CC BY
68
УДК 612.123.015.3
РОЛЬ АПОЛИПОПРОТЕИНА-Е В РАЗВИТИИ ГИПЕРТРИГЛИЦЕ-РИДЕМИИ У ЖИТЕЛЕЙ ЕВРОПЕЙСКОГО СЕВЕРА РОССИИ
А.М. КАНЕВА, Н.Н. ПОТОЛИЦЫНА, Е.Р.БОЙКО
Институт физиологии Коми НЦ УрО РАН, г. Сыктывкар [email protected]
Исследовано содержание аполипопротеина-Е в сыворотке крови у жителей европейского Севера России при нормолипидемии и гипертриглицеридемии. Показано, что развитие гипертриглицеридемии у обследованных лиц наблюдается при низких уровнях аполипопротеина-Е и обусловлено снижением рецеп-тор-опосредованного клиренса липопротеинов очень низкой плотности и нарушением метаболических превращений данных липопротеинов.
Ключевые слова: аполипопротеин-Е, гипертриглицеридемия, липопротеины, жители европейского Севера России
A.M. KANEVA, N.N. POTOLITSYNA, E.R. BOJKO. ROLE OF APOLI-POPROTEIN-E IN DEVELOPMENT OF HYPERTRIGLYCERIDEMIA IN RESIDENTS OF THE EUROPEAN NORTH OF RUSSIA
The level of apolipoprotein-E in the blood serum of residents of the European North of Russia with normolipidemia and hypertriglyceridemia was studied. It was shown that development of hypertriglyceridemia in northerners is observed at low apolipoprotein-E level and is determined by the decrease in the receptor-mediated clearance of very low density lipoproteins and the disturbance of metabolic conversions of these lipoproteins.
Key words: apolipoprotein-E, hypertriglyceridemia, lipoproteins, residents of the European North of Russia
Роль гипертриглицеридемии как фактора риска атеросклероза остается предметом обсуждения. Ряд исследователей рассматривают гипертригли-церидемию как вторичный, не имеющий самостоятельного значения фактор, зависящий от метаболических нарушений в организме, и считают, что его определение не способствует уточнению или изменению риска развития сердечно-сосудистой патологии у населения [1, 2]. В то же время, результаты эпидемиологических исследований последних лет убедительно показывают наличие умеренно выраженной, однако достоверной и независимой связи повышения уровня триглицеридов с риском развития ишемической болезни сердца как у мужчин, так и женщин. Поэтому большинство исследователей в настоящее время относит гипер-триглицеридемию к серьезным нарушениям липидного обмена и рассматривает ее в качестве независимого и важного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [3-5].
Причинами развития гипертриглицеридемии являются повышенное образование липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОПН) в печени, нарушение гидролиза триглицеридов в хиломикронах (ХМ) и ЛПОНП и превращения их в ремнанты, блокада рецепторного поглощения ремнантов ХМ и ЛПОНП клетками [6]. Важную роль в этих процессах играет метаболически активный апобелок - аполи-
попротеин-Е (апоЕ). В качестве лиганда специфических рецепторов апоЕ обеспечивает захват и удаление липопротеинов из периферической крови. Установлено участие апоЕ и в синтезе ряда липопротеинов [7, 8].
Развитие гипертриглицеридемии у животных описано как при отсутствии апоЕ, так и при избыточном содержании апобелка. При апоЕ-дефицит-ных состояниях наблюдается нарушение захвата и деградации ремнантов ХМ и ЛПОНП [9, 10]. Высокие концентрации апоЕ оказывают стимулирующий эффект на синтез ЛПОНП и снижают скорость гидролиза триглицеридов в составе ЛПОНП [11, 12].
Цель настоящего исследования - определить функциональное значение апоЕ в развитии гипертриглицеридемии у жителей европейского Севера.
Материал и методы
В работе обследованы практически здоровые мужчины (возраст 35-60 лет) - жители европейского Севера, постоянно проживающие в Республике Коми (г. Сыктывкар - 62°с.ш. и г. Ухта - 63,5°с.ш.). По результатам оценки липидного профиля сформированы две группы. Первая - (п=55) состояла из мужчин с нормолипидемией. Вторая группа (п=34) включала мужчин с гипертриглицеридемией (содержание триглицеридов выше 1,8 ммоль/л).
