CC BY
80
И.М. МЕЛЬНИКОВА 1, д.м.н., Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ 2, д.м.н., профессор
1 Ярославский государственный медицинский университет
2 Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
ПРОФИЛАКТИКА БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
Аналитический обзор посвящен современным методам иммунокоррекции при респираторных инфекциях в детском возрасте. Приводятся данные литературы и собственные результаты оценки клинической эффективности препарата микробного происхождения Бронхо-Ваксом в профилактике и лечении острых респираторных заболеваний у детей.
Ключевые слова:
дети
острые респираторные инфекции иммунокоррекция Бронхо-Ваксом®
Поиск эффективных методов профилактики повторных эпизодов острых респираторных инфекций (ОРИ) продолжает оставаться одной из актуальных задач педиатрии, что обусловлено высокой распространенностью респираторной патологии, особенно среди детей раннего и дошкольного возраста; риском развития неотложных состояний, осложнений, обострений хронических заболеваний; значительными экономическими затратами здравоохранения и общества [1-3]. Совершенно очевидно, что решение проблемы профилактики ОРИ требует системного подхода, что, прежде всего, определяется нозологической неоднородностью, многообразием этиологических факторов и патогенетических механизмов, трудностями выбора методов реабилитации, арсенал которых увеличивается с каждым годом.
Особого внимания требуют дети, повторно заболевающие ОРИ нижних дыхательных путей, т. к. именно здесь имеются большие резервы для своевременной диагностики, в частности хронических и врожденных заболеваний легких. Большинство исследователей разделяет точку зрения о том, что под клиникой «частых повторных острых респираторных инфекций» длительное время могут скрываться аллергические заболевания респираторного тракта, в т. ч. аллергический ринит, бронхиальная астма; хроническая инфекционная патология носоглотки; наследственные заболевания, врожденные пороки развития органов дыхания; иммунная недостаточность; нарушения или незрелость механизмов адаптации; тубинфицированность (вираж туберкулиновых проб) и др. [4]. Это чаще всего объясняется объективными трудностями диагностики на старте первых клинических проявле-
ний хронических, врожденных, наследственных заболеваний, особенно у детей раннего и дошкольного возраста в поликлинических условиях.
В качестве этиологических факторов частых, повторных респираторных заболеваний выступает огромное множество различных микроорганизмов. Вирусная этиология обусловливает более 95% всех заболеваний верхних дыхательных путей. Это вирусы гриппа и парагриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы, коронавирусы, респира-торно-синцитиальный вирус, метапневмовирус и др. [5, 6]. Нередки и смешанные вирусные инфекции, проявляющиеся суммацией патологических проявлений и, соответственно, видоизмененной клинической картиной. Бактериальные инфекции обычно являются осложнением вирусных. При гриппе это более чем в половине случаев выявляемый пневмококк, при парагриппе - одинаково часты пневмококк и гемолитический стрептококк, при аденовирусной инфекции - патогенный стафилококк и т. д. [7]. Отметим, что среди бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей в настоящее время лидируют пневмококк и гемофильная палочка, хотя имеются известные возрастные особенности. В качестве бактериальных возбудителей респираторных заболеваний могут выступать также: Acinetobacter spp., Enterobacteriacee, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Nocardia asteroides, Pasteurella multocida, Pseudomonas aeruginosa, Stenotropho-monas maltophilia, Streptococcus pyogenes и др. [8, 9]. Нередко встречаются респираторные заболевания, вызванные атипичными возбудителями (микоплазмой и хламидиями).
