CC BY
25
УДК 616.9-002-007.1:577.213.3:578.76:543.384:612.017.11 АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦ А.П.2, ЮЛИШ Е.И.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины 2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев 3Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
РОЛЬ ДНК-СЕНСОРОВ В РЕКОГНИЦИИ ПАТОГЕН-АССОЦИИРОВАННЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ СТРУКТУР ИНФЕКЦИОННЫХ ПАТОГЕННЫХ АГЕНТОВ И РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ. ЧАСТЬ 2. СЕМЕЙСТВО НШ-200 ПРОТЕИНОВ
Резюме. В обзоре охарактеризовано молекулярное семейство HIN-200 протеинов и их значение в развитии инфекционного процесса.
Ключевые слова: воспаление, инфекционный процесс, ДНК-сенсоры.
Семейство HIN-200 протеинов
Teresa Fernandes-Alnemri и соавт. [2, 9] (штат Вирджиния, США) в 2009 году под руководством профессора биохимии и молекулярной биологии Emad S. Alnemri установили, что супрессор опухолевого процесса протеин AIM2 является ответственным за выявление внеядерных цитоплазматических молекул ДНК. Протеин AIM2 относится к белковому семейству HIN-200. Семейство HIN-200 протеинов человека, кроме протеина AIM2, включает в себя структурно подобные белки: интерферон-индуци-бельный протеин 16 (IFI16), миелоидный ядерный дифференцирующий антиген (MNDA), протеин номер 1 семейства пирин и HIN доменов (PYHIN1) [6, 16]. Молекулы HIN-200 протеинов в С-конце содержат консервативные последовательности из 200 аминокислотных остатков (HIN-200 домены), несущие в себе повторы олигонуклеотид/олигосахарид-связывающих сайтов, и в N-конце высокоспирали-зированный PYD-домен, который принадлежит к группе смертельных доменов, участвующих в процессах апоптоза и воспаления [13, 20].
Характеристика протеинов HIN-200 семейства представлена в табл. 1. HIN-200 протеины играют важную роль в негативной модуляции роста и дифференцировки клеток, а белок AIM2 оказывает и туморсупрессирующее действие [18]. Протеины HIN-200 семейства обладают способностью связываться с ДНК, но взаимодействовать с адаптерной молекулой ACS способен только протеин AIM2. AIM2-нокаутные мыши фенотипически не отли-
чаются от мышей дикой породы. Однако макрофаги ЛШ2-нокаутных мышей в ответ на воздействие синтетической ДНК поли^Л^Т) не реагируют активацией каспазы-1 [3, 13, 22].
В настоящее время установлено, что IFN-I-индуцибельный протеин AIM2 — единственный представитель белкового семейства HIN-200, который участвует в сигнальном распознавании вне-ядерно расположенных молекул ДНК [2, 5, 8, 9].
Молекулярная структура протеина AIM2
Протеин AIM2, состоящий из 344 аминокислотных остатков, содержит в C-конце одну последовательность А из 200 аминокислотных остатков, в которой находятся два смежных оли-гонуклеотид/олигосахаридсвязывающих сайта и N-терминальный PYD-домен [6, 9, 13].
Локализация и экспрессия протеина AIM2
Протеин AIM2 локализуется в цитоплазме клетки [13]. Характеристика экспрессии AIM2 в тканях и клетках представлена на рис. 1.
Лиганды протеина AIM2
Основными лигандами протеина AIM2 являются дцДНК Vaccinia virus, Listeria monocytogenes и возбу-
© Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И., 2014 © «Здоровье ребенка», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
дителя туляремии Francisella tularensis [1, 10, 17, 19, 21]. Протеин AIM2, участвуя в рекогниции дцДНК Vaccinia virus, не распознает ДНК аденовирусов. Согласно данным работы Daniel A. Muruve и соавт. [23], выполненной под руководством Jurg Tschopp, в распознавании ДНК аденовирусов участвует NLRP3-инфламмасома. Подобная дифференциация участия AIM2 в распознавании ДНК различных вирусов обусловлена особенностями внутриклеточной локализации вирусных агентов. В частности, аденовирусы, взаимодействуя с располагающимися в клатрин-покрытых углублениях поверхностными клеточными рецепторами CAR или CD46 (в зависимости от фенотипа вируса), интернализируются и транслоцируются в эндосомальный континуум. В дальнейшем ДНК аденовирусов транспортируется к порам ядерной мембраны и перемещается в ядро клетки, в связи с чем ДНК аденовирусов находится в изолированном от цитоплазмы клетки состоянии и не взаимодействует с цитозольно расположенными молекулами AIM2. По мнению Emad S. Alnemri [4], протеин AIM2, вероятно, играет далеко не второстепенную роль в развитии воспалительного процесса и при других инфекционных процессах, вызванных ДНК-содержащими вирусами, например вирусом простого герпеса 1.
