs1695), GSTT1 (делеция), LRP5 (rs3736228), MC4R (rs571312), PPARG (rs1801282), SLC30A8 (rs13266634), FTO (rs8050136, rs11642841) у русских; CCL11 (rs16969415), CCL20 (rs6749704), CCL5 (rs2107538), FABP2 (rs1799883) у татар; IGF2BP2 (rs1470579, rs11927381, rs11705701), IRS1 (rs2943634, rs2943641), KCNJ11 (rs5219), KCNQ1 (rs163184)

у русских; ЬРЬ (г$285, г$320) у якутов и татар, ТСР712 (г$7903146, гб12255372) у русских и татар.

Среди полиморфных локусов генов, показавших ассоциацию, 13 являются аминокислотными заменами, 16 — интронными полиморфизмами, 4 — промоторны-ми маркерами, 8 — межгенными полиморфными маркерами и 1 — делецией 54 кб.

Из выявленных локусов подтверждение в разных популяциях было получено для генов АВСС8 (гб1799859), АО1РОЯ2 (Г511061971), СОШ2А/2В (^10811661), КСШ11 (Г55219), 1Р1 (гб320), Б1С30А8 (^13266634), ТСИ12 (гб7903146) (см. табл. 1).

В отношении популяций, в которых проводился анализ, известно, что русские и татары, по ранее полученным данным, относятся к европеоидам, популяция якутов является смешанной, с преобладанием восточно-евразийского компонента [5-6].

Общепринятой классификации генетических маркеров предрасположенности к СД2 нет, вместе с тем многие авторы выделяют из них две большие группы - это гены, ответственные за функцию инсулинпродуцирую-щих бета-клеток, и гены, продукты которых имеют отношение к патогенезу инсулинорезистентности.

Гены, вовлеченные в функционирование бета-клеток

Показано, что из полиморфных маркеров с выявленной ассоциацией гены АВСС8, ЮГ2ВР2, ШБ1, СОКАИ, КСШ11, КСЫ01, Б1С30А8, С2СО4А, WFS1, ТСИ12, GCK относят к системе, связанной с бета-клеточной функцией.

Продукты генов KCNJ11 и АВСС8 кодируют субъединицы АТФ-зависимого калиевого канала панкреатических бета-клеток (К1г6.2 и БУР1). Мутации генов КСШ11 и АВСС8 способны уменьшать или нивелировать функцию метаболической чувствительности АТФ-зависимых калиевых каналов бета-клеток, что приводит к постоянной деполяризации клеточной мембраны и персистированию инсу-линовой секреции даже в условиях очень низкой плазменной концентрации глюкозы.

По данным отечественных авторов, локус гб51 29 (С1и231_у$) гена KCNJ11 ассоциирован с повышенным риском СД2 (в работе Вахромеевой К.А. (2015) данная ассоциация не показана) [7-9].

Полиморфный локус С1и23Ьу$ гена KCNJ11 ассоциирован со сниженной секрецией инсулина и развитием СД2, что подтверждено данными метаанализов и полногеномных поисков [2, 10-11].

В европеоидных и монголоидных популяциях была показана ассоциация полиморфного локуса гена рецептора сульфонилмочевины АВСС8 (гб1 799859) с развитием СД2 [12-13]. Известно, что полиморфный локус гб1799859 гена АВСС8 обусловливает повышение уровня инсулина в крови в ответ на увеличение глюкозы. Продукт этого гена контролирует электрическую активность мембраны бета-клеток, за счет деполяризации мембраны и повышения концентрации ионов Са2+ происходит более активный экзоцитоз инсулина.

Ген ингибитора циклинзависимых киназ СО^2А/В участвует в регуляции клеточного цикла, пролиферации бета-клеток островков Лангерганса и дифференциации клеток. Полиморфизм гб1 0811661 гена СО^2А/В, белковый продукт которого влияет на секрецию инсулина, ассоциирован с СД2 по данным полногеномных поисков,

Таблица 1. Анализ генов, исследованных при сахарном диабете 2 типа в популяциях Российской Федерации

Ген Хромосома RefSNP Замена Эффект СД2/ контроль OR (95% CI) Р Популяция ^ылка

ABCC8 11 rs17998S9 c.3819G>A Arg > Arg 376I210 1,S1 (1,07-2,1S) 0,00S Русские [8]

ABCC8 11 rs17998S9 c.3819G>A Arg > Arg - 1,339 0,03 Якуты [13]

ABCC8 11 rs17998S9 c.3819G>A Arg > Arg 213I213 1,34 0,04 Якуты [SS]

ABCC8 11 rs17998S7 c.1686c>t His > His 204I348 1,10 0,б09 Якуты [13]

ABCC8 11 rs17998S7 c.1686c>t His > His 204I348 1,10 0,S6 Якуты [13]

ABCC8 11 rs17998S8 g.S3S21G>CIC>T Lys >Lys 204I348 1,04 0,S1 Якуты [13]

ABCC8 11 rs17998S4 c.2117-3C>T Интpон 204I348 1,024 0,80 Якуты [13]

ABCC8 11 rs1048099 c.207T>CIA Pro > Pro 204I348 1,0S 0,91 Якуты [13]

ABCC8 11 rs7S7110 c.4108G>TIA Ala>ThrI Ala>Ser 204I348 1,20 0,1б Якуты [13]

ABCC8 11 rs2237982 c.1630+3sssg>a Интpон 204I348 1,12 0,30 Якуты [13]

ADIPOQ 3 rs 22417бб c.4ST>G Gly > Gly 129I117 - - Русские [29]

ADIPOQ 3 rs22417бб c.4ST>G Gly > Gly S00IS00 1,07 (0,74-1,S4) 0,9188 Русские [30]

ADIPOQ 3 rs22417бб c.4ST>G Gly > Gly 2,б1 (1,0S-S,38) 0,047 Якуты [S6]

ADIPOQ 3 ге22417бб c.4ST>G Gly > Gly 204I348 1,11 0,бб Якуты [13]

ADIPOQ 3 rs1S01299 c.214+62g>c Intron S00IS00 1,02 (0,80-1,31) 0,710б Русские [30]

ADIPOQ 3 rs1S01299 c.214+62g>c Intron 204I348 1,08 0,8б Якуты [13]

ADIPOQ 3 rs173бб743 c.331T>C Tyr > His 399I36S 2,S6 (1,62-4,0S) 0,0002 Татары [28]

ADIPOQ 3 rs173бб743 c.331T>C Tyr > His 204I348 1,19 0,18 Якуты [13]

ADIPOQ 3 ге2бб729 g.4012C>T Пpомотоp 204I348 1,1S3 0,28 Якуты [13]