Результаты многих исследований свидетельствуют, что частые респираторные заболевания нередко обусловлены недостаточностью отдельных звеньев иммунитета. Однако в большинстве случаев эти нарушения являются функциональными. Для детей, часто болеющих респираторными заболеваниями, характерны затяжное течение ОРИ, наличие очагов хронической инфекции в ЛОР-органах, а также склонность к развитию бактериальных инфекций, свидетельствующих о наличии признаков иммунной недостаточности [2, 10-12]. Так, в результате
ранее проведенного нами обследования 250 детей с частыми ОРИ в возрасте от 2 до 7 лет было показано, что большинство пациентов впервые начали болеть респираторными заболеваниями на первом году жизни [13]. Следует отметить, что у многих детей, как с инфекционной основой респираторных заболеваний, так и с аллергической патологией респираторного тракта, в анамнезе нередко прослеживались пиодермии, гнойные отиты, аденоидиты, синуситы, ангины, пневмонии, а также другие бактериальные инфекции (табл.). Почти половина наблюдаемых нами пациентов с аллергическими заболеваниями респираторного тракта болели 6 и более раз в календарном году, т. е. дети этой группы были наиболее «часто болеющими». Наряду с этим, при иммунологическом обследовании у часто болеющих детей выявлена высокая частота недостаточности гуморального звена иммунитета, проявляющейся транзиторной гипогамма-глобулинемией; недостаточности местного иммунитета; снижения функциональной активности нейтрофилов; аллергической сенсибилизации [1, 13]. Поэтому при частых повторных эпизодах ОРИ у пациентов детского возраста имеются достаточные основания для проведения им иммунологического обследования и, возможно, тех или иных иммунокорригирующих мероприятий.
В настоящее время иммунокоррекция представляет одно из актуальных направлений в профилактике респираторных инфекций, однако до сих пор сохраняются дискуссионные вопросы, т. к. неоднозначны данные о клинической эффективности препаратов этой группы, не сформулированы четкие дифференцированные показания к назначению иммунокорректоров [2, 10-12, 14-16 и др.].
Это поставило перед нами задачу сформулировать принципы иммунокоррекции, основываясь на современных
Таблица. Структура заболеваний, перенесенных часто болеющими детьми [1, 13]
Обследованные дети
Перенесенные заболевания дети с частыми инфекциями верхних дыхательных путей (П = 71) дети с частыми инфекциями нижних дыхательных путей (П = 91) дети с аллергическими заболеваниями респираторного тракта (П = 88)
ОРИ 6 и более раз в календарном году 14 (0,2)*, ** 31 (0,34)* 36 (0,41)**
Бронхит (1-2) 28 (0,4)**, ** 91 (1,0)** 88 (1,0)**
Пневмония (1) 6 (0,08) 9 (0,1) 11 (0,13)
Отиты (2 и более) 18 (0,25) 24 (0,26) 26 (0,3)
Синуситы (1 и более) 7(0,1) 14 (0,15) 17 (0,19)
Ангина 5 (0,07)* 6 (0,07) 9 (0,1)*
Лимфаденит 3 (0,04) 3 (0,03) 6 (0,07)
Другие бактериальные инфекции (омфалит, фурункулез, пиодермия, халазион и др.) 11 (0,16) 19 (0,21) 13 (0,15)
Достоверность различия показателей по критерию х2 при сравнении с группой А: * p < 0,05 ; ** р < 0,01.
данных литературы и опыте собственных исследований. Основу профилактики ОРИ традиционно составляют немедикаментозные методы: лечебно-охранительный режим; рациональная диета; лечебная физкультура; массаж; физиотерапия. Согласно Глобальному плану действий по профилактике и контролю пневмоний - 6ЛРР (ВОЗ/ЮНИСЕФ, 2009), к важным профилактическим мероприятиям отнесены обеспечение здоровой окружающей среды для детей (уменьшение загрязнения воздуха внутри помещений, в т. ч. пассивного табакокурения; мытье рук и т. д.) [17].
Медикаментозное лечение в комплексе оздоровительных мероприятий проводится по показаниям, требует дифференцированного подхода в зависимости от вида патологии и должно ограничиваться необходимым минимумом: витамины, базисная противоаллергическая терапия и т. д. Важным принципом иммунокорригирующей терапии является то, что она дополняет традиционное лечение [12].
