CC BY
63
(р)(р)(р)
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Роль бактериальных иммуномодуляторов в лечении и профилактике респираторных инфекций
Н.В. Трушенко1, А.С. Белевский
2
1 Младший научный сотрудник ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России 2 Д.м.н., профессор, кафедра пульмонологии ФУВ ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
В общей структуре заболеваемости ведущее место занимают болезни органов дыхания, среди которых преобладают острые респира-
торные инфекции (ОРИ). Термин "острые респираторные инфекции" объединяет комплекс острых заболеваний и обострений хрони-
Таблица 1. Классификация иммуномодуляторов микробного происхождения [37]
Классы Группы Названия препаратов
Лизаты микроорганизмов Полипатогенные Бронхо-Ваксом, Имудон, ИРС 19 и др.
Монопатогенные Рузам,постеризан
Частично очищенные компоненты Липополисахариды Продигиозан, пирогенал
Пептидогликаны Рибомунил, иммуномакс
Рибосомы Рибомунил
Нуклеиновые кислоты Нуклеинат натрия, ридостин
Минимальные биологически активные фрагменты Глюкозаминил-мурамилдипептид Ликопид
CpG-олигонуклеотиды Актилон
Таблица 2. Бактерии, наиболее часто вызывающие инфекции дыхательных путей
Окраска по Граму Бактерии Количество штаммов
Грамотрицательные Haemophilus influenzae 1
Moraxella (Branhamella) catarrhalis 3
Klebsiella pneumoniae ssp. pneumoniae 2
Klebsiella pneumoniae ssp. ozaenae 1
Грамположительные Streptococcus pneumoniae 4
Streptococcus pyogenes 1
Streptococcus sanguinis (viridians) 3
Staphylococcus aureus 6
ческих вирусных и бактериальных инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания. Особенно актуальна проблема ОРИ в педиатрической практике, поскольку от 15 до 50% детей относятся к группе часто и длительно болеющих [1—3].
Результаты современных исследований свидетельствуют о том, что частые ОРИ нередко обусловлены транзиторной иммунной недостаточностью. В то же время на фоне частых ОРИ снижается выработка интерферона-у (ИФН-у), иммуноглобулина А (IgA), нарушается взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Таким образом, порочный круг замыкается. Основным методом коррекции указанных иммунных нарушений является имму-номодулирующая терапия [3, 4].
Иммуномодуляторы — лекарственные средства, обладающие им-мунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы, т.е. доводят измененные показатели до уровня нормы и не
.флш/М С*И
http://atm-press.ru
влияют на нормальные показатели [5]. Для лечения и профилактики респираторных заболеваний наиболее часто используют иммуно-модуляторы бактериального происхождения. Классификация бактериальных иммуномодуляторов основана на их составе (табл. 1), выделяют препараты системного (Бронхо-Ваксом, Рибомунил и др.) и топического (ИРС 19, Имудон и др.) действия. В клинической практике наиболее широкое распространение получили бактериальные лизаты системного действия [1, 2].
Наиболее известным и хорошо изученным иммуномодулятором бактериального происхождения является препарат Бронхо-Ваксом. Он представляет собой лиофили-зированный лизат 8 видов бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (табл. 2).
Механизм действия
В организме человека существует три уровня защиты против инфекционных патогенов: поверхностные барьеры, врожденный (фагоциты, система комплемента и др.) и приобретенный (специфический) иммунитет.