ADIPOR1 1 rs227S738 c.-94-12A>G Интpон 129I117 - - Русские [29]

ADIPOR1 1 rs227S738 c.-94-12A>G Интpон S00IS00 1,31 (1,00-1,72) 0,14б7 Русские [30]

ADIPOR1 1 rs227S737 c.-94-8T>G Интpон S00IS00 1,09 (0,84-1,41) 0,7б98 Русские [30]

ADIPOR2 12 rs110б1971 c.171+48A>G Интpон 129I117 4,4S (1,7S-11,28) 0,0015 Русские [29]

ADIPOR2 12 rs110б1971 c.171+48A>G Интpон S00IS00 1,б3 (1,13-2,3S) 0,011 Русские [30]

ADIPOR2 12 rs110б1971 c.171+48A>G Интpон 96I96 - - Русские [34]

Продолжение таблицы 1

Ген Хромосома RefSNP Замена Эффект СД2/ контроль OR (95% CI) Р Популяция ^ылка

ADIPOR2 12 rs16928751 g.1781033G>A Gln>Gln 96/96 - - Русские [34]

ADIPOR2 12 rs16928751 g.1781033G>A Gln>Gln 129/117 0,52 (0,29-0,91) 0,018 Русские [29]

ADIPOR2 12 rs16928751 g.1781033G>A Gln>Gln 500/500 1,16 (0,55-2,46) 0,1476 Русские [30]

C2CD4A 15 rs7172432 g.62396389A>G Межгенный 96/96 1,60 (1,01-2,52) 0,04 Русские [19]

CDKAL1 6 rs7756992 c.371+30101A>G Интрон 440/264 2,08 (1,27-3,42) 0,008 Русские [57]

CDKAL1 6 rs9465871 g.187568T>C Интрон 440/264 1,45 (1,16-1,81) 0,001 Русские [57]

CDKAL1 6 rs7754840 c.371+11642G>A Интрон 440/264 0,87 (0,44-1,72) 0,45 Русские [57]

CDKAL1 6 rs7754840 c.371+11642G>A Интрон 204/348 1,0 0,29 Якуты [13]

CDKAL1 6 rs10946398 c.371+11426A>C Интрон 440/264 1,67 (0,87-3,21) 0,042 Русские [57]

CDKN2A/2B 9 rs10811661 g.22134094T>A Межгенный 440/264 2,11 (1,34-3,32) 0,0001 Русские [7]

CDKN2A/2B 9 rs10811661 g.22134094T>A Межгенный 204/348 1,38 0,04 Якуты [13]

CDKN2A/2B 9 rs10811661 g.22134094T>A Межгенный 96/96 - - Русские [19]

CCL11 17 rs16969415 g.4716C>T Промотор 440/500 1,50 (1,02-2,22) 0,04 Татары [42]

CCL20 2 rs6749704 g.228677842T>C Промотор 440/500 1,46 (1,20-1,78) 0,0001 Татары [42]

CCL5 17 rs2107538 g.4598G>A Промотор 440/500 1,78 (1,46-2,18) 0,0001 Татары [42]

CYBA 16 rs7195830 g.12746T>C 37 конец 1024/1034 1,01 (0,71-1,45) 0,98 Русские [50]

CYBA 16 rs8854 g.3593G>A 37 конец 1024/1034 4,45 (0,76-25,96) 0,077 Русские [50]

CYBA 16 rs9932581 g.4105G>A 37 конец 1024/1034 0,89 (0,69-1,14) 0,51 Русские [50]

CYBA 16 rs4673 g.9222T>C Tyr > Asn 1024/1034 1,51 (1,09-2,09) 0,014 Русские [50]

FABP2 4 rs1799883 c.163A>T Thr > Ala 130/503 1,66 (0,82-3,36) 0,05 Татары [45]

FTO 16 rs8050136 c.46-27777C>A Интрон 440/264 - 0,25 Русские [7]

FTO 16 rs8050136 c.46-27777C>A Интрон 96/96 1,19 (0,58-2,43) 0,05 Русские [19]

FTO 16 rs7202116 c.46-22437A>G Интрон 440/264 - 0,83 Русские [7]

FTO 16 rs9930506 c.46-13587A>G Интрон 440/264 - 0,25 Русские [7]

FTO 16 rs1558902 c.46-40478T>A Интрон 96/96 - - Русские [19]

Продолжение таблицы 1

Ген Хромосома RefSNP Замена Эффект СД2/ контроль OR (95% CI) Р Популяция ^ылка

FTO 16 ге11б42841 c.123+13S8C>A Интpон 96I6 1,27 (0,б1-2,бб) 0,04 Русские [19]

GCLC 6 rs17883901 g.4891C>T Пpомотоp 700I718 1,б9 (1,11-2,S8) 0,02 Русские (мужчины) [48]

GPX2 3 ^4602346I Ыб02б98 g.1483S3411C>G Межгенный 1S70I1б09 1,41 (1,02-1,9б) 0,039 Русские [49]

GSTP1 11 k169s c.313A>G Ile > Val 321I327 1,39 (1,02-1,90) 0,03 Русские (женщины) [S1]

GSTT1 22 Делеция delIdel S4 kb делеция 321I327 2,13 (1,07-4,24) 0,02 Русские (мужчины) [S1]

HHEX/IDE 10 rs7923837 g.94481917G>A Межгенный 204I348 1,07 0,S6 Якуты [13]

HHEX/IDE 10 rs111187S g.944б2882C>G Межгенный 204I348 1,08 0,б8 Якуты [13]

HHEX/IDE 10 rs111187S g.944б2882C>G Межгенный 96I96 - - Русские [9]

HHEX/IDE 10 rs111187S g.944б2882C>G Межгенный 440I264 1,03 (0,64-1,6S) 0,99 Русские [S7]

IGF2BP2 3 rs1470S79 c.239+11861t>g Интpон 96I96 1,S9 (1,01-2,48) 0,01 Русские [19]

IGF2BP2 3 rs11927381 c.239+323S0A>G Интpон SS9IS40 1,33 (1,13-1,S6) 0,0006 Русские [S8]

IGF2BP2 3 rs44029б0 g.185511687G>T Интpон 1470I1447 1,0S (0,94-1,19) 0,18 Русские [14]

IGF2BP2 3 rs1170S701 g.3S19C>T Пpомотоp 1470I1447 1,21 (1,1-1,3б) < 0,001 Русские [14]

IRS1 2 rs2943б34 g.2270б8080A>C Межгенный 96I96 2,30 (1,23-4,32) 0,03 Русские [19]

