CC BY
31
УДК 616.9-002-007.1:577.213.3:578.76:543.384:612.017.11 АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦ А.П.2, ЮЛИШ Е.И.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» 2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев 3Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
РОЛЬ ДНК-СЕНСОРОВ В РЕКОГНИЦИИ ПАТОГЕН-АССОЦИИРОВАННЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ СТРУКТУР
ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ И РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ. ЧАСТЬ 1. СЕМЕЙСТВО ПАТОГЕННЫХ г-ДНК-СВЯЗЫВАЮЩИХ
ПРОТЕИНОВ
Резюме. В обзоре охарактеризовано молекулярное семейство Z-ДНК-связывающих протеинов и их значение в развитии инфекционного процесса.
Ключевые слова: воспаление, инфекционный процесс, ДНК-сенсоры.
Введение
Рекогниция внеядерно расположенных нуклеиновых кислот — один из древнейших механизмов защиты от внутриклеточных инфекционных агентов, который индуцирует преимущественно продукцию IFN I типа, обусловливая развитие многовекторного ответа, ингибирующего репликацию вирусов, ограничивающего диссеминацию инфекционных агентов, индуцирующего лимфоцитарные эффек-торные системы [20, 21]. До недавнего времени единственным известным сенсором внеядерно расположенных молекул ДНК являлся TLR9, который участвует в процессах рекогниции естественной В-формы двуцепочечной ДНК (дцДНК) вирусов, бактерий, апоптотических клеток, синтетических В-форм ДНК, предопределяя ответную продукцию IFN I типа макроорганизмом [8]. Однако было установлено, что ответная продукция интерферона на внутриклеточное введение ДНК стимулируется в TLR- и Myd88-дефицитных клетках, что позволило сделать предположение о существовании специфических цитоплазматических рецепторов, распознающих ДНК [23, 24].
Основными цитоплазматическими сенсорами ДНК считают DAI/ZBP1 семейства Z-ДНК-связывающих белков и AIM2 семейства Ш^200 белков (табл. 1).
В настоящее время появились доказательства того, что в распознавании цитоплазматически расположенной ДНК принимают участие и такие про-
теины, как ДНК-зависимая РНК-полимераза III, LRRFIP1 (leucine rich repeat (in FLII) interacting protein 1), Ku70 (ATP-dependent DNA helicase 2 subunit KU70), DHX9 (DEAH (Asp-Glu-Ala-His) box helicase 9), DHX36 (DEAH (Asp-Glu-Ala-His) box polypeptide 36), DDX41 (DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 41), cGAS (cGAMP синтетаза — человеческий гомолог E330016A19) (рис. 1) [1, 26].
Семейство Z-ДНК-связывающих протеинов
В 2007 году ранее известный протеин DLM-1-Z-DNA/ZBP-1 был идентифицирован Akinori Takaoka и шавт. [2] как цитоплазматический рецептор ДНК, участвующий в рекогниции цитозольно локализованной Z-ДНК и в регулировании продукции IFN I типа, в связи с чем он получил новое название — ДНК-зависимый активатор интерферон-регулиру-ющих факторов (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors DAI).
Семейство Z-ДНК-связывающих протеинов образовано четырьмя Z-ДНК-связывающими протеинами (ADAR1, DAI, PKZ и протеином E3L поксвируса). Три представителя данного семейства (ADAR1, DAI, PKZ) являются непосредственными компонентами системы неспецифической защиты
© Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
организма. Протеин DAI идентифицируется только у человека, ADAR1 — практически у всех многоклеточных животных и является ингибитором DAI-ассоциированного возбуждения, PKZ — у таких рыб, как рыба-зебра (Danio Renio), серебряный карась (Salmo Salar) [2, 29, 33].