Забор крови производился утром строго натощак (через 12-14 ч после приема пищи) из локтевой вены в вакутайнеры «Bekton Dickinson BP» (Англия). В сыворотке крови определяли показатели липидного обмена - общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и апоЕ коммерческими наборами фирмы «Chronolab» (Швейцария) на спектрофотометре Power Wave-200 (Bio-Tek Instruments, США). Содержание холестерина ЛПОНП (ХС-ЛПОНП) и липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) вычисляли по формуле Friedewаld (1972).
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программы «Statis-tica 6.0» (StatSoft Inc, 2001). Результаты исследования представлены в виде медианы и интерквар-тильного размаха (25-й и 75-й процентили). Значимость различий между выборками оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Для выявления взаимосвязей между изучаемыми показателями вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Результаты и обсуждение
Гипертриглицеридемия у жителей европейского Севера отмечалась при более низком содержании сывороточного апоЕ (на 0,64 мг/дл или 19,5%) по сравнению с нормолипидемией (рисунок). Анализ индивидуальных значений показал, что у 54% лиц с гипертриглицеридемией показатели апоЕ были ниже нормативных значений (2,7-4,5 мг/дл). В целом, отклонение содержания апоЕ от нижней границы норматива у лиц с гипертриглице-ридемией составило от 6 до 51%. Следует отметить, что в группе с гипертриглицеридемией вообще не наблюдалось лиц с показателями апоЕ выше нормативных значений. Развитие гипертриглицери-демии у человека при пониженных концентрациях апоЕ в сыворотке крови в литературе не описано.
*
на I 125%-75% процентили I Min-Max
нормолипидемия
гипертриглицеридемия
Рис. Содержание аполипопротеина-Е у жителей европейского Севера России при нормолипидемии и гипертриглицеридемии.
* - различие значимо при p<0,05.
По другим показателям липидного профиля у жителей европейского Севера при нормолипидемии и гипертриглицеридемии также отмечался ряд отличий (табл. 1). При гипертриглицеридемии наряду с повышением уровня триглицеридов наблюдалось значимо более высокое содержание общего холестерина, несмотря на то,
6.0
5.0
W
*
я
н
о
а
с
о
с
я
ч
о
я
сЗ
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Медиан
Таблица 1
Показатели липидного обмена у жителей европейского Севера России при нормолипидемии и гипертриглицеридемии (Mе; 25-й и 75-й процентили)
Показатель Нормолипидемия n = 55 Гипертриглицеридемия n = 34
Общий холестерин, ммоль/л 3,99 (3,59-4,31) 4,45 (3,97-4,72) *
Триглицериды, ммоль/л 1,17 (0,95-1,41) 2,47 (2,18-2,84) **
ХС-ЛПОНП, ммоль/л 0,54 (0,44-0,65) 1,14 (1,00-1,30) **
ХС-ЛПНП, ммоль/л 1,86 (1,40-2,23) 1,92 (1,47-2,30)
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,47 (1,36-1,79) 1,34 (1,25-1,48) *
Примечание: * - различия значимы при р<0,01 и ** - при р<0,001.
что у всех обследуемых данной группы этот показатель находился в пределах нормы. Считается, что уровень общего холестерина при гипертриглицеридемии повышается вследствие торможения синтеза триглицеридов в печени из ацетата, который в этих случаях используется больше на образование холестерина [13].
Повышение уровней триглицеридов и общего холестерина при гипертриглицеридемии сопровождалось изменениями в липид-транс-портной системе крови. Содержание ХС-ЛПОНП у лиц с гипертриглицеридемии было более чем в два раза выше (р<0,001), чем при нормолипидемии. Можно предположить, что наблюдаемое повышение содержания ХС-ЛПОНП у обследуемых лиц с гипертриглицеридемией при низких уровнях апоЕ связано в первую очередь с замедлением рецептор-опосредо-ванного удаления данных липопротеинов.