IRS1 2 rs2943б41 g.22709374ST>A Межгенный 96I96 2,24 (1,24-4,03) 0,03 Русские [19]

KCNJ11 11 rsS219 g.Sб3SA>C K(Lys)>E(Glu) 440I264 1,S3 (1,03-2,2б) 0,01 Русские [7]

KCNJ11 11 rsS219 g.Sб3SA>C K(Lys)> (Glu) 204I348 1,099 0,4б7 Якуты [13]

KCNJ11 11 rsS219 g.Sб3SA>C K(Lys)>E(Glu) 376I210 1,S3 (0,99-2,3б) 0,029 Русские [8]

KCNJ11 11 rsS21S g.Sб3SA>C K(Lys)>E(Glu) 204I348 1,123 0,289 Якуты [13]

KCNQ1 11 rs1б3184 c.179S-21928T>C Интpон 96I96 3,4S (1,20-9,9б) 0,03 Русские [19]

KCNQ1 11 rs2237897 g.39732бC>T Интpон 204I348 1,199 0,1б Якуты [13]

LPL 8 rs28S c.1019-1S82C>T Интpон 204I348 - 0,03 Якуты [13]

LPL 8 rs320 c.1322+483T>A Интpон 486I444 1,24 (1,00-1,S3) 0,046 Татары [44]

LPL 8 rs320 c.1322+483T>A Интpон 204I348 4,3б < 0,0005 Якуты [13]

LPL 8 rs328 c.1421C>G S(Ser)>Y(Ter) 204I348 - 0,47 Якуты [13]

Окончание таблицы 1

Ген Хромосома RefSNP Замена Эффект СД2/ контроль OR (95% CI) Р Популяция Ссылка

LRP5 11 rs3736228 c.3989C>T A(Ala)>V(Val) 486/444 1,45 (1,04-2,03) 0,027 Татары [44]

MC4R 18 rs571312 g.60172536C>A Межгенный 96/96 8,86 (1,08-72,31) 0,03 Русские [19]

PPARG 3 rs1801282 c.34C>G P(Pro)>A(Ala) 96/96 - - русские [34]

PPARG 3 rs1801282 c.34C>G P(Pro)>A(Ala) 391/556 1,43 (1,10-1,86) 7x10"3 русские [22]

PPARG 3 rs1801282 c.34C>G P(Pro)>A(Ala) 294/326 0,50 (0,18-1,38) 0.26 Татары [23]

PPARG 3 rs1801282 c.34C>G P(Pro)>A(Ala) 204/348 1,063 0,875 Якуты [13]

PPARG 3 rs3856806 c.1347C>T H(His)>H(His) 204/348 1,236 0,143 Якуты [13]

SLC2A2 3 rs11924032 g.14670C>T Интрон 96/96 1,61 (0,81-3,18) 0,04 Русские [19]

SLC30A8 8 rs13266634 c.826C>A R(Arg)>W(Trp) 588/597 1,35 (1,05-1,68) 0,019 Русские [8]

SLC30A8 8 rs13266634 c.826C>A R(Arg)>W(Trp) 440/264 1,36 (0,97-1,94) 0,02 Русские [7]

SCL30A8 8 rs13266634 c.826C>A R(Arg)>W(Trp) 204/348 1,118 0,368 Якуты [13]

TCF7L2 10 rs7903146 g.746C>T Интрон 204/348 1,652 0,133 Якуты [13]

TCF7L2 10 rs7903146 g.746C>T Интрон 96/96 - - Русские [34]

TCF7L2 10 rs7903146 g.746C>T Интрон 391/556 2,04 (1,54-2,71) 7x10-7 Русские [22]

TCF7L2 10 rs7903146 g.746C>T Интрон 169/286 0,51 (0,34-0,76) 0,001 Татары [33]

TCF7L2 10 rs7903146 g.746C>T Интрон 440/264 2,48 (1,60-3,84) 0,0002 Русские [24]

TCF7L2 10 rs12255372 g.103894G>T Интрон 391/556 - - Русские [34]

TCF7L2 10 rs12255372 g.103894G>T Интрон 440/264 1,79 (0,95-3,35) 0,18 Русские [24]

TCF7L2 10 rs12255372 g.103894G>T Интрон 588/597 1,47 (1,12-1,81) 0,008 Русские [8]

TMEM18 2 rs2867125 g.622827T>G Межгенный 96/96 - - Русские [19]

WFS1 4 rs752854 g.15385C>T Интрон 1112/1097 0,86 (0,75-0,96) 0,013 Русские [21]

WFS1 4 rs10010131 g.26339A>G Интрон 1112/1097 0,77 (0,68-0,87) 0,00024 Якуты [21]

WFS1 4 rs734312 c.1832G>A R(Arg)>H(His) 1112/1097 0,73 (0,57-0,94) 0,016 Русские [21]

ZFAND6 15 rs11634397 g.80139880A>G Межгенный - 1,58 (0,88-2,84) 0,03 Русские [19]

Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые различия. В анализ были включены только пациенты с СД2 и здоровый контроль.

выполненных в популяциях европеоидов и монголоидов, при этом в популяции японцев этот маркер показал себя как наиболее сильный предиктор заболевания с максимальным показателем соотношения шансов (ОК=1,27) [3-4].

Полиморфные варианты гена СОШ2В2А (гб10811661) выявили ассоциацию с развитием СД2 у русских, такая же ассоциация была показана в этнической группе якутов [7, 13].

Ген 1вГ2ВР2 кодирует регулятор ростового фактора, связывающего мРНК и непосредственно влияющего на функционирование и выживание бета-клеток островков Лангерганса. В работе Р.Д. СЫзйакоу и соавт. (2012) локус гб11705701 гена ¡вГ2ВР2 показал ассоциацию с СД2, в работе Вахромеевой К.А. (2015) была показана ассоциация с СД2 другого локуса этого гена [9, 14].

Полиморфные локусы гб2283228, гб2237895, гб2237897 гена калиевого потенциал-зависимого канала 1 (KCNQ) были впервые идентифицированы в качестве маркеров риска СД2 в полногеномных поисках, проведенных в монголоидной популяции (японцы), а затем и в европеоидных популяциях [15-17].

В популяции русских была показана ассоциация с СД2 локуса гб163184 гена КСЫ01, в этнической группе якутов маркер гб521 5 гена КСЫ01 не подтвердил взаимосвязь с СД2 [9, 13].

Ген Б1С2А2 кодирует гликопротеин плазматической мембраны островковых бета-клеток СШТ2, который обеспечивает облегченный двунаправленный транспорт глюкозы. Полиморфный локус гб 11920090 гена Б1С2А2 взаимосвязан с уровнем гликемии натощак, а локус гб11924032 ассоциирован с СД2 у русских [18, 19].