Молекулярная структура протеина DAI
Молекула протеина DAI состоит из двух Z-ДНК-связывающих доменов (Za и Zp) (ZBD), домена D3, который является доменом предполагаемого связывания B-формы ДНК, и C-терминального региона, который содержит TID — TBK1-IRF-взаимодействующий домен (рис. 2). Za домен молекул DAI или ADAR1, представляющий особую подгруппу семейства HTH (helix-turn-helix) доменов, участвующих в рекогниции В-форм ДНК, является субстратом, который непосредственно взаимодействует с Z-формой ДНК. Активация Z-ДНК-связывающих доменов обусловливает индукцию димеризации молекул DAI, в которой определяющую роль играет домен Zp [22].
В трех доменах DAI располагаются аминокислотные последовательности, которые напоминают гомотипические RIP-взаимодействующие мотивы (RHIM) [3, 11]. RHIM-подобные мотивы, получившие названия RLR-A, RLR-B и RLR-C, обусловливают взаимодействие DAI с адаптерной молекулой RIP1 [31].
Локализация и экспрессия протеина DAI
DAI высокоэкспрессирован не только в клетках стромальной опухоли, где он впервые был определен, но и в лимфоцитах, макрофагах и других клетках различных тканей и органов. Максимальная экспрессия мPHR DAI отмечается в селезенке, легких, почках и тонком кишечнике (рис. 3). Экспрессия DAI индуцируется B-ДНК, IFN-стимулирующей ДНК, LPS, IFN-a/p, IFN-y [13].
Протеин DAI локализуется в цитоплазме клеток около эндоплазматического ретикулума в виде диф-фузно распределенных гранулоподобных образований, ассоциированных со стресс-гранулами и не связанных с какими-либо клеточными органеллами
ДНК-сенсоры Синонимы Хромосомная локализация гена GeneID
DAI ZBP1, C20orf183, DAI, DLM-1, DLM1 20 (20q13.31) 81030
AIM2 RP11-520H16.3, PYHIN4 1 (1q22) 9447
Рисунок 1. Цитоплазматические сенсоры ДНК [26]
Таблица 1. Краткая характеристика цитозольных ДНК сенсоров (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez)
[4, 19]. Гранулы, содержащие DAI, отличаются от процессинговых гранул и стресс-гранул [4].
Лиганды протеина DAI
В отличие от TLR9, который участвует в ре-когниции исключительно B-дцДНК, лигандами DAI являются экзогенные или эндогенные B- и Z-формы дцДНК [18]. Молекула ДНК в зависимости от условий может существовать в разных кон-формационных формах — A-, B-, C-, Z- и других (табл. 2, рис. 4), которые образуют большие полиморфные семейства ДНК. Основная часть ДНК в клетках пребывает в В-форме, которая представляет стандартную уотсон-криковскую молекулярную структуру [12, 28].
Молекула ДНК Z-семейства (Z-, Zi-, Zii- и Z'-ДНК), открытого в 1979 году при исследовании структуры гексануклеотида d(CG), характеризует-
ся левоспиральной конформацией с длиной витка 4,4 нм, на который приходится 12 нуклеотидных пар, и зигзагообразной формой сахарофосфатного остова. Z-форма в отличие от B-формы ДНК высо-коиммуногенна. Данная форма присуща богатым на CpG-повторы участкам молекулы дцДНК [2, 7, 17].
Проведенное сравнительное исследование зависимости активации DAI от конформационной формы ДНК показало, что B-форма дцДНК является более мощным стимулятором продукции IFN-a/p, чем Z-ДНК, но продукция хемокинов Cxcl10 и Ccl5 не зависит от формы ДНК. По мнению авторов, рекогниция DAI разных конформа-ционных типов ДНК выполняется различными молекулярными механизмами, что приводит к определенному распределению силы возбуждения между NF-kB- и IRF-связанными сигнальными путями [3, 8].