Данные литературы свидетельствуют об эффективности применения различных групп иммунокорригирующих препаратов: микробного происхождения (Бронхо-Ваксом®, ИРС-19, имудон, рибомунил, нуклеинат натрия и др.); интерфероногенов (амиксин, кагоцел и др.); активаторов тех или иных звеньев иммунитета (арбидол, гала-вит, инозин пранобекс, иммунорикс, оциллококцинум и пр.). Однако совершенно очевидно, что каждый из иммунокорригирующих препаратов не может быть одинаково эффективным во всех случаях и имеет свою «функциональную нишу».
Известно, что противоинфекционный иммунитет формируется в результате естественных процессов (инфекционного заболевания) либо медицинского вмешательства (вакцинации, введение иммуноглобулинов). Отметим, что вакцинация инициирует реакцию, подобную естественному контакту с антигеном, т. е. активирует иммуно-компетентные клетки, продукцию цитокинов и специфических антител, обеспечивая надежную защиту [18].
В этой связи актуально использование бактериальных лизатов, стандартизованных лекарственных средств, содержащих антигены бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Бактериальные лизаты получают путем химического или механического лизиса микроорганизмов и их лиофильной сушки. Применение бактериальных лизатов в качестве имму-номодуляторов продолжает широко обсуждаться в научной литературе. Научные исследования в данном направлении активно инициируются в последние 5 лет [19-23].
К препаратам микробного происхождения относят: 1) очищенные бактериальные лизаты; 2) иммуностиму-
лирующие мембранные фракции; 3) бактериальные рибосомы, стимулированные мембранными фракциями (протеогликанами); 4) минимальные биологически активные фрагменты (ликопид, промун). По механизмам воздействия среди бактериальных лизатов выделяют препараты 2 групп: системного действия (Бронхо-Ваксом®, рибомунил, исмиген, биостим, ВП-4, рузам и др.) и преимущественно топического действия (ИРС-19, имудон).
Следует отметить, что при лечении иммунокорректора-ми микробного происхождения возможно развитие побочных (вакциноподобных) реакций, о чем в литературе имеются противоречивые сведения. По данным одних исследователей, побочные эффекты не выявлялись. По сведениям других исследователей, вакциноподобные реакции (в виде гиперсаливации, ринореи, субфебрилитета, обострения очагов хронической инфекции, аллергической сыпи, учащения стула, головной боли) отмечались с частотой от единичных случаев до 60%. В то же время в большинстве сообщений говорится о кратковременности побочных реакций, которые чаще купировались самостоятельно, реже -путем назначения антибактериальных средств [1, 24].
Доказано, что бактериальные иммуномодуляторы, содержащие убитые бактерии, лизаты, отдельные компоненты бактерий, повышают эффективность реакции иммунной системы как через специфическое, так и неспецифическое воздействие на клеточные и гуморальные механизмы. Таким образом, двойственность их имму-номодулирующей активности имитирует или в определенной степени повторяет иммунный ответ, вызываемый вторжением инфекционного патогена в организм [18]. В то же время точные механизмы действия бактериальных лизатов и их отдельных компонентов до сих пор четко не определены.
Иммуномодуляторы микробного происхождения в первую очередь влияют на мононуклеарные фагоциты, естественные киллеры, В-лимфоциты, полиморфноядер-ные лейкоциты, эпителиальные и дендритные клетки. Имеется серьезное обоснование того, что это комплексные РАМР-содержащие («патоген-ассоциированные молекулярные образы») препараты, стимулируют врожденный и приобретенный иммунитет преимущественно через сигнальные PRR («образ-распознающие рецепторы») [11, 15].