На фоне накопления ХС-ЛПОНП при гипер-триглицеридемии по сравнению с нормолипидеми-ей наблюдалось снижение содержания ХС-ЛПВП (на 15%; р<0,01), тогда как уровень ХС-ЛПНП не изменялся. Такой липидный профиль у обследованных лиц с гипертриглицеридемией свидетельствует о снижении интенсивности метаболизации ЛПОНП, которое, возможно, связано с пониженным содержанием апоЕ.
Важной составляющей катаболизма ЛПОНП является превращение насцентных ЛПВП в полноценные частицы. ЛПВП образуются в печени и кишечнике в виде незрелых дисковидных частиц. Образование полноценных сферических ЛПВП происходит в крови при обогащении этих молекул липидами и белками, образующимися в процессе катаболизма ЛПОНП [14]. Наблюдаемое нами снижение содержания ХС-ЛПВП при гипертриглицеридемии на фоне повышения уровня ХС-ЛПОНП свидетельствует о нарушениях этого звена метаболических превращений липопротеинов. Для эффективного формирования зрелых ЛПВП необходимо наличие апоЕ. Показано, что при отсутствии апоЕ большие, холестерин-богатые ЛПВП не образуются [15]. В связи с этим можно предположить,
что именно низкое содержание апоЕ являлось одной из причин снижения уровня ХС-ЛПВП у лиц с гипертриглицеридемией.
В образовании ЛПНП из ЛПОНП также непосредственное участие принимает апоЕ. Считается, что в метаболическом пути ЛПОНП^ЛППП^ЛПНП апоЕ необходим на этапе превращения ЛППП в ЛПНП [16, 17]. Следовательно, можно предположить, что отсутствие значимых изменений уровня ХС-ЛПНП у обследованных нами лиц с гипертриглицеридемией при повышении содержания ХС-ЛПОНП являлось следствием пониженного содержания апоЕ. Данное наблюдение согласуется с результатами исследований Gabelli et а1. [9], которые установили, что скорость образования ЛПНП у лиц с наследственной недостаточностью апоЕ, в крови которых содержание этого аполипопротеина составляет около 1% от нормы, снижена примерно в пять раз.
Изменение соотношения липопротеинов при гипертриглицеридемии отражалось на характере корреляционных связей между показателями апоЕ и липопротеинов (табл. 2). При нормолипидемии отмечалось наличие значимых корреляций между содержанием апоЕ и ХС-ЛПОНП (г=-0,28; р<0,05) и ХС-ЛПВП (г=0,37; р<0,01), что свидетельствует об определяющей роли этого аполипопротеина в поддержании уровня указанных липопротеинов. При гипертриглицеридемии достоверных корреляционных связей между уровнем апоЕ и показателями липопротеинов не выявлено. Это может указывать на снижение регулирующего влияния аполипопро-теина на процессы липидного обмена при гипер-триглицеридемии.
Таблица 2
Коэффициенты корреляции аполипопротеина-Е с показателями липопротеинов
Примечание: корреляция значима при *р<0,05; **р<0,01.
Таким образом, развитие гипертриглицериде-мии у жителей европейского Севера наблюдается при низких уровнях апоЕ и обусловлено снижением ре-цептор-опосредованного клиренса ЛПОНП и нарушением метаболических превращений ЛПОНП.
Заключение
Липидный обмен у жителей Севера характеризуется рядом специфических особенностей [18, 19] вследствие возрастания роли липидов в энергообеспечении организма. Интенсификация липидного обмена у жителей высоких широт лежит в основе переключения метаболизма с «углеводного» типа на «жировой» [18]. Одним из проявлений этого
феномена является повышение в крови уровня транспортных форм липидов, в том числе и ЛПОНП. В этой ситуации низкое содержание апоЕ у жителей европейского Севера, описанное нами ранее [20], может значительно увеличивать риск развития гипертриглицеридемии у северян вследствие нарушения катаболизма ЛПОНП.
Литература
1. Onat A., Sansoy V., Yildirim B. Which fasting triglyceride levels best reflect coronary risk? Evidence from the Turkish Adult Risk Factor Study // Clin. Cardiol. 2001. Vol. 24. No. 1. P. 9-14.