Рисунок 2. Строение молекул семейства Z-ДНК-связывающих протеинов [22] Примечание: Za и Zp — домены связывания Z-формы ДНК; D3 —домен D3; DRBM—дцРНК-связывающий домен; TID — TBK1 -IRF-взаимодействующий домен; e3l — вирусный дцРНК-связывающий протеин (double-strand RNA-binding protein) Vaccinia virus.
Таблица 2. Краткая характеристика структурных полиморфных модификаций ДНК
Параметры А-форма B-форма С-форма Z-форма
Спираль Правозакрученная Правозакрученная Правозакрученная Левозакрученная
Ед. повтора 1 пн 1 пн 1 пн 2 пн
Количество нуклео-тидных пар в обороте 10,7 10,4 9,3 12
Диаметр 25,5А 23,7А 18,4А
Вращение/пн 33,6 35,9 38,7 60/2
Длина оборота 28А 34А 31А 34,4А
Почки--Миндалина Лимфоузел Тимус Костный мозг Надпочечник Кора надпочечника Обонятельная луковица Трахея Слюнная железа Эпифиз Фетальная печень Фетальное легкое Фетальная щитовидная железа Матка Адипоцит *■ Панкреатический островок Поджелудочная железа ~ Семенные канальцы Клетки Лейдига *" Интерстиций яичка Герминативные клетки яичка Яички
Колоректальная аденокарцинома Эпителий бронха Гладкая мускулатура Кардиомиоциты Лимфобластная лейкемия (1М^Т-4) Хронический миелолейкоз (К-562) Лимфома Беркита (Дауди) Промиелоцитарная лейкемия ^-60) Лимфома Беркитта (Раджи) Щитовидная железа Простата Легкое Плацента СD71+ ранний эритроид Тонкий кишечник Толстый кишечник Печень Сердце Тело матки Аппендикс Яичник
Ядро спинального рога Ресничный узел Атриовентрикулярный узел Тройничный узел Шейный узел Язык
Скелетная мускулатура Сетчатка Эпифиз (ночное время) Эпифиз (дневное время) Мозг (в целом) Миндалевидное тело Прецентральная кора Позвоночник Гипоталамус Фетальный мозг Таламус Хвостатое ядро Теменная доля Продолговатый мозг Поясная извилина Затылочная доля Височная доля Субталамическое ядро Мост Бледный шар Мозжечок Ножки мозжечка CD34+
CD105+ эндотелиальный 721В-лимфобласты CD19+ В-лимфоциты BDC41+дендритные клетки CD8+ Т-лимфоциты -CD4+ Т-лимфоциты -CD56+ NK клетки -CD33+ миелоидные клетки -CD14+ моноциты — Цельная кровь
0
Median
20
3xM
40
Рисунок 3. Экспрессия протеина ЭА! (база BioGPS: http://biogps.gnf.org)
Daniel B. Stetson, Ruslan Medzhitov [20] показали, что существует внутриклеточное распознавание ДНК, которое приводит к активации IRF, не возбуждая МАРК и IKK.
Распознавание ДНК протеином DAI
При взаимодействии с ДНК происходит связывание значительного числа молекул DAI с одним отрезком ДНК и мультимеризация DAI. Согласно мнению Zhi Chao Wang и соавт. [18], начальное взаимодействие домена D3 молекулы DAI с дцДНК приводит к конформационному изменению молекулы DAI таким образом, что Za- и Zp-связывающие ДНК домены становятся доступными для взаимодействия с молекулой ДНК. Участие в рекогниции трех доменов DAI формирует устойчивый комплекс DAI/ДНК. В последующем муль-тимеры DAI рекрутируют TBK1 и IRF3. Считается, что DAI является основным сенсором, возбуждение которого обеспечивает продукцию IFN-p при инфекциях, вызванных герпесвирусом 1-го типа и цитомегаловирусом [3, 9]. DAI-опосредованную продукцию IFN I типа вызывают и бактериальные инфекционные агенты — L.pneumophila [20], Listeria monocytogenes [10], Shigella flexneri, enterophathogenic E.coli [23].