Полиморфный локус гб7172432 гена кальций-зависимого домена С2СЭ4А продемонстрировал ассоциацию с развитием СД2 в европейских (включая русскую) и монголоидных популяциях [19, 20].

Известно, что нарушение секреции инсулина зависит от уровня ионов 7п2+ в бета-клетках поджелудочной железы. Ассоциация гена Б1С30А8, продукт которого является белком-транспортером ионов цинка 8 типа £пТ-8), с СД2 установлена в ряде исследований в этнической группе русских [7, 8].

В этнических группах русских и якутов выявлена ассоциация гена вольфрамина WFS1 с СД2 [21]. Данный ген кодирует трансмембранный гликопротеин эндоплазмати-ческого ретикулума (вольфрамин), регулирующий гомео-стаз кальция в клетках поджелудочной железы и нервной системы. Изменения в структуре протеина, кодируемые полиморфными вариантами гена WFS1, могут вызывать нарушение кальциевого обмена, что, в свою очередь, приводит к повреждению секреции инсулина бета-клетками.

Продуктом гена TCF7L2 является бета-катенин, ядерный рецептор канонического активатора Wпt-сигналь-ного пути. Обнаружено, что уменьшение экспрессии TCF7L2 коррелирует с низким содержанием РНК 7пТ-8 в бета-клетках. Ассоциация с полиморфными вариантами гена TCF7L2 была установлена у русских, татар [22-24]. Вместе с тем в работах Валеевой Ф.В. и соавт. (2017), Вахромеевой К.А. (2015) значимых различий по распределению частот и генотипов данных локусов гена TCF7L2 в группах пациентов и здоровых лиц у русских и татар выявлено не было [9, 25].

Генетические варианты, участвующие в формировании

резистентности к инсулину (варианты генов PPARG,

IRS1, ADIPOQ и ADIPOR2)

Адипокин секретируется адипоцитами и играет центральную роль в развитии воспалительной реакции, связанной с инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и СД2. Вследствие того, что действие адипо-нектина на ткани-мишени опосредуется через рецепторы, гены как самого адипонектина, так и рецепторов к нему могут рассматриваться в качестве кандидатных при развитии СД2.

В ходе метаанализа нескольких исследований зарубежных авторов установлена ассоциация аллелей гена адипонектина ADIPOQ (rs16861194, rs266729 и rs2241766) с СД2 [26]. В Российской Федерации полиморфные локусы гена ADIPOQ ассоциированы с СД2 в популяциях якутов (rs2241766) и татар (rs17366743), в популяции русских ассоциации не выявлены [13, 27-30].

Результаты анализа ассоциаций полиморфных локусов генов рецепторов адипонектина в европеоидных популяциях носят противоречивый характер. В популяциях РФ ассоциация была выявлена для маркеров rs11061971 ADIPOR2 и rs16928751 ADIPOR2 у русских [29, 30].

Ген PPARG кодирует ядерный рецептор PPAR-gamma (молекулярная мишень для гипогликемизирующих препаратов группы глитазонов), экспрессируется преимущественно в жировой ткани. Это первый ген, ассоциации которого с СД2 воспроизведены в разных популяциях, как европейских, так и азиатских [31, 32]. Нуклеотидная замена c.34C>G приводит к появлению аланина вместо пролина в белке в 12 положении (имеет место у 15% европеоидов), что обуславливает повышение транскрипционной активности гена.

Бондарь И.А. и соавт. (2013) в своей работе привели результаты анализа ассоциаций rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с СД2 и показали, что аллельные варианты гена PPARG (rs1801284) ассоциированы с риском СД2 в Новосибирской области [22]. Тогда как в работе Avzaletdinova D.Sh. и соавт. (2016) показано отсутствие ассоциации полиморфного локуса rs1801282 гена PPARG с СД2 у жителей Башкортостана, также отсутствие ассоциации с СД2 было показано в популяции якутов и русских [13, 33, 34].

IRS1 — это белок-субстрат тирозиновой протеинки-назы инсулинового рецептора, а также рецептора ин-сулиноподобного фактора роста 1. Экспрессия гена IRS1 определяется во всех тканях, участвующих в метаболизме глюкозы. Снижение уровня белкового продукта может быть молекулярным маркером инсулинорезистент-ных состояний и приводить к СД2. Ассоциация IRS1 с СД2 выявлена у русских [19].

Гены воспаления

Установление в качестве патогенетических звеньев развития СД2 и его осложнений роли хронического воспаления и нарушений ангиогенеза, регуляция которых осуществляется факторами роста и цитокинами, инициировало исследования ассоциаций полиморфизмов генов цитокинов с резистентностью к инсулину и СД2 [35-40].

Коненков В.И. и соавт. (2012) приводят данные анализа ассоциации комбинаций аллельных вариантов

гена VEGF (vascular endothelial growth factor — сосудистый эндотелиальный фактор роста) и генов ци-токинов (интерлейкин-1, -4, -6, -10 и фактор некроза опухолей а — IL1B, IL4, ILS, ILIO и TNFA соответственно) у больных СД2 женщин русской этнической принадлежности [41]. Всего анализировалось 10 однонуклео-тидных полиморфизмов (данные по единичным генам не представлены). Авторы делают вывод, что сочетания аллельных вариантов гена VEGF (A-2SУSC и C+ЯЗбТ) и генотипов TNFA (A^SG, A^OSG, A-SS3C), IL1B (C-ЗП), ILIO (A-S92C, A-1OS2G), ILS (G-U4C), IL4 (C-S9OT) могут выступать в качестве генетических маркеров высокого и низкого риска СД2 у женщин европеоидного происхождения. Данные не включены в анализ, поскольку в этой работе не приведено исследований по локусам в отдельности.

В нашем исследовании в этнической группе татар была показана ассоциация с СД2 полиморфных локусов генов хемокинов CCL2O (rs6749704) и CCLS (rs210753S) (Kochetova O.V. и соавт., 2019) [42].

Гены липидного обмена

В качестве потенциального кандидатного гена СД2 рассматривается ген липопротеинлипазы LPL, вовлеченный в регуляцию липидного обмена и патогенез артериальной гипертензии [43]. Исследования по анализу распределения частот полиморфных вариантов гена LPL у пациентов с СД2 в этнических группах Российской Федерации малочисленны. Ассоциация выявлена в популяциях якутов и татар [13, 44].

Ген FABP2 относится к семейству небольших цито-плазматических липидсвязывающих белков. Продукт гена FABP2, находясь в эпителии кишечника, связывает жирные кислоты. Полиморфные варианты этого гена связаны с более выраженным подъемом уровня триг-лицеридов после приема пищи, развитием ожирения и СД2. Ассоциация с СД2 показана в этнической группе татар [45].