2. Schillaci G., Pirro M, Mannarini E. Serum triglyceride concentration and coronary heart disease // Circulation. 2002. Vol. 105. No. 8. P. 54-55.
3. Сусеков А.В., Кухарчук В.В. Гипертриглицери-демия как фактор риска развития атеросклероза // Тер. архив. 1997. Т. 69. № 9. С. 83-88.
4. Ginsberg H.N. New perspectives on atheroge-nesis: role of abnormal triglyceride-rich lipoprotein metabolism // Circulation. 2002. Vol. 106. No. 16. P. 2137-2142.
5. Yuan G, Al-Shali K.Z., Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment // CMAJ. 2007. Vol. 176. No. 8. P. 1113-1120.
6. Титов В.Н. Липопротеины очень низкой и низкой плотности: функция, транспорт жирных кислот и диагностическое значение // Клин. лаб. диагностика. 2000. № 11. С. 25-32.
7. Mahley R.W., Innerarity T.L. Lipoprotein recaptors and cholesterol homeostasis // Bio-chim. Biophys. Acta. 1983. Vol. 737. P. 197-222.
8. Бойко Е.Р., Канева А.М. Апопротеин Е и его значение в клинической физиологии // Успехи физиологических наук. 2009. Т. 40. № 1. С. 3-15.
9. Gabelli C, Gregg R.E., Zech LA et al. Abnormal low density lipoprotein metabolism in apolipoprotein E deficiency // J. Lipid Res. 1986. Vol. 27. P. 326-333.
10. Moghadasian M.H., McManus B.M., Nguyen L.B. et al. Pathophysiology of apolipoprotein E deficiency in mice: relevance to apo E-related disorders in humans // FASEB J. 2001. Vol. 15. Nc. 14. P. 2623-2630.
11. Fan J., Ji Z-S, Huang Y. et al. Increased expression of apolipoprotein E in transgenic rabbits results in reduced levels of very low density lipoproteins and an accumulation of low density lipoproteins in plasma // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 101. P. 2151-2164.
12. Gerritsen G., Rensen P.C., Kypreos K.E. et al. ApoC-III deficiency prevents hyperlipidemia induced by apoE overexpression // J. Lipid Res. 2005. Vol. 46. P. 1466-1473.
13. Никитин Ю.П., Курилович СА., Давидик Г.С. Печень и липидный обмен. Новосибирск: Наука, 1985. 191 с.
14. Mahley R.W., Innerarite T.L., Rall S.C., Weisgraber K.H. Plasma lipoproteins: apolipoprotein structure and function // J. Lipid Res. 1984. Vol. 25. P. 1277-1294.
15. Gordon V., Innerarity T.L., Mahley R.W. Formation of cholesterol- and apoprotein E-enriched
Группа Показатель ХС- ЛПОНП ХС- ЛПНП ХС- ЛПВП
Нормолипиде- мия n = 55 аполипо- протеин-Е -0,28* 0,23 0,37**
Гипертриглице- ридемия n = 34 0,19 0,08 -0,05
high density lipoproteins in vitro // J. Biol. Chem. 1983. Vol. 258. P. 6202-6212.
16. Chung B.H., Segrest J.P. Resistance of a very low density lipoprotein subpopulation from familial dysbetalipoproteinemia to in vitro lipolytic conversion to the low density lipoprotein density fraction // J. Lipid Res. 1983. Vol. 24. No. 9. P. 1148-1159.
17. Ehnholm C., Mahley R.W., Chappell DA. et al. Role of apolipoprotein E in the lipolytic conversion of beta-very low density lipoproteins to low density lipoproteins in type III hyperlipoproteinemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. Vol. 81. P. 5566-5570.
18. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации. Л.: Медицина, 1978. 192 с.
19. Бойко Е.Р., Ткачев А.В. Характеристика липидного обмена у постоянных жителей Севера // Физиология человека. 1994. Т. 20. № 2. С. 151-157.
20. Канева А.М., Потолицына Н.Н., Бойко Е.Р. Содержание аполипопротеина-Е у жителей европейского Севера // Экология человека. 2011. № 2. С. 43-46.
Статья поступила в редакцию 02.06.2011.