Внутриклеточные сигнальные пути, ассоциированные с протеином DAI
Организация мультимеров DAI является важнейшим компонентом DAI-ассоциированного возбуждения. Экспериментально показано, что формирование димера DAI в условиях отсутствия ДНК приводит к продукции IFN I типа [18]. Активированная DAI формирует тандемный массив вдоль ДНК, c которым лиганд-зависимым способом взаимодействуют: 1) TBK1, индуцирующая фактор транскрипции IRF-3, ведущий к продукции IFN-P; 2) адаптерная молекула RIP-1, индуцирующая фактор транскрипции NF-kB, возбуждающий продукцию провоспалительных цитокинов (рис. 5) [3, 23]. Существуют данные, которые позволяют предполагать, что в дцДНК-индуцированном возбуждении принимают участие митохондриальные протеины и протеины эндоплазматического ретикулума — IPS-1 и STING/MITA [31].
Регуляция активности DAI-ассоциированного возбуждения
В настоящее время идентифицировано два основных протеина, которые участвуют в ингибирова-нии DAI-индуцированного возбуждения: ADAR1; 3'-5'-репарирующая эндонуклеаза 1 (TREX1) [33].
ADAR1 является IFN-индуцибeльным белком, который обладает ДНК-связывающими доменами. У млекопитающих идентифицированы четыре представителя протеинового семейства ADAR — ADAR1, ADAR2, ADAR3, TENR, из которых IFN-индуцибельный синтез характерен для ADAR1. Фермент ADAR1 представлен тремя изо-формами — длинной р150 (первичным продуктом трансляции) и двумя его производными — функционально активными короткими изоформами р80, р110. Длинная р150 изоформа ADAR1 состоит из 1226 аминокислотных остатков и характеризуется наличием в N-терминальном регионе нетипичной
DAI [27]
Рисунок 4. Модели Z- и В-форм ДНК [7]
последовательности ядерного импорта NLS, двух ZBD, трех дц-РНК-связывающих доменов (DRBM) и в С-конце — каталитического домена дезаминазы. Короткая изоформа р80 состоит из 502 аминокислотных остатков дезаминазного региона. Ген, кодирующий ADAR1, расположен на длинном плече хромосомы 1 (1q21.1-21.2). Синтез ADAR1 индуцируется IFN-a и IFN-y и дцРНК. Продукция ADAR1 осуществляется преимущественно альвеолярными макрофагами. Ядерный экспорт ADAR1p150 в цитоплазму осуществляется при участии рецептора CMR1, который формирует экспортный комплекс с RanGTP. Особенности строения молекулы длинной формы ADAR1 предопределяют ее локализацию в цитоплазме клетки. Короткая изоформа р80 представляет собой курсирующий из ядра в цитоплазму и обратно белок, блокирование ядерного экспорта которого обусловливает его внутриядерную аккумуляцию [2, 32]. В начале острых инфекционных заболеваний экспрессируется длинная форма ADAR1, которая обладает самым высоким аффинитетом к молекуле РНК [32]. По мере развития инфекционного процесса происходит переключение синтеза длинной формы на синтез короткой р80 изоформы ADAR1, которая накапливается в ядре клетки. Каталитическая активация ADAR1 связана с димеризацией молекулы. Протеин ADAR1, деза-минируя аденозин, осуществляет посттранскрипционную модификацию вирусной РНК по типу A to I (аденозин в иозин), нарушая функционирование вирусных РНК [5, 16, 30]. Также ADAR1 взаимодействует с ядерным фактором NF90, вызывая NF90-опосредованную экспрессию генов [15]. ADAR1, конкурируя с DAI за связь с дцДНК, способствует снижению уровня DAI-ассоциированного возбуждения [18, 31].