Распознавание ДНК протеином AIM2
Представитель HIN-200 семейства протеин AIM2 C-терминальным HIN-200 доменом непосредственно связывается с дцДНК, но не оцДНК.
Протеин AIM2 связывается с дцДНК вне зависимости от длины молекулы [11, 12, 24].
Внутриклеточные сигнальные пути, ассоциированные с протеином AIM2
Олигомерный AIM2/ДНК комплекс рекрутирует через гомотипические PYD-PYD взаимодействия молекулы протеина ACS/PYCARD, формируя AIM2-инфламмасому, что ведет к активации интер-лейкинов-1 семейства [4].
Заключение
Цитоплазматически расположенная дцДНК распознается широким спектром сенсоров — DAI, AIM2, ДНК-зависимой РНК-полимеразой III, LRRFIP1, Ku70, DHX9, DHX36, DDX41, cGAS, что приводит к активации различных внутриклеточных сигнальных путей. Цитоплазматический сенсор DAI участвует в рекогниции как B- и Z-форм дцДНК, в результате которой индуцирует продукцию IFN I типа. DAI-ассоциированная активация продукции IFN I типа и провоспалительных цитокинов опосредована возбуждением факторов транскрипции IRF и NF-kB, AP-1 соответственно. ДНК-сенсоры LRRFIP1, DHX9, DHX36 и Ku70 участвуют преимущественно в распознавании CpG-ДНК и также индуцируют продукцию IFN I типа, возбуждая IRF7, и провоспалительные цитокины, активируя NF-kB. Сенсор Ku70 обусловливает и продукцию IFN III типа, в то время как AIM2/ДНК комплекс — формирование AIM2-инфламмасомы, функциониро-
Таблица 1. Краткая характеристика протеинов семейства HIN-200 [14, 15, с дополнениями]
Протеин Локализация гена № Молекулярная масса(kDa) Индукторы ДНК-связывание Субклеточная локализация Клетки, экспрес-сирующие данный протеин
Человеческие
IFI16 1 (1q22) 2 85-95 IFN- a , - у, витамин + Ядро Лимфоциты, CD34+
D3, РК, ДМС стволовые клетки,
моноциты
MNDA 1 (1q21-22) 1 55 IFN-a, ФГА + Ядро Гранулоциты, моноциты
PYHIN1 1 (1q23.1) 1 Шесть изоформ IFN-a, -у + Ядро Лейкоциты периферической крови, тимуса, селезенки, лимфоузлов
AIM2 1 (1q22) 1 39 IFN-a, -у + Цитоплазма Лейкоциты периферической крови, селезенки, тонкого кишечника
Мышиные
p202 1 (1q21-23) 2 52 IFN-a, -ß, -у, LPS, поли(М-гС) + Цитоплазма/ ядро Селезенка, сердце, мышцы, печень, почки
p203 1 (1q21-23) 1 48 IFN-a ? Ядро Неизвестно
p204 1 (1q21-23) 2 72 IFN-a, -ß, -у, LPS, поли(М-гС) ? Ядро Моноциты, мегака-риоциты
D3 1 (1q21-23) 1 47 IFN-a, -ß, -у, LPS, поли(М-гС) ? Ядро Моноциты, гранулоциты
Примечания: № — количество HIN-200доменов; РК — ретиноевая кислота; ДМС — диметилсульфоксид; ФГА — фитогемагглютинин.
0 20 40 60
Почки Миндалина Лимфоузел Тимус Костный мозг Надпочечник Кора надпочечника Обонятельная луковица Трахея Слюнная железа Эпифиз Фетальная печень Фетальное легкое Фетальная щитовидная железа Матка Адипоцит Панкреатический островок Поджелудочная железа Семенные канальцы Клетки Лейдига Интерстиций яичка Герминативные клетки яичка Яички
Колоректальная аденокарцинома Эпителий бронха Гладкая мускулатура Кардиомиоциты Лимфобластная лейкемия (М01_Т-4) Хронический миелолейкоз(К-562) Лимфома Беркита (Дауди) Промиелоцитарная лейкемия (Н_-60) Лимфома Беркитта (Раджи) Щитовидная железа Простата Легкое Плацента СЭ71+ ранний эритроид Тонкий кишечник Толстый кишечник Печень Сердце Тело матки Аппендикс Яичник
Ядро спинального рога Ресничный узел Атриовентрикулярный узел Тройничный узел Шейный узел Язык
Скелетная мускулатура Сетчатка Эпифиз (ночное время) Эпифиз (дневное время) Мозг (в целом) Миндалевидное тело Прецентральная кора Позвоночник Гипоталамус Фетальный мозг Таламус Хвостатое ядро Теменная доля Продолговатый мозг Поясная извилина Затылочная доля Височная доля Субталамическое ядро Мост Бледный шар Мозжечок Ножки мозжечка СЭ34+
С0105+ эндотелиальный 721В-лимфобласты СЭ19+ В-лимфоциты ВЭС41+ дендритные клетки СЭ8+ Т-лимфоциты СЭ4+ Т-лимфоциты СЭ56+ 1\1К клетки СЭ33+ миелоидные клетки СЭ14+ моноциты Цельная кровь
Рисунок 1. Экспрессия протеина Л1М2 (база BioGPS: http://biogps.gnf.org)
вание которой обеспечивает активацию прокаспа-зы-1. Каспаза-1 обусловливает протеолиз про1Ь-1. Образовавшийся IL-1 высвобождается из клетки и вызывает воспалительные эффекты.