Контроль над инфекцией на период становления специфических механизмов защиты осуществляется системой врожденного иммунитета. Рецепторы фагоцитов (преимущественно Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR)) распознают общие для целых групп микроорганизмов структуры — "патоген-ассоциированные молекулярные образы", или РАМР
(pathogen-associated molecular patterns). Ими могут быть фрагменты бактерий, вирусов, грибов, простейших и паразитов, которые не может синтезировать макроорганизм. Распознавание РАМР рецептором является сигналом о наличии в организме хозяина инфекции. Это инициирует синтез провос-палительных цитокинов, молекул адгезии, острофазовых белков, а также активирует сами фагоциты, стимулирует образование дендритных клеток, необходимых для запуска специфического иммунного ответа. Презентация антигена дендритными клетками и воздействие цитокинов активируют реакции специфического иммунного ответа — пролиферацию и активацию цитотоксических лимфоцитов, образование антител и клеток памяти, специфичных по отношению к данному патогену [6—8].
Бактериальные лизаты способствуют восстановлению естественной защиты дыхательных путей за счет усиления реакций врожденного и приобретенного иммунитета против наиболее распространенных респираторных патогенов.
С позиций современной науки, бактериальные лизаты — это комплексные РАМР-содержащие препараты, стимулирующие врожденный иммунитет преимущественно через TLR [9]. Запускаемый ими каскад иммунной реакции приводит к образованию дендритных клеток, специфических антител, клеток памяти, которые делают организм более подготовленным
к встрече с инфекцией. Особенно важна для предупреждения респираторной патологии стимуляция бактериальными лизатами секреции ^А, поскольку IgA занимает стратегическую позицию на поверхности слизистой оболочки и является фактором первой линии защиты [10, 11].
Таким образом, бактериальные лизаты способствуют восстановлению естественной защиты дыхательных путей за счет усиления реакций врожденного и приобретенного иммунитета против наиболее распространенных респираторных патогенов.
Клинический эффект
Профилактика ОРИ
Эффективность системных бактериальных иммуномодуляторов в профилактике ОРИ у часто болеющих детей была доказана во многих исследованиях [12—15]. Согласно последнему метаанализу от 2010 г., бактериальные лизаты на 35,9% уменьшают частоту ОРИ в сравнении с плацебо [14].
В исследовании и. В. БеИааё е! а1. снижение частоты ОРИ после лечения Бронхо-Ваксомом было подтверждено у 232 детей в возрасте 3—5 лет. При этом наибольший эффект был у часто болеющих детей [16]. Курс лечения Бронхо-Ваксомом на 48% снижал относительный риск частых ОРИ и среди грудных детей в возрасте 6—12 мес (рис. 1) [13].
Важным эффектом Бронхо-Вак-сома является не только снижение частоты ОРИ, но и уменьшение продолжительности и тяжести течения воспалительных заболева-
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
й
i 8 a S н 40 о Й о п ft :g о В
5 В
о
I в
51
- п = 416
Плацебо Бронхо-Ваксом
Рис. 1. Влияние применения Бронхо-Вак-сома на число инфекций дыхательных путей у часто болеющих детей ^ < 0,001 в сравнении с плацебо). Результаты мета-анализа 8 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 851 ребенка (по [13]).
а 700
600 500 400 300 200 100 0
-55%
Плацебо Бронхо-Ваксом Рис. 2. Влияние применения Бронхо-Вак-сома на суммарную длительность госпитализации по поводу респираторной нозологии (по [28]).
ний верхних дыхательных путей, а также уменьшение количества курсов антибактериальной терапии [18]. По данным J.V. Jara-Perez и A. Berber, на фоне терапии Бронхо-Ваксомом у детей наряду с уменьшением общей заболеваемости уменьшались продолжительность и тяжесть ОРИ, снижалась потребность в антибиотиках и симптоматических препаратах [15].
Хронические респираторные заболевания
Среди пациентов с хроническими респираторными заболевания -ми вторичная иммунная недостаточность чаще всего наблюдается у пациентов с хроническим гнойно-обструктивным бронхитом, брон-хоэктатической болезнью, бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) среднетяжелого и тяжелого течения, а также у пациентов с частыми пневмониями (1 раз в год и чаще) [19].