Протеин TREX1 относится к группе белков, индуцирующих и связывающих интерферон-сти-мулирующую ДНК. TREX1 (прежнее название протеина — дезоксирибонуклеаза III) — один из наиболее экспрессируемых клетками организма
человека представителей семейства автономных 3'-5'-экзонуклеаз ДНК. Автономные экзонуклеа-зы, находясь в ядре клетки, осуществляют репари-рующую функцию, а при переходе в цитоплазму они разрушают аберрантную ДНК, возникшую при репликации, предупреждая развитие аутоиммунных заболеваний. Показано, что протеин TREX1 является ключевым компонентом регуляции уровня продукции IFN I типа, благодаря которому, по мнению Hideyuki Yanai и соавт. [31], ингибируется избыточный синтез IFN, тем самым предотвращая развитие аутоиммунного процесса при ДНК-индуцированном воспалении. Ген TREX1, расположенный на хромосоме 3 (3p21-14), состоит из единственного экзона и кодирует белок из 314 аминокислотных остатков. Характерной особенностью молекул данного семейства экзонуклеаз является наличие в N-терминальном регионе трех консервативных последовательностей: Exo I, Exo II и Exo III, которые формируют энзиматический сайт, обладающий активностью по отношению к дцДНК и оцДНК (рис. 6) [25].
Способность протеина TREX1 связываться с ДНК обусловливает его ингибирующее действие на DAI-ассоциированное возбуждение. В дополнение к трем экзонуклеазным мотивам протеин TREX1 содержит обогащенную пролиновыми остатками последовательность (спираль PPII) и состоящий из 72 аминокислотных остатков высокогидрофобный С-терминальный домен, который формирует трансмембранную спираль и обеспечивает локализацию протеина TREX1 на эндоплазматическом ретику-луме. Спираль PPII участвует в белково-белковых взаимодействиях с Src гомолог 3, WW и EVH1 доменами [14]. Активация смертельного внутриклеточного пути и действие ДНК-разрушающих веществ обусловливают транслокацию протеина TREX1 в ядро клетки, где он взаимодействует с 3'-концом ДНК [25].
У Trex1-нокаутных мышей развивается летальный аутоиммунноподобный воспалительный миокардит, который сопровождается гиперпродукцией IFN I типа [6].
Список литературы
1. Ablasser A., Hornung V. DNA sensing unchained // Cell. Res. — 2013. — Vol. 23, № 5. — P. 585-587.
2. Crystal structure of a junction between two Z-DNA helices / M. de Rosa, D. de Sanctis, A.L. Rosario, M. Archer, A. Rich, A. Atha-nasiadis, M.A. Carrondo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2010. — Vol. 107, № 20. — P. 9088-9092.
3. DAI(DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response / A. Takaoka, Z. Wang, M.K. Choi, H. Yanai, H. Negishi, T. Ban, Y. Lu, M. Miyagishi, T. Kodama, K. Honda, Y Ohba, T. Taniguchi // Nature. — 2007. — Vol. 448, № 7152. — P. 501-505.
4. Deigendesch N., Koch-Nolte F, Rothenburg S. ZBP1 subcellular localization and association with stress granules is controlled by its Z-DNA binding domains//Nucleic Acids Res. — 2006. — Vol. 34, № 18. — P. 5007-5020.
5. Farajollahi S., Maas S. Molecular diversity through RNA editing: a balancing act // Trends Genet. — 2010. — Vol. 26, № 5. — P. 221-230.
Рисунок 6. Модель взаимодействия TREX1 и оцДНК [25]
6. Gene-targeted mice lacking the Trexl (DNase III) 3'^5' DNA exonuclease develop inflammatory myocarditis/ M. Morita, G. Stamp, P. Robins, A. Dulic, I. Rosewell, G. Hrivnak, G. Daly, T. Lindahl, D.E. Barnes//Mol. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 24, № 15. - P. 67196727.
7. Herbert A., Rich A. The biology of left-handed Z-DNA // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271, № 20. - P. 11595-11598.