Список литературы
1. Absent in melanoma 2 is required for innate immune recognition of Francisella tularensis / J.W. Jones, N. Kayagaki, P. Broz, T. Henry, K. Newton, K. O'Rourke, S. Chan, J. Dong, Y. Qu, M. Roose-Girma, V.M. Dixit, D.M. Monack// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2010. — Vol. 107, № 21. — P. 9771-9776.
2. AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA / T. Fernandes-Alnemri, J.W. Yu, P. Datta, J. Wu, E.S. Alnemri//Nature. — 2009. — Vol. 458, № 7237. — P. 509-513.
3. Albrecht M, Choubey D., Lengauer T. The HIN domain of IFI-200 proteins consists of two OB folds // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 327, № 3. — P. 679-687.
4. Alnemri E.S. Sensing Cytoplasmic Danger Signals by the Inflammasome // J. Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 30, № 4. — P. 512519.
5. An orthogonal proteomic-genomic screen identifies AIM2 as a cytoplasmic DNA sensor for the inflammasome / T. Bürckstümmer, C. Baumann, S. Blüml, E. Dixit, G. Dürnberger, H. Jahn, M. Pla-nyavsky, M. Bilban, J. Colinge, K.L. Bennett, G. Superti-Furga // Nat. Immunol. — 2009. — Vol. 10, № 3. — P. 266-272.
6. Choubey D., Panchanathan R. Interferon-inducible Ifi200-family genes in systemic lupus erythematosus // Immunol. Lett. — 2008. — Vol. 119, № 1-2. — P. 32-41.
7. Choubey D., Walter S., Geng Y, Xin H. Cytoplasmic localization of the interferon-inducible protein that is encoded by the AIM2 (absent in melanoma) gene from the 200-gene family//FEBS Lett. — 2000. — Vol. 474, № 1. — P. 38-42.
8. ERIS, an endoplasmic reticulum IFN stimulator, activates innate immune signaling through dimerization / W. Sun, Y. Li, L. Chen, H. Chen, F. You, X. Zhou, Y. Zhou, Z. Zhai, D. Chen, Z. Jiang // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2009. — Vol. 106, № 21. — P. 86538658.
9. Fernandes-Alnemri T., Yu J.W., Datta P., Wu J., Alnemri E.S. AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA//Nature. — 2009. — Vol. 458, № 7237. — P. 509-513.
10. Franchi L., Nuñez G. AIM2 joins the gang of microbial sensors // Cell. Host Microbe. — 2010. — Vol. 7, № 5. — P. 340-341.
11. Hornung V., Latz, E. Intracellular DNA recognition // Nat. Rev. Immunol. — 2010. — Vol. 10, № 2. — P. 123-130.
12. Innate immune sensing of modified vaccinia virus Ankara (MVA) is mediated by TLR2-TLR6, MDA-5 and the NALP3 inflammasome / J. Delaloye, T. Roger, Q.G. Steiner-Tardivel, D. Le Roy, M. Knaup Reymond, S. Akira, V. Petrilli, C.E. Gomez,, B. Perdiguero,
J. Tschopp, G. Pantaleo, M. Esteban, T. Calandra // PLoS Pat-hog. — 2009. — Vol. 5, № 6. — P. e1000480.
13. Interferon-Inducible p200-Family Proteins as Novel Sensors of Cytoplasmic DNA: Role in Inflammation and Autoimmunity /
D. Choubey, X. Duan, E. Dickerson, L. Ponomareva, R. Panchanathan, H. Shen, R. Srivastava // J. Interfer. Cytokin. Res. — 2010. — Vol. 30, № 6. — P. 371-380.
14. Interferon-inducible protein IFIXalpha1 functions as a negative regulator of HDM2/ Y. Ding,, J.F. Lee, H. Lu, M.H. Lee, D.H. Yan // Mol. Cell. Biol. — 2006. — Vol. 26, № 5. — P. 1979-1996.