Эффективность Бронхо-Ваксо-ма в сокращении частоты и снижении тяжести обострений хронического бронхита и ХОБЛ подтверждена во многих плацебоконтро-лируемых исследованиях [20—23]. Клиническую эффективность им-муномодуляторов в лечении ХОБЛ подтверждает и руководство GOLD [24].
По данным J. Li et al., в группе больных, принимавших Бронхо-Ваксом, были достоверно меньше частота, тяжесть и продолжительность обострений ХОБЛ, меньше количество и длительность курсов антибактериальной терапии, меньше дозировка применяемых бронхорасширяющих средств. Они меньше жаловались на одышку, кашель, отделение мокроты, у них выслушивалось меньше хрипов. Интересно, что в течение 3 мес после лечения Бронхо-Ваксомом у пациентов, не получавших в этот период антибиотики, количество высеваемых в мокроте микроорганизмов было достоверно меньше, чем в группе плацебо. Эти данные позволяют предположить, что
Бронхо-Ваксом способствует эра-дикации респираторных патогенов из дыхательных путей [25].
В одном из последних многоцентровых исследований, охватившем 273 больных ХОБЛ и хроническим бронхитом, было показано, что один курс лечения Бронхо-Вак-сомом на 23,7% уменьшал частоту обострений в течение 6 мес наблюдения. Особенностью данного исследования является проведение его среди более молодых пациентов (средний возраст 57 лет) с более легким течением ХОБЛ [26]. Эффект препарата в предупреждении инфекции нижних дыхательных путей был доказан и у пожилых больных: на фоне лечения заболеваемость бронхитом в течение 6 мес снизилась на 40% [27].
Бактериальные иммуномодуля-торы уменьшают не только частоту респираторных инфекций, но и их продолжительность, тяжесть течения.
Особенно важным для больных ХОБЛ, получавших терапию Брон-хо-Ваксомом, является сокращение сроков пребывания в стационаре. Так, в исследовании J.P. Collet et al. общее количество дней, проведенных в стационаре всеми пациентами, в группе плацебо составило 642, а в группе Бронхо-Ваксома — 287 (рис. 2) [28].
Бронхо-Ваксом эффективен не только при ХОБЛ. Так, по данным C.H. Razi et al., среди детей от 1 до 6 лет с приступами обструкции, индуцированными ОРВИ в анамнезе, количество эпизодов бронхиальной обструкции при применении
Бронхо-Ваксома сократилось на 37,9%, а продолжительность брон-хообструктивного синдрома в среднем была короче на 2 дня [29].
Хроническая ЛОР-патология
Бактериальные иммуномодуля-торы используются для профилактики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей — ангины, тонзиллита, фарингита, ларингита, ринита, синусита и отита [23].
На сегодняшний день, согласно руководству EPOS 2012, только Бронхо-Ваксом рекомендуется для лечения хронического рино-синусита у взрослых. Данные рекомендации основаны на многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтро-лируемом исследовании B. Heintz и W.W. Schlenter. В это исследование вошло 284 пациента с хроническим гнойным синуситом, которым в дополнение к стандартной терапии был назначен курс лечения Бронхо-Ваксомом. В начале курса, во время его прохождения и спустя 6 мес после завершения терапии проводилась балльная оценка клинических симптомов риноси-нусита, а также рентгенография придаточных пазух носа. Во время терапии Бронхо-Ваксомом было выявлено достоверно более выраженное в сравнении с группой плацебо уменьшение головной боли, гнойных выделений из носа, кашля и отхождения мокроты. В течение 6 мес после окончания терапии уменьшались рентгенологические признаки поражения пазух и снижалось количество обострений. На основании полученных данных EPOS рекомендовала Бронхо-Вак-
сом в качестве дополнения к стандартной медикаментозной терапии у взрослых пациентов с хроническим риносинуситом [30, 31].