Ген LRPS кодирует трансмембранный рецептор ли-попротеинов низкой плотности, который является также рецептором Wnt сигнального пути. Сигнальный путь Wnt играет ключевую роль в регуляции бета-клеточной функции поджелудочной железы, а также является связующим звеном между адипогенезом и остеогенезом [46, 47]. Ассоциация с СД2 показана в этнической группе татар [44].

Гены биотрансформации ксенобиотиков

Окислительный стресс служит важной составляющей патогенеза большинства многофакторных заболеваний, не является исключением и СД2. В работах Азаровой Ю.Э. и соавт. (2017, 201S, 2019) показана ассоциация полиморфных маркеров генов GCLC (rs17SS3901), GPX2 (rs4602346), GSTP1 (rs1S9S) и GSTT1 (делеция) и CYBA с риском развития СД2 у русских [4S-51].

Механизм взаимосвязи полиморфных вариантов этих генов с СД2 объясняется увеличением концентрации активных форм кислорода в плазме крови. Усиление окислительного стресса приводит к снижению активности и массы бета-клеток, которые являются весьма уязвимыми ввиду их крайне низких антиоксидантных возможностей [52].

Гены, влияющие на пищевое поведение

Потенциальными кандидатами развития СД2 являются гены MC4R (рецептора меланокортинстимулирующего гормона 4) и FTO (fat mass and obesity - избыточной массы и ожирения), поскольку одной из частых характеристик пациентов, страдающих СД2, является ожирение.

Продукт гена MC4R влияет на регуляцию пищевого поведения (формирование аппетита), а вместе с этим как на контроль массы тела, так и на резистентность к инсулину. Данные крупного метаанализа свидетельствуют об ассоциации полиморфного локуса rs 17782313 гена MC4R с СД2 [53].

Ген FTO кодирует мессенджер, определяемый во многих тканях, но чаще всего в гипоталамусе — центре контроля пищевого поведения. В полногеномных поисках были выявлены ассоциации полиморфных участков rs8050136, rs9939609, rs 17817449, rs 1421085 гена FTO с СД2 у жителей Западной Европы, белых американцев и афроамериканцев [54].

Вместе с тем в Российской Федерации ассоциация с риском развития СД2 по локусам генов MC4R и FTO получена только в исследованиях Суплотовой Л.А. (2014) и Вахромеевой К.А. (2015) у русских [9, 19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В обзоре приведены гены, ассоциированные с СД2, в трех этнических группах РФ. Выявлены как сходные маркеры, характерные для трех популяций, так и различающиеся.

Таким образом, сделан первый шаг в понимании генетической основы СД2 в этнических группах РФ. Анализ данных свидетельствует о том, что полученные на сегодняшний день ассоциации все еще не находят своего применения в клинической практике, поскольку при учете риска необходимо проводить расчет вклада не одного однонуклео-тидного локуса, а учитывать аддитивный эффект аллелей различных генов, а также разнообразные факторы внешней среды. Крайне важно проанализировать генетическую эпидемиологию этого заболевания в каждой популяции из-за основных различий в генетическом происхождении и образе жизни различных этнических групп. Раскрытие механизмов патогенеза СД2 поможет понять основы его патофизиологии и способствовать в дальнейшем определению групп высокого риска, проведению профилактических мероприятий и индивидуальной фармакотерапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Рукопись подготовлена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (№20-013-00261) и Министерства науки и высшего образования Российской Федерации НИР№ АААА-А16-116020350031-4.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и возможных конфликтов интересов, связанных с публикацией представленной статьи.

Участие каждого автора. Авзалетдинова Д.Ш., Кочетова О.В., Шарипова Л.Ф. — анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста статьи. Моругова Т.В. — финальный анализ результатов и редактирование текста рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Morris AP, Voight BF, Teslovich TM, et al. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat. Genet. 2012;44:981-990. doi: https://doi.org/10.1038/ng.2383

2. Scott LI, Mohlke KL, Bonnycastle LL, et al. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiply susceptibility variants. Science. 2007;316:1341-1345. doi: https://doi.org/10.1126/science.1142382

3. Omori S, Tanaka Y, Takahashi A, et al. Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, and KCNJ11 with susceptibility to type

2 diabetes in a Japanese population. Diabetes. 2008;57:791-795. doi: https://doi.org/10.2337/db07-0979

4. Kong X, Xing X, Hong J, et al. Genetic variants associated with lean and obese type 2 diabetes in a Han Chinese population: a case-control study. Medicine. 2016;95:e3841. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003841

5. Yunusbayev B, Metspalu M, Metspalu E, et al. The genetic legacy of the expansion of Turkic-speaking nomads across Eurasia. PLoSGenet. 2015;11(4):e1005068. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005068.

6. Федорова С.А., Хуснутдинова Э.К. Генофонд народов республики Саха (Якутия): структура, происхождение, генетические взаимоотношения // Генетика. — 2010. — Т. 46. — №9. —

С. 1244-1246. [Fedorova SA, Khusnutdinova EK. Gene pool of peoples from the Republic Sakha (Yakutia): structure, origin, genetic relationships. Russian Journal of Genetics. 2010;46(9):1102-1104. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.1134/S1022795410090231

7. Nikitin AG, Potapov VA, Brovkin AN, et al. Association of FTO, KCNJ11, SLC30A8, and CDKN2B Polymorphisms with Type

2 Diabetes Mellitus. Molecular Biology. 2015;49(1):103-111. doi: https://doi.org/10.1134/S0026893315010112

8. Потапов В.А. Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету 2-го типа: Дис. ... канд. мед. наук. — Москва; 2010. [Potapov VA. Poisk geneticheskih markerov, opredeljajushhih predraspolozhennost'k saharnomu diabetu 2-go tipa. [dissertation] Moskva; 2010. (In Russ.)].

9. Вахромеева К.А. Полиморфные генетические маркеры сахарного диабета 2-го типа и их ассоциации с клинико-метаболическими показателями в русской популяции: Дис. ... канд. мед. наук. — Тюмень; 2015 [Vahromeeva KA. Polimorfnye geneticheskie markery saharnogo diabeta 2-go tipa i ih associacii s kliniko-metabolicheskimi pokazateljami vrusskojpopuljacii. [dissertation]. Tjumen'; 2015. (In Russ.)].