15. Johnstone R.W., Trapani J.A. Transcription and growth regulatory functions of the HIN-200 family of proteins // Mol. Cell. Biol. — 1999. — Vol. 19, № 9. — P. 5833-5838.
16. Lenert P. Nucleic acid sensing receptors in systemic lupus erythematosus: development of novel DNA- and/or RNA-like analogues for treating lupus// Clin. Exp. Immunol. — 2010. — Vol. 161, № 2. — P. 208-222.
17. Listeria monocytogenes triggers AIM2-mediated pyroptosis upon infrequent bacteriolysis in the macrophage cytosol/ J.D. Sauer, C.E. Witte, J. Zemansky, B. Hanson, P. Lauer, D.A. Portnoy// Cell. Host Microbe. — 2010. — Vol. 7, № 5. — P. 412-419.
18. Luan Y, Lengyel P., Liu C.J. p204, a p200family protein, as a multifunctional regulator of cell proliferation and differentiation // Cytokine Growth Factor Rev. — 2008. — Vol. 19, № 5-6. — P. 357369.
19. Santic M., Al-Khodor S., Abu Kwaik Y. Cell biology and molecular ecology of Francisella tularensis// Cell. Microbiol. — 2010. — Vol. 12, № 2. — P. 129-139.
20. Stehlik C, Reed J.C. The PYRIN connection: novel players in innate immunity and inflammation // J. Exp. Med. — 2004. — Vol. 200, № 5. — P. 551-558.
21. The AIM2 inflammasome is critical for innate immunity to Francisella tularensis / T. Fernandes-Alnemri, J.W. Yu, C. Juliana, L. Solorzano, S. Kang, J. Wu, P. Datta, M. McCormick, L. Huang,
E. McDermott, L. Eisenlohr, C.P. Landel, E.S. Alnemri//Nat. Immunol. — 2010. — Vol. 11, № 5. — P. 385-393.
22. The AIM2 inflammasome is essential for host defense against cytosolic bacteria and DNA viruses / V.A. Rathinam, Z. Jiang, S.N. Waggoner, S. Sharma, L.E. Cole, L. Waggoner, S.K. Vanaja, B.G. Monks, S. Ganesan, E. Latz,, V. Hornung, S.N. Vogel, E. Szo-molanyi-Tsuda, K.A. Fitzgerald//Nat. Immunol. — 2010. — Vol. 11, № 5. — P. 395-402.
23. The inflammasome recognizes cytosolic microbial and host DNA and triggers an innate immune response / D.A. Muruve, V. Petrilli, A.K. Zaiss, L.R. White, S.A. Clark, P.J. Ross, R.J. Rarks, J. Tschopp //Nature. — 2008. — Vol. 452, № 7183. — P. 103-107.
24. Vilaysane A., Muruve D. A. The innate immune response to DNA// Sem. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 4. — P. 208-214.
Получено 29.11.13 □
Абaтyрoв O.e.1, Boлocoвeць О.П.2, Юл0 e.I.3
1ДУ «Днiпрoпeтрoвcькa мeäичнa aкaäeмiя Miнicтeрcтвa
oxoрoнизäoрoв'я ÓipaiMH»
2Haцioнaльний мeдичний yнiвeрcитeт iм. O.O. Бoгoмoльця, м. Ки!'в
3Дoнeцький нaцioнaльний мeдичний yнiвeрcитeт iм. M. ropuioro
POËb ÄHK-CEHCOPiB B PEKOrHiöii ПATOГEH-ACOЦiЙOBAHИX MOЛEKУЛЯPHИX CTPÓKTÓP
iHФEKЦiЙHИX ПATOГEHHИX ArtHTiB i PO3B^^ 3AПAЛEHHЯ. 4AC^HA 2. CiMEЙCTBO HIN-200 ПPOTEÏHiB
Резюме. В оглядi оxаpактеpизоване молекyляpне шмей-ство HIN-200 ^cremiE i ïx значення в pc^m^y шфекцш-ного що^су.
Kto40BÍ слова: запалення, шфекцшний ^оце^ ДНК-сенсофи.
AbaturovA.Ye.1, VolosovetsA.P.2, Yulish Ye.!.3
1SI «Dnepropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine»
2National Medical University named after A.A. Bogomoets, Kyiv
3Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Ukraine
THE ROLE OF DNA SENSORS IN RECOGNITION OF PATHOGEN-ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS OF INFECTIOUS PATHOGENS AND THE DEVELOPMENT OF INFLAMMATION. PART 2. HIN-200 PROTEINS FAMILY
Summary. The survey characterized HIN-200 proteins molecular family and their role in the development of infection. Key words: inflammation, infectious process, DNA sensors.