Лечение острых инфекций
Помимо профилактического действия иммуномодуляторы бактериального происхождения обладают и терапевтическим эффектом, что позволяет назначать их короткими курсами во время ОРИ или при обострении хронических заболеваний ЛОР-органов. При этом отмечено, что данные препараты могут быть назначены одновременно с антибиотиками и потенцируют их действие. Они могут быть полезны в лечении инфекции, резистентной к антибактериальным препаратам, особенно при высевании из зева и носоглотки двух и более бактериальных возбудителей [2, 23, 32, 33].
Бактериальные лизаты можно использовать не только для профилактики, но и для лечения респираторных инфекций. Возможно применение совместно с антибиотиками.
В исследовании среди 56 молодых пациентов с подострым течением синусита оценивался эффект Бронхо-Ваксома, добавленного к терапии амоксициллином/клаву-ланатом. Выявлено, что при комбинированной терапии симптомы синусита уменьшались быстрее [34].
В российском исследовании 45 взрослых пациентов с острым фарингитом или обострением хронического фарингита были разделены на три группы: 15 человек
получали Бронхо-Ваксом в виде монотерапии, 15 больных получали Бронхо-Ваксом в сочетании с местным антисептическим средством, 15 больных получали только местную терапию. Наилучший эффект был получен у больных острым фарингитом, получавших сочетанную терапию Бронхо-Ваксомом и местным антисептиком [35].
Вопросы безопасности и дозировки
На сегодняшний день Бронхо-Ваксом используют около 60 млн. пациентов во всем мире. Это препарат с доказанной эффективностью как у взрослых, так и у детей [1, 11].
Согласно данным последнего ме-таанализа, посвященного иммуно-модуляторам, достоверных различий по наличию побочных эффектов между группой с применением иммуномодуляторов микробного происхождения и группой плацебо не получено. Назначение бактериальных лизатов не требует предварительного иммунологического обследования и характеризуется хорошей переносимостью [5, 14, 36].
Бронхо-Ваксом имеет простой и удобный режим дозирования, выпускается в дозировке 7 и 3,5 мг. У детей с 6 мес до 12 лет препарат назначают в капсулах по 3,5 мг, при необходимости капсулу можно открыть и растворить содержимое в соке или воде. Повторные курсы иммунотропной терапии препаратами бактериального происхождения обычно проводят не чаще 1—2 раза в год, в весенне-осенний период. Эффект одного курса сохраняется в течение 6 мес.
Таким образом, в настоящее время в арсенале врачей имеется высокоэффективное средство иммунопрофилактики, рациональное использование которого позволяет не только существенно снизить частоту ОРИ и обострений хронических респираторных заболеваний, но и сократить их продолжительность и тяжесть течения, уменьшить необходимость применения антибиотиков.
Список литературы
1. Княжеская Н.П. // Мед. совет. 2013. № 1. С. 28.
2. Заплатников А.Л. // Леч. врач. 2006. № 9. С. 50. http://www.lvrach.ru/ 2006/09/4534321
3. Гаймоленко И.Н. и др. // Пульмонология. 2011. № 5. С. 29.
4. Цывкина А.А. и др. // Рос. аллергол. журн. 2011. № 2. С. 22.
5. Иванова Н.А. // Рос. аллергол. журн. 2010. № 6. С. 38.
6. Щербина А.Ю. // Рос. аллергол. журн. 2010. № 3. С. 58.
7. Козлов И.Г., Андронова Т.М. // Ал-лергол. и иммунол. 2013. Т. 14. № 4. С. 254.
8. Воронина Е.В., Андронова Т.М. // Ал-лергол. и иммунол. 2014. Т. 15. № 2. С. 109.
9. Мизерницкий Ю.Л. и др. // Рус. мед. журн. 2013. Т. 13. № 24. С. 1184. http://www.rmj.ru/articles_8941.htm
10. Villa E. et al. // World Allergy Organ J. 2010. V. 3. Suppl. 8. P. S17.
11. Зайцева С.В. // Эффект. фармакотер. 2014. № 5. С. 46.