8. Host innate immune receptors and beyond: making sense of microbial infections / K.J. Ishii, S. Koyama, A. Nakagawa, C. Co-ban, S. Akira // Cell Host. Microbe. - 2008. - Vol. 3, № 6. -P. 352-363.
9. Human cytomegalovirus induces the interferon response via the DNA sensor ZBP1 / V.R. DeFilippis, D. Alvarado, T. Sali, S. Rothenburg, K. Früh // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, № 1. - P. 585598.
10. Innate recognition of bacteria by a macrophage cytosolic surveillance pathway/ M. O'Riordan, C.H. Yi, R. Gonzales, K.D. Lee, DA. Portnoy // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. - Vol. 99, № 21. - P. 3861-13866.
11. Kaiser W.J, Upton J.W., Mocarski E.S. Receptor-interacting protein homotypic interaction motif-dependent control of NF-kB activation via the DNA-dependent activator of IFN regulatory factors // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181, № 9. - P. 6427-6434.
12. Kypr J., Kejnovska I., Renciuk D., Vorlickova M. Circular dichroism and conformational polymorphism of DNA // Nucleic Acids Res. - 2009. - Vol. 37, № 6. - P. 1713-1725.
13. Molecular cloning and functional characterization ofporcine DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors (DAI) / L. Xie, L. Fang, D. Wang, R. Luo, K. Cai, H. Chen, S. Xiao // Dev. Comp. Immunol. - 2010. - Vol. 34, № 3. - P. 293-299.
14. New roles for the major human 3'-5' exonuclease TREX1 in human disease / D. Kavanagh, D. Spitzer, P.H. Kothari, A. Shaikh, M.K. Liszewski, A. Richards, J.P. Atkinson // Cell Cycle. - 2008. -Vol. 7, № 12. - P. 1718-1725.
15. Nie Y, Hammond G. L., Yang J.-H. Double-Stranded RNA Deaminase ADAR1 Increases Host Susceptibility to Virus Infection // J. Virol. - 2007. - Vol. 81, № 2. - P. 917-923.
16. p150ADAR1 isoform inVolved in maintenance of HeLa cell proliferation/H. Wang, Z. Hou, Y. Wu, X. Ma, X. Luo//BMC Cancer. - 2006. -Vol. 6, № 1. - P. 282.
17. Phan A.T., Kuryavyi V., Patel D.J. DNA architecture: from G to Z//Curr. Opin. Struct. Biol. - 2006. - Vol. 16, № 3. - P. 288298.
18. Regulation of innate immune responses by DAI (DLM-1/ ZBP1) and other DNA-sensing molecules / Z. Wang, M.K. Choi, T. Ban, H. Yanai, H. Negishi, Y. Lu, T. Tamura, A. Takaoka, K. Ni-shikura, T. Taniguchi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. -Vol. 105, № 14. - P. 5477-5482.
19. Rothenburg S., Schwartz T., Koch-Nolte F., Haag F. Complex regulation of the human gene for the Z-DNA binding protein DLM-1// Nucleic Acids Res. — 2002. — Vol. 30, № 4. — P. 993-1000.
20. Stetson D.B., Medzhitov R. Recognition of Cytosolic DNA Activates an IRF3-Dependent Innate Immune Response//Immunity. — 2006. — Vol. 24, № 1. — P. 93-103.
21. Stetson D.B., Ko J.S., Heidmann T., Medzhitov R. Trex1 prevents cell-intrinsic initiation of autoimmunity // Cell. — 2008. — Vol. 134, № 4. — P. 587-598.
22. Takaoka A., Shinohara S . DNA sensors in innate immune system / Uirusu. — 2008 — Vol. 58, № 1. — P. 37-46.
23. Takaoka A., Taniguchi T. Cytosolic DNA recognition for triggering innate immune responses//Adv. Drug. Deliv. Rev. — 2008. — Vol. 60, № 7. — P. 847-857.
24. Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation //Cell. — 2010. — Vol. 140, № 6. — P. 805-820.
25. The TREX1 double-stranded DNA degradation activity is defective in dominant mutations associated with autoimmune disease /D.A. Lehtinen, S. Harvey, M.J. Mulcahy, T. Hollis, F.W. Per-rino // J. Biol. Chem. — 2008. — Vol. 283, № 46. — P. 3164931656.
26. Theofilopoulos A.N., Kono D.H., Beutler B, Baccala R. Intracellular nucleic acid sensors and autoimmunity // J. Interferon Cytokine Res. — 2011. — Vol. 31, № 12. — P. 867-886.
27. Vilaysane A., Muruve D. A. The innate immune response to DNA//Sem. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 4. — P. 208-214.
28. Wells R.D. Non-B DNA conformations, mutagenesis and disease // Trends Biochem. Sci. — 2007. — Vol. 32, № 8. — P. 271278.
29. Wilkins C., Gale M. Jr. Recognition of viruses by cytoplasmic sensors // Curr. Opin. Immunol. — 2010. — Vol. 22, № 1. — P. 41-47.
30. Wong S.K., Lazinski D.W. Replicating hepatitis delta virus RNA is edited in the nucleus by the small form of ADAR1 //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 2002. — Vol. 99, № 23. — P. 15118-15123.
31. Yanai H., Savitsky D., Tamura T., Taniguchi T. Regulation of the cytosolic DNA-sensing system in innate immunity: a current view// Curr. Opin. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 1. — P. 17-22.
32. Yang H., Young D. W., Gusovsky F., Chow J. C. Cellular events mediated by lipopolysaccharide-stimulated toll-like receptor 4. MD-2 is required for activation of mitogen-activated protein kinases and Elk-1 // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 27. — P. 2086120866.
33. Z-DNA binding proteins as targets for structure-based virtual screening/ D. Kim, Y.H. Lee, H.Y. Hwang, K.K. Kim, H.J. Park// Curr. Drug Targets. — 2010. — Vol. 11, № 3. — P. 335-344.
Получено 28.10.13 □
Абатуров O.e.1, Волосовець О.П.2, Юл!ш е.!.3
1ДУ «Ан!пропетровська мелична акалем1я М!нстерства
охорони злоров'я Украни»
2Нацюнальний медичний ун!верситет 1м. О.О. Богомольця, м. Ки1в
3Донецький нацональний медичний ун!верситет ¡м. М. Горького
РОЛЬ ДНК-CEHCOPiB У РЕКОГНИЦП ПАТОГЕН-АСОШЙОВАНИХ МОЛЕКУЛЯРНИХ СТРУКТУР ШФЕКЦШНИХ ПАТОГЕННИХ АГЕНЛВ i РОЗВИТКУ ЗАПАЛЕННЯ. ЧАСТИНА 1. аМЕЙСТВО Z-ДНК-ЗВ'ЯЗУЮЧИХ ПРОТЕ1'ЖВ Резюме. В оглядi охарактеризовав молекулярне шмей-ство Z-ДНК-зв'язуючих протетв i ïx значення в розвитку шфекцшного процесу.
Kro40BÎ слова: запалення, шфекцшний процес, ДНК-сенсори.
AbaturovA.Ye.1, VolosovetsA.P.2, Yulish Ye.!.3
1State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine»
2National Medical University named after A.A. Bogomolets, Kyiv
3Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
THE ROLE OF DNA SENSORS IN RECOGNITION OF PATHOGEN-ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS OF INFECTIOUS AGENTS AND THE DEVELOPMENT OF INFLAMMATION. PART 1. Z-DNA-BINDING PROTEINS FAMILY Summary. The survey characterized molecular family of Z-DNA-binding proteins and their role in the development of infectious process.
Key words: inflammation, infectious process, DNA sensors.