10. Saxena R, Voight BF, Lyssenko V, et al. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science. 2007;316(5829):1331-1336. doi: https://doi.org/10.1126/science.1142358

11. Zeggini E, Weedon MN, Lindgren CM, et al. Replication of genome-wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes. Science. 2007;316(5829):1336-1341. doi: https://doi.org/10.1126/science.1142364

12. Reis A, Ye W, Dubois-Laforgue D, et al. Association of a variant in exon 31 of the sulfonylurea receptor 1 (SUR1) gene with type 2 diabetes mellitus in French Caucasians. Hum. Genet. 2000;107:138-144.

doi: https://doi.org/10.1007/s004390000345

13. Осокина И.В., Платонов Ф.А. Изучение генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа в якутской популяции // Евразийский Союз Ученых (ЕСУ). — 2018. — Т. 4. — №49. — С. 53-57. [Osokina IV, Platonov FA. Izuchenie geneticheskoj predraspolozhennosti k saharnomu diabetu 2 tipa v jakutskoj populjacii. EvrazijskijSojuzUchenyh (ESU). 2018;4(49):53-57. (In Russ.)].

14. Chistiakov DA, Nikitin AG, Smetanina SA, et al. The rs1 1705701

G> A polymorphism of IGF2BP2 is associated with IGF2BP2 mRNA and protein levels in the visceral adipose tissue — a link to type 2 diabetes susceptibility. RevDiabet Stud. 2012;9(2-3):112-122. doi: https://doi.org/10.1900/RDS.2012.9.112

15. Jonsson A, Isomaa B, Tuomi T, et al. A variant in the KCNQ1 gene predicts future type 2 diabetes and mediates impaired insulin secretion. Diabetes. 2009;58(10):2409-2413. doi: https://doi.org/10.2337/db09-0246

16. Unoki H, Takahashi A, Kawaguchi T, et al. SNPs in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in East Asian and European populations. Nat. Genetics. 2008;40:1098-1102. doi: https://doi.org/10.1038/ng.208

17. Yasuda K, Miyake K, Horikawa Y, et al. Variants in KCNQ1 gene are associated with susceptibility to type 2 diabetes mellitus. Nat. Genetics. 2008;40:1092-1097. doi: https://doi.org/10.1038/ng.207

18. Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I, et al. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nat. Genet. 2010;42:105-116. doi: https://doi.org/10.1038/ng.520

19. Суплотова Л.А., Вахромеева К.А., Бельчикова Л.Н., Носиков В.В. Поиск ассоциаций полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2 типа

в русской популяции // Медицинская наука и образование Урала. — 2014. — Т. 15. — № 4. — С. 25-28. [Suplotova LA, Vahromeeva KA, Bel'chikova LN, Nosikov VV. Poisk associacij polimorfnyh geneticheskih markerov s saharnym diabetom 2 tipa v russkoj populjacii. Medicinskaja nauka i obrazovanie Urala. 2014;15(4):25-28. (In Russ).]

20. Borglykke A, Grarup N, Sparso T, et al. Genetic variant SLC2A2 is associated with risk of cardiovascular disease - assessing the individual and cumulative effect of 46 type 2 diabetes related genetic variants. PLoS One. 2012;7(11):e50418.

doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050418

21. Chistiakov DA, Khodyrev DS, Smetanina SA, et al. A WFS! haplotype consisting of the minor alleles of rs752854, rs10010131, and rs734312 shows a protective role against type 2 diabetes in Russian patients. Rev Diabet Stud. 2010;7(4):285-292.

22. Бондарь И.А., Филипенко МЛ., Шабельникова О.Ю., Соколова Е.А. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2

и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области // Сахарный диабет. — 2013. — Т. 16. — №4. — C. 17-22. [Bondar' IA, Filipenko ML, Shabel'nikova OY, Sokolova EA. Rs7903146 variant of TCF7L2 gene and rs18012824 variant of PPARG2 gene (Pro12Ala) are associated with type 2 diabetes mellitus in Novosibirsk population. Diabetes mellitus. 2013;16(4):17-22. (in Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM2013417-22

23. Авзалетдинова Д.Ш., Шарипова Л.Ф., Кочетова О.В., и др. Анализ ассоциаций полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2

с сахарным диабетом 2 типа в татарской этнической группе, проживающей в Башкортостане // Сахарный диабет. — 2016. — Т. 19. — №2. — С. 119-124. [Avzaletdinova DS, Sharipova LF, Kochetova OV, et al. The association ofTCF7L2 rs7903146 polymorphism with type 2 diabetes mellitus among Tatars of Bashkortostan. Diabetes Mellitus. 2016;19(2):119-124. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM2004138-45

24. Никитин А.Г., Потапов В.А., Бровкин А.Н., и др. Ассоциация полиморфных маркеров гена TCF7L2 с сахарным диабетом типа 2 // Клиническая практика. — 2014. —

Т. 5. — №1. — С. 4-11. [Nikitin A, Potapov V, Brovkin A, et al. Association of the polymorphisms of the TCF7L2 genes with type 2 diabetes. Clinical Practice. 2014;5(1):4-11. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.17816/clinpract514-11.

25. Валеева Ф.В., Киселева Т.А., Хасанова К.Б., и др. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена TCF7L2 с сахарным диабетом

2-го типа у жителей Республики Татарстан // Медицинский альманах. — 2017. — Т. 6.— №51. — С. 126-129. [Valeeva FV, Kiseleva TA, Hasanova KB, et al. Analiz associacij polimorfnyh markerov gena TCF7L2 s saharnym diabetom 2-go tipa u zhitelej Respubliki Tatarstan. Medicinskijal'manah. 2017;6(51):126-129 (In Russ.)].

26. Chu H, Wang M, Zhong D, et al. ADIPOQ polymorphisms are associated with type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis study. Diabetes Metab Res Rev. 2013; 29(7):532-545.

doi: https://dx.doi.org/10.1002/dmrr.2424

27. Назарова А.М., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., и др. Изучение полиморфного маркера rs266729 гена ADIPOQ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в российской популяции // Вопросы диетологии. — 2018. — Т. 8. — №3. — С. 11-17. [Nazarova АM, Sharafetdinov KK, Plotnikova OA, et al. A study of the rs266729 polymorphic marker of the ADIPOQ gene in patients with type 2 diabetes mellitus in the Russian population. Vopr. dietol. (Nutrition). 2018;8(3):11-17. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.20953/2224-5448-2018-3-11-17

28. Авзалетдинова Д.Ш., Кочетова О.В., Шарипова Л.Ф., и др. Ассоциация аллелей гена адипонектина с сахарным диабетом 2-го типа у жителей Башкортостана // Проблемы эндокринологии. — 2019. —