12. de la Torre González C., Pacheco Ríos A. // Rev. Alerg. Mex. 2005. V. 52. P. 25.
13. Schaad U.B. // World J. Pediatr. 2010. V. 6. P. 5.
14. Del-Rio-Navarro B.E. et al. // Evid.-Based Child Health. 2012. V. 7. Р. 629.
15. Jara-Perez J.V., Berber A. // Clin. Ther. 2000. V. 22. P. 748.
16. Schaad U.B. et al. // Chest. 2002. V. 122. P. 2042.
17. Collet J.P. et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1993. V. 12. P. 648.
18. Gutierrez-Tarango M., Berber A. // Chest. 2001. V. 119. P. 1742.
19. Сетдикова Н.Х. // Мед. совет. 2012. № 1. С. 30.
20. Ricci R. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2014. V. 27. P. 109.
21. Qureshi Н. et al. // Ther. Adv. Chronic Dis. Sep. 2014. V. 5. P. 212.
22. Bergemann R. et al. // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1994. V. 49. P. 302.
23. Braido F. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2007. V. 2. P. 335.
24. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014. Bethesda, 2014.
25. Li J. et al. // Chin. Med. J. (Engl.). 2004. V. 117. P. 828.
26. Soler M. et al. // Respiration. 2007. V. 74. P. 26.
27. Orcel B. et al. // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. P. 446.
28. Collet J.P. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 156. P. 1719.
29. Razi C.H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 126. P. 763.
30. Heintz B., Schlenter W.W. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1989. V. 27. P. 530.
31. Fokkens W.J. et al. // Rhinology. 2012. V. 50. P. 1.
32. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. // Рус. мед. журн. 2006. № 22. С. 1612. http://www.rmj.ru/articles_3486.htm
33. Караулов А.В. и др. Принципы иммунопрофилактики и иммунотерапии рецидивирующих респираторных заболеваний. М., 1999.
34. Gomez Barreto D. et al. // Allergol. Immunopathol. (Madr.). 1998. V. 26. P. 17.
35. Овчинников А.Ю. и др. // Матер. IV Всерос. науч.-практ. конфер. "Надежность и достоверность научной информации в оториноларингологии". 9-10 ноября 2005 г. М., 2005.
36. Sprenkle M. et al. // COPD. 2005. V. 2. P. 167.
37. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. // Аллергия, астма и клин. иммунол. 2000. № 1. С. 9.
Новая монография издательства "Атмосфера1
Интенсивная терапия в пульмонологии / Под ред. Авдеева С.И. (Серия монографий Российского респираторного общества; гл. ред. серии Чучалин А.Г.)
Двухтомная монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с интенсивной терапией в пульмонологии. В первом томе представлены разделы, рассматривающие дыхательную недостаточность (ДН), ургентную кислородотерапию, применение инвазивной и неинвазивной вентиляции легких при ДН, ингаляционную терапию, интенсивную терапию при обострении хронической обструктивной болезни легких, астматическом статусе, остром респираторном дистресс-синдроме, тяжелой внебольничной и нозокомиальной пневмонии. Второй том также увидит свет в этом году. В нем рассмотрены проблемы интенсивной терапии при аспирационной пневмонии и аспирационных синдромах, тяжелых формах гриппа, травмах грудной клетки, сепсисе, острой ДН при неинфекционных диффузных паренхиматозных заболеваниях легких, особенности интенсивной терапии при тромбоэмболии легочных артерий, кровохарканьи и легочном кровотечении, плевральных выпотах, пневмотораксе, ДН при нервно-мышечных заболеваниях и многое другое. Т. 1, 304 а, ил. Для пульмонологов, терапевтов, хирургов, реаниматологов, клиницистов и врачей общей практики.
Эту и другие книги нашего издательства вы можете купить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
ф)1 (f#Hfoll
http://atm-press.ru