Одним из широко известных иммуномодуляторов микробного происхождения является Бронхо-Ваксом®. В его составе антигены 21 штамма 8 наиболее распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей: Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Moraxella catarralis, Haemophilus influenzae, Klebsiella ozaennae, Streptococcus viridans. Препарат применяется на протяжении более 30 лет более чем в 60 странах мира. Согласно данным поисковой системы PubMed (октябрь, 2015 г.), 201 публикация содержит клинические и экспериментальные данные о Бронхо-Ваксоме. Его профиль безопасности сопоставим с таковым у плацебо.
В целом в ряде исследований по оценке клинической эффективности Бронхо-Ваксома у детей различного возраста доказано статистически значимое снижение частоты
назначения антибиотиков, уменьшение тяжести течения и длительности ОРИ [9]. У детей, посещающих детские учреждения, отмечено снижение частоты ОРИ, обострений рецидивирующего бронхита [15]. Терапия с включением данного препарата значительно уменьшала частоту (на 38%) и продолжительность бронхообструктивного синдрома на фоне ОРИ у детей дошкольного возраста [25]; частоту развития отитов (на 79%) по сравнению с плацебо [26]. Доказано, что профилактика респираторных заболеваний у детей путем применения Бронхо-Ваксома имеет существенный фармакоэкономический эффект [27]. Бронхо-Ваксом® рекомендован в качестве дополнения к стандартной терапии хронического риносинусита без полипов (уровень доказательности A 1b, EPOS, 2012).
Наш опыт также свидетельствует, что у детей дошкольного возраста с частыми ОРИ нижних дыхательных путей после курса препаратом Бронхо-Ваксом® детский (применялся в капсулах по 3,5 мг 1 раз в сутки утром натощак на протяжении 10 дней каждого месяца в течение 3 мес. подряд) в первые 6 мес. в 3,6 раза уменьшилось число заболеваний нижних дыхательных путей (p < 0,05); в течение 12 мес. - в 2 раза снизилось общее число и средняя длительность респираторных заболеваний (p < 0,05) [1, 13, 28, 29]. Наряду с этим, у детей с частыми ОРИ нижних дыхательных путей и аллергическими заболеваниями органов дыхания после курса реабилитации с включением Бронхо-Ваксома нами были выявлены значимые положительные акустические изменения (по данным бронхофонографии) в виде снижения повышенного уровня коэффициента акустической работы дыхания в высокочастотном диапазоне (от 5,0 до 12,5 кГц), что свидетельствовало о нормализации функционального состояния нижних дыхательных путей и снижении активности воспалительного процесса.
В качестве клинического примера приводим наблюдение за течением реабилитации у девочки М. (3 года 4 мес.). Девочка родилась от второй нормально протекавшей беременности, вторых родов. Роды запоздалые, продолжительностью 7 ч. Оценка по шкале Апгар 9/9 баллов. Масса при рождении 3 750 г. В периоде новорожденно-сти находилась в отделении патологии новорожденных с диагнозом «ОРВИ, фарингит. Конъюнктивит. Кандидозный дерматит». В физическом и нервно-психическом развитии от сверстников не отставала. Начала посещать детское дошкольное учреждение с двух лет. Профилактические прививки проведены по графику, реакций не отмечалось. До 1 года однократно перенесла ОРИ. С возраста одного года частые ОРИ, 4 раза перенесла бронхит, находилась под наблюдением оториноларинголога с диагнозом «хронический аденоидит». Наследственность не отягощена. Социальный анамнез: низкая материальная обеспеченность, отец курит.