Т. 65. — №1. — С. 31-38. [Avzaletdinova DS, Kochetova OV, Sharipova LF, et al. Association of adiponectin gene alleles with type 2 diabetes mellitus in residents of Bashkortostan. Problems of Endocrinology. 2019,65(1)31-38. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl9426

29. Potapov VA, Chistiakov DA, Dubinina A, et al. Adiponectin and adiponectin receptor gene variants in relation to type 2 diabetes and insulin resistance-related phenotypes. Rev Diabet Stud. 2008;5(1):28-37. doi: https://doi.org/10.1900/RDS.20085.28

30. Ходырев Д.С., Никитин А.Г., Бровкин А.Н., и др. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов ADIPOQ, ADIPOR1 и ADIPOR2

с сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №2. [Khodyrev DS, Nikitin AG, Brovkin AN, et al. Association of polymorphisms of the ADIPOQ, ADIPOR1 and ADIPOR2 genes with type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2015;18(2):5-11. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM201525-1 1

31. Gouda HN, Sagoo GS, Harding AH, et al. The association between the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 (PPARG2) Pro12Ala gene variant and type 2 diabetes mellitus: a HuGE review and meta-analysis. Am. J. Epidemiol. 2010; 171(6)645-655. doi: https://doi.org/10.1093/aje/kwp450

32. Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et al. The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat. Genet. 2000;26(1):76-80. doi: https://doi.org/10.1038/79216

33. Avzaletdinova DS, Sharipova LF, Morugova TV, et al. Association of variable rs1801282 locus of PPARG2 gene with diabetic nephropathy. Russian Journal of Genetics. 2016;52(8):877-881. doi: https://doi.org/10.7868/S0016675816080038

34. Вахромеева К.А., Суплотова Л.А., Носиков В.В. Полиморфные генетические маркеры сахарного диабета 2 типа в русской популяции // Проблемы эндокринологии. — 2016. — Т. 62. — №5. — С. 10-11. [Vakhromeeva KA, Suplotova LA, Nosikov VV. Genetic markers of type 2 diabetes in Russian population. Problems of Endocrinology. 2016;62(5):10-11. (In Russ.)].

doi: https://doi.org/10.14341/probl201662510-11

35. Garcia C, Feve B, Ferré P, et al. Diabetes and inflammation: fundamental aspects and clinical implications. Diabetes Metab. 2010;36(5):327-338. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2010.07.001

36. Fadini GP, Sartore S, Agostini C, Avogaro A. Significance of endothelial progenitor cells in subjects with diabetes. Diabetes Care. 2007;30(5):1305-1313. doi: https://doi.org/10.2337/dc06-2305

37. Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2 типа // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55. — №5. — С. 43-48. [Shvarts V. Inflammation of adipose tissue. Part 2. Pathogenetic role in type

2 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2009;55(5):43-48. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl200955543-48

38. Willer CJ, Bonnycastle LL, Conneely KN, et al. Screening of 134 single nucleotide polymorphisms (SNPs) previously associated with type 2 diabetes replicates association with 12 SNPs in nine genes. Diabetes. 2007;56(1):256-264. doi: https://doi.org/10.2337/db06-0461

39. Ho KT, Shiau MY, Chang YH, et al. Association of interleukin-4 promoter polymorphisms in Taiwanese patients with type

2 diabetes mellitus. Metabolism. 2010;59(12):1717-1722. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2010.04.010

40. Susa S, Daimon M, Sakabe J, et al. A functional polymorphism of the TNF-alpha gene that is associated with type 2 DM. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008;369(3):943-947.

doi: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.02.121

41. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., и др. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF)

и генов цитокинов (IL-1B, IL-4, IL-6, IL-10, TNFA) с сахарным диабетом 2 типа у женщин // Сахарный диабет. — 2012. — №3. — С. 4-10. [Konenkov VI, Shevchenko AV, Prokof'ev VF, et al. Associations of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene and cytokine (IL-1B, IL-4, IL-6, IL-10, TNFA) genes combinations with type 2 diabetes mellitus in women. Diabetes mellitus. 2012;3:4-10. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-6079

42. Kochetova OV, Avzaletdinova DS, Morugova TV, Mustafina OE. Chemokine Gene Polymorphisms Association with Increased Risk of Type 2 Diabetes Mellitus in Tatar Ethnic Group, Russia. Mol Biol Rep. 2019;46:887-896. doi: https://doi.org/10.1007/s11033-018-4544-6

43. Николаев И.В., Мулюкова Р.В., Каюмова Л.Р., и др. Анализ взаимодействия аллелей генов липидного обмена при дислипидемии // Вавиловский журнал генетики и селекции. — 2014. — Т. 18. — №4-2. — С. 856-866. [Nikolaev IV, Mulyukova RV, Kayumova LR, et al. Analysis of the interaction of lipid metabolism alleles in dyslipudemia. Vavilovskii zhurnal genetiki i selectii. 2014;18(4-2):856-866. (In Russ.)].

44. Kochetova OV, Avzaletdinova DS, Sharipova LF, et al. An analysis of the associations of polymorphic variants of the LEPR (rs1137100), LRP5 (rs3736228), and LPL (rs320) genes with the risk of developing type 2 diabetes mellitus. Russian Journal of Genetics. 2019;55(4):495-503. doi: https://doi.org/10.1134/S1022795419040057

45. Валеева Ф.В., Хасанова К.Б., Валеева Е.В., и др. Ассоциация полиморфизма rs1799883 гена FABP2 с различными нарушениями углеводного обмена у жителей Республики Татарстан // Медицинский альманах. — 2018. — Т. 6. — №57. — C. 116-120. [Valeeva FV, Hasanova KB, Valeeva EV, et al. Associacija polimorfizma rs1799883 gena FABP2 s razlichnymi narushenijami uglevodnogo obmena u zhitelej Respubliki Tatarstan. Medicinskij al'manah. 2018;6(57):116-120. (In Russ.)].

46. Foer D, Zhu M, Cardone RL, et al. Impact of gain-of-function mutations in the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) on glucose and lipid homeostasis. Osteoporosis Intern. 2017;28(6):2011-2017.

47. Guo YF, Xiong DH, Shen H, et al. Polymorphisms of the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with obesity phenotypes in a large family-based association study. Journal of medical genetics. 2006;43(10):798-803. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.2006.041715

48. Азарова Ю.Э., Клесова Е.Ю., Конопля А.И. Роль полиморфизмов генов глутаматцистеинлигазы в развитии сахарного диабета 2 типа у жителей Курской области // Научный результат. Медицина и фармация. — 2018. — Т. 4. —

№1. — С. 39-52. [Azarova YE, Klyosova EY, Konoplya AI. The role of polymorphisms of glutamate-cysteine ligase in type 2 diabetes mellitus susceptibility in Kursk population. Research Result. Medicine and Pharmacy. 2018;4(1):39-52. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-1-39-52

49. Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Бушуева О.Ю., и др. Полиморфный вариант гена GPX2 (rs4902346) и предрасположенность

к сахарному диабету 2-го типа // Медицинская генетика. — 2020. — Т. 19. — №2. — С. 17-27. [Azarova IE, Klyosova EY, Samgina TA, et al. Polymorphic variant in gpx2 gene (rs4902346) and predisposition to type 2 diabetes mellitus. Medical Genetics. 2020;19(2):17-27. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.02.17-27

50. Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Самгина Т.А., и др. Роль полиморфных вариантов гена CYBA в патогенезе сахарного диабета 2 типа // Медицинская генетика. — 2019. —

Т. 18. — №8. — С. 37-48. [Azarova IE, Klyosova EY, Samgina TA, et al. Role of cyba gene polymorphisms in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Medical Genetics. 2019;18(8):37-48. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.08.37-48

51. Азарова Ю.Э., Конопля А.И., Полоников А.В. Полиморфизм генов глутатион S-трансфераз и предрасположенность к сахарному диабету 2 типа у жителей Центрального Черноземья // Медицинская генетика. — 2017. — Т. 16. — №4. — С. 29-34. [Azarova IE, Konoplya AI, Polonikov AV. Genetic variation in genes for glutathione S-Transferases and susceptibility to type 2 diabetes mellitus in Central Chernozem region of Russia. Medical Genetics. 2017;16(4):29-34. (In Russ.)].

52. Аметов А.С., Соловьева О.Л. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции // Проблемы эндокринологии. — 2011. — Т. 57. — №6. — С. 52-56. [Ametov AS, Solov'eva OL. Oxidative stress in type 2 diabetes mellitus and methods for its correction. Problems of Endocrinology. 2011; 57(6):52-56. (In Russ.)].

53. Xi B, Takeuchi F, Chandak GR, et al. Common polymorphism near the MC4R gene is associated with type 2 diabetes: data from a meta-analysis of 123,373 individuals. Diabetologia. 2012;55:2660-2666. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-012-2655-5

54. Bressler J, Kao WHL, Pankow JS, Boerwinkle E. Risk of Type 2 Diabetes and Obesity Is Differentially Associated with Variation in FTO in Whites and African-Americans in the ARIC Study. FTO, Diabetes, and Obesity. 2010;5(5):e10521. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0010521

55. Осаковский В.Л., Гольдфарб Л.Г., Яковлева М.Н., и др. Изучение вариантов генов, кодирующих субъединицы SUR1 (ген ABCC8) и KIR6 (ген KCNJ11) КАТФ-канала бета-клеток панкреатической железы, ассоциирующихся с диабетом 2 типа у представителей якутской популяции // Якутский медицинский журнал. — 2008. — 57. №4(24). — С. 76-77. [Osakovskij VL, Gol'dfarb LG, Jakovleva MN, et al. Izuchenie variantov genov, kodirujushhih sub'edinicy SUR1 (gen ABCC8) i KIR6 (gen KCNJ11) KATF kanala beta kletok pankreaticheskoj zhelezy, associirujushhih s diabetom 2 tipa u predstavitelej jakutskoj populjacii. Jakutskijmedicinskijzhurnal. 2008;4(24):76-77. (In Russ.)]. 58.

56. Алексеева Л.Л., Гольдфарб Л.Г., Самбуугин Х., и др. Анализ ассоциации полиморфного варианта гена адипонектина (ADIPOQ) с риском развития диабетической ретинопатии у якуток, больных сахарным диабетом типа 2 // Вестник СевероВосточного федерального университета им. М.К. Аммосова. — 2011. — Т. 8. — №3. — С. 27-31. [Alexeyeva LL, Goldfarb LG, Sambuugin H, et al. Analysis of adiponectin gene (ADIPOQ)

polymorphic variant association with risk of diabetic retinopathy in Yakut female with sugar diabetes of type 2. Vestnik Severo-Vostochnogo federal'nogo universiteta im. M.K. Ammosova. 2011;8(3):27-31. (In Russ.)].

Khodyrev DS, Nikitin AG, Brovkin AN, et al. The analysis of association between type 2 diabetes and polymorphic markers in the CDKAL1 gene and in the HHEX/IDE locus. Russian Journal of Genetics. 2016;52(11):1192-1199. doi: https://doi.org/10.7868/S0016675816110060 Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Сакали С.Ю., Ковалев А.П. Вклад полиморфизма rs11927381 гена IGF2BP2 в патогенез сахарного диабета 2 типа // Научные результаты биомедицинских исследований. — 2020. — Т. 6. — №1. — С. 9-19. [Azarova IE, Klyosova EY, Sakali SY, Kovalev AP. Contribution of rs11927381 polymorphism of the IGF2BP2 gene to the pathogenesis of type 2 diabetes. Research Results in Biomedicine. 2020; 6(1)9-19. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-1-0-2

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Авзалетдинова Диана Шамилевна, к.м.н., доцент [Diana S. Avzaletdinova, MD, PhD, assistant professor];

адрес: Россия, 450008, Уфа, ул. Ленина, д. 3 [address: 3, Lenina street, 450008 Ufa, Russia];

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1590-6433; eLibrary SPIN: 5540-6951; e-mail: hyppocrat@mail.ru

Моругова Татьяна Вячеславовна, д.м.н., проф. [Tatiana V. Morugova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7405-486X; eLibrary SPIN: 2976-9605; e-mail: tmorugova@yandex.ru Шарипова Ляйсан Фаритовна [Liaisan F. Sharipova]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4866-0983; eLibrary SPIN: 6997-7627; e-mail: nauruzovaleisan@mail.ru

Кочетова Ольга Владимировна, к.б.н. [Olga V. Kochetova, PhD in Biology]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2071-0969; eLibrary SPIN: 3461-3952; e-mail: olga_mk78@mail.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Авзалетдинова Д.Ш., Моругова Т.В., Шарипова Л.Ф., Кочетова О.В. Ассоциация полиморфных локусов предрасположенности к сахарному диабету 2 типа в различных этнических группах Российской Федерации // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №3. — С. 262-272. doi: https://doi.org/10.14341/DM12531

TO CITE THIS ARTICLE:

Avzaletdinova DS, Morugova TV, Sharipova LF, Kochetova diabetes mellitus type 2 in various ethnic groups of the doi: https://doi.org/10.14341/DM12531

OV. Association of polymorphic loci of susceptibility to Russian Federation. Diabetes Mellitus. 2021;24(3):262-272.