В течение одного года до реабилитации девочка перенесла 5 эпизодов ОРИ, из них два эпизода, осложненных бронхитом, по поводу которых обследовалась и лечилась в условиях поликлиники. ОРИ сопровождались повышением температуры тела до 38,5 °С, длительностью от 6 до 14 дней. Беспокоили постоянные гнойно-слизи-
стые выделения из носовых ходов, затрудненное носовое дыхание. При осмотре: девочка правильного телосложения, неактивная, подкожно-жировой слой равномерно снижен, распределен равномерно. Кожные покровы бледные, чистые, суховатые. «Аденоидный» тип лица. Костно-мышечная система без патологии. Пальпируются множественные шейные, подчелюстные лимфоузлы до 1 см в диаметре, эластичные, безболезненные. Миндалины II ст., рыхлые. Дыхание через нос резко затруднено, умеренное количество слизисто-гнойного отделяемого из носовых ходов. ЧД - 24 в минуту. Перкуторно над легкими ясный, легочный звук с обеих сторон. Дыхание в легких пуэрильное, проводится во все отделы. По остальным органам без особенностей.
С учетом клинико-анамнестических данных: частые ОРИ, бронхиты, хронический аденоидит; иммунологическое обследование, выявившее снижение уровня 1дЛ в крови до 0,34 г/л. В комплекс восстановительного лечения (лечебно-охранительный режим, диета по возрасту, санация носоглотки, поливитамины, УФО общее, лечебная физкультура, массаж грудной клетки) с профилактической целью был включен Бронхо-Ваксом® детский по 1 капсуле (3,5 мг) 1 раз в день в течение 10 дней с перерывом 20 дней, 3 курса.
В результате восстановительного лечения значительно улучшилось самочувствие ребенка, восстановилось носовое дыхание, исчезли выделения из носа, симптомы
интоксикации. В течение 12 мес. наблюдалась стойкая положительная динамика: девочка ни разу не болела. Данные повторного иммунологического исследования свидетельствовали о тенденции к нормализации гуморального звена иммунитета в виде увеличения уровня 1дЛ в крови до 0,5 г/л.
Отметим, что для осуществления эффективных мероприятий, направленных на профилактику частых респираторных инфекций, особое внимание следует уделить образовательным программам, ориентирующим пациентов и членов их семей на здоровый образ жизни (школы респираторного здоровья, астма-школы, аллергошколы).
Иммунокоррекция не является панацеей в качестве монопрофилактики повторных, в т. ч. респираторных, инфекций бактериальной этиологии. Применение имму-нокорректоров требует строгого учета клинико-иммуно-логических показаний, контроля эффективности, рациональных курсов (не более 1-2 раза в год, с исключением полипрагмазии). Разнородность группы пациентов, часто болеющих респираторными заболеваниями, требует дифференцированных подходов к профилактике с учетом конкретного диагноза, факторов, влияющих на частоту ОРИ, ведущих патогенетических нарушений (иммунных, метаболических, функциональных и др.). В случаях неэффективности проведенных оздоровительных мероприятий в течение 3-4 мес. необходимо углубленное обследование в специализированной клинике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мизерницкий ЮЛ., Мельникова И.М. Дифференцированная иммунокоррекция у детей с частыми респираторными инфекциями. М.: Оверлей, 2009. 144 с. http// www.pedklin.ru.
2. Ревякина В.А. Консенсус (ПРИМА). Педиатрические рекомендации по иммуно-модулирующим препаратам в амбулаторной практике. Леч. врач. 2015. 4: 24-29.
3. Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V, Sienra-Monge JJl. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children (Review). The Cochrane Library, 2011. 89 р.
4. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Частые острые респираторные заболевания у детей: современные представления. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2009. 3: 7-13.
5. Савенкова М.С. Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции у детей. Аспекты противовирусной терапии. Клиническая и неотложная педиатрия: новости, мнения, обучение. 2015. 1. http//pediatr-nmo.geotar.ru/ru/jarticles_ped/8.html?SSr=090 1337a1e01ffffffff27c_07df080e010912-40fa.
6. Овсянникова Е.М., Коровина Н.А., Моргунова С.Л., Стойко Т.Ю., Бодаревская О.П. Рациональная терапия острых респираторных инфекций и гриппа. Медицинский совет. 2015. 1: 66-70.
7. Фомин В.В., Царькова С.А., Савинова Т.Л. и др. Острые респираторные вирусные инфекции у детей. Екатеринбург, 2004. 170 с.
8. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Современные подходы к антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей у детей. Трудный пациент. 2009. 7(12): 6-10.
9. De Benedetto F, Sevieri G. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM-85 bronchomunal in children and adults: a state of the art. Multidiscip Respir Med. 2013 May 22. 8(1): 33.
10. Иммунология и иммунопатология детского возраста. Под ред. Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищева. М.: Медицина, 1996. 384 с.
11. Козлов И.П,Тимаков М.А. Иммунотерапия: вчера, сегодня, завтра. Педиатрия. 2009. 87, 4: 140-149.
12. 1000 формул клинической иммунологии. Под ред. А.М. Земскова, В.М. Земскова, Ю.В. Сергеева, А.В. Караулова. М.: Медицина для всех, 2002. 336 с.
13. Мельникова И.М. Система дифференцированного комплексного восстановительного лечения детей с частыми заболеваниями органов дыхания на основе направленной коррекции иммунного и метаболического статуса: Авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук. Воронеж, 2007. 48с.
14. Зайцева С.В., Зайцева О.В. Острые респираторные инфекции у детей: этиопатогенетиче-ские возможности современной терапии. Медицинский совет. 2014. 5: 22-30.
15. Schaad UB. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review. World J Pediatr. 2010 6: 5-12.
16. Мизерницкий Ю.Л. Иммунологические аспекты бронхолегочной патологии у детей (взгляд клинициста). Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003. 3: 100-104.
17. Global action plan for prevention and control of pneumonia. (World Health Organization/The United Nations Children's Fund (UNICEF). 2009.
18. Rozy A, Chorostowska-Wynimko J. Bacterial immunostimulants -mechanism of action and clinical application in respiratory diseases. Pneumonol Alergol Pol. 2008. 76(5): 353-9.
19. Lu Y, Li Y, Xu L, Xia M, Cao L. Bacterial lysate increases the percentage of natural killer T cells in peripheral blood and alleviates asthma in children. Pharmacology. 2015. 95(3-4): 139-44.
20. Kearney SC, Dziekiewicz M, Feleszko W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015 May. 114(5): 364-9.
21. Bitar MA, Saade R The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013 May. 77(5): 670-3.
22. Coviello S, Wimmenauer V, Polack FP, Irusta PM. Bacterial lysates improve the protective antibody response against respiratory viruses through Tolllike receptor 4. Hum Vaccin Immunother. 2014. 10(10): 2896-902.
23. Weinberger M. Commentary on: Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Evid Based Child Health. 2012. 7: 718-720.
24. Binz H, Perruchet АМ. Иммуностимуляторы микробного происхождения. Сборник научных трудов «Опыт применения рибомунила в российской педиатрической практике». Под ред. А.А. Баранова. М., 2002: 17-21.
25. Razi CH, Harmanci K, Abaci A, Özdemir O, Hizli S, Renda R, Keskin F. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children. J Allergy Clin Immunol. 2010. Oct. 126(4): 763-9.
26. Gutierrez-Tarango MD, Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months. Chest. 2001. 119(6): 1742-8.
27. Pessey J, Megas F, Arnould B, Baron-Papillon F. Prevention of recurrent rhinopharyngitis in at-risk children in France: a cost-effectiveness model for a nonspecific immunostimulating bacterial extract (OM-85 BV). Pharmacoeconomics. 2003. 21(14): 1053-8.
28. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Маруш-ков В.И. Значение бактериальных лизатов в алгоритмах комплексного восстановительного лечения детей с частыми респираторными инфекциями. Вопр. практ. педиатрии. 2013. 8. 1: 58-62.
29. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Бронхо-Ваксом® детский http//www.takeda. com.ru/~/media/Countries/ru/Files/Products/OTC/ Bronxo-Vaksom/Leaflet%20BV%20children.pdf.
