CC BY
421
g
О CLI
m ш a
РОЛЬ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ЛИПОПРОТЕИНОВ В РАЗВИТИИ АТЕРОГЕННОЙ ДИСЛИПИДЕМИИ
Звенигородская Л.А., Чурикова А.А.
ГУЗ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
Чурикова Алевтина Алексеевна 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Тел.:8 (495) 304 3026 E-mail: gastroen ter@rambler. ru
РЕЗЮМЕ
В развитии и прогрессировании атеросклероза одно из ведущих мест принадлежит атероген-ной дислипидемии, выражающейся в качественном и количественном изменении липопроте-инов плазмы крови. В статье представлен анализ работ, посвященных роли липопротеинов в развитии дислипидемии, за последние 15 лет.
Ключевые слова: обмен липидов; белки переносчики; модифицированные липопротеины; атерогенная дислипидемия; липиды плазмы. ^
SUMMARY
In process and progression of atherosclerosis top-ranked spot belongs to Atherogenic dyslipidemia. This contribution presents analysis of job related to role of lipoproteins in process of dyslipidemia over the past 15 years. Keywords: interchange of lipid; carrier proteins; modified lipoproteins; atherogenic dyslipidemia; lipids of plasma.
В изучении обмена липопротеидов я совершил путь от изучения желудочно-кишечного тракта до исследования артериальной стенки. Я выбрал дорогу, что была менее исхожена. Гильберт Томпсон, 1991 г.
ВВЕДЕНИЕ
Липидный обмен является одним из сложнейших обменов организма человека. Основными липидами плазмы крови человека являются триглицериды (ТГ), фосфолипиды (ФЛ) и холестерин (ХС). Эти соединения представляют собой эфиры длинноце-почечных жирных кислот и в качестве липидного компонента все вместе входят в состав липопротеинов. Липиды циркулируют в крови в комплексе со специфическими белками (апобелки), то есть в виде липопротеинов (ЛП). Липопротеины выполняют важнейшую функцию транспорта, накопления и хранения липидов в тканях, а также являются необходимой составляющей различных морфологических структур клетки [1; 2; 4; 7].
Нарушение липидного обмена — основной фактор риска развития атеросклероза [4]. Исторически
существует несколько обоснованных теорий атеросклероза, которые создают общий взгляд на возникновение и развитие этого заболевания. Каждая из них выделяет ведущий фактор патологического воздействия, которые, несомненно, значимы и в комплексе: тромбогенная [29], липидная, теория «реакции на повреждение» [30; 31], воспалительная, иммунологическая, перекисная, монокло-нальная гипотеза, генетическая. Существуют и другие гипотезы атеросклероза, в подобных случаях в медицинской литературе такое заболевание называют полиэтиологическим. Так как воздействие всех этих факторов приводит к одному и тому же результату, можно предположить, что в их действии есть какое-то общее звено. Поэтому создание объединительной теории возникновения
m
атеросклероза — одна из важнейших задач, стоя-^ щих перед учеными-медиками. Следуя теории Ross
S (1999), атеросклероз — это хроническая системная
^ воспалительная реакция (СВР) организма на фоне
1 дислипидемии и дисфункции липидрегулирующих
=■= систем печени. Комбинация нарушенного соотно-
¡! шения липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой
i плотности (ЛПНП), проявляющаяся повышением
^ =j уровня ТГ, повышением содержания апопротеина В, i § липопротеинов низкой плотности, и низким содер-s i жанием липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) £ г представляет собой атерогенную дислипидемию. ¡3 S А повышение уровня ТГ и снижение уровня ЛПВП, m I согласно Фрамингемскому исследованию, являются * независимыми факторами развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (см. табл.). Кроме этого, характерной особенностью атерогенной дис-^ В липидемии является увеличение количества мелких, ~ плотных липопротеинов, обладающих большим
- атерогенным потенциалом [3; 6; 7; 30-33].
Одним из самых интересных достижений в области фундаментальной липидологии последних лет явилось открытие пероксисомальных пролиферато-активируемых нуклеарных рецепторов альфа, бета и гамма (PRARS^). В работах французских ученых под руководством профессора J.C. Fruchart была показана важная роль PRARS-рецепторов в обмене жирных кислот, эфиров ХС, в регуляции факторов воспаления, стимуляции липопротеиновой липазы и многих других важных метаболических процессах [20].
Таким образом, в развитии и прогрессировании атеросклероза одно из ведущих мест принадлежит атерогенной дислипидемии, выражающейся в качественном и количественном изменении липопро-теинов плазмы крови.
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПОПРОТЕИНОВ
Прежде чем описывать метаболизм различных классов липопротеинов, необходимо сделать краткий обзор физических свойств как самих этих частиц, так и входящих в их состав аполипопротеинов, а также вопросов транспорта липидов в организме человека.
В настоящее время в зависимости от поступления липидов в кровь можно выделить два направления: экзогенное и эндогенное. При экзогенном пути жиры, поступающие в организм с пищей, расщепляются под воздействием гастроинтестинальных ферментов до моно- и диглицеридов, свободного холестерина и жирных кислот [1-3; 7; 12].
В последующем из данных молекул в результате взаимодействия с желчными кислотами образуются мицелярные частицы, реагирующие непосредственно с мембранами энтероцитов. Из мицелярных частиц в энтероцит по трансмембранному каналу NPC1L1 поступают жирные кислоты, моноглицериды и холестерин. Однако при участии белка ABCG5/G8 часть холестерина возвращается в кишечник. В энтероците под воздействием фермента ацилкоэнзим-А-холестеролацилтрансферазы (АКХА) оставшийся холестерин эстерифицируется в эфиры холестерина (ЭХ), а жирные кислоты и моноглицериды при участии фермента ацилкоэнзим-А-диглицеролацилтрансферазы (АКДА) превращаются в триглицериды (ТГ). В дальнейшем ТГ и ЭХ в составе липопротеинов попадают в плазму при помощи экзоцитоза. При эндогенном пути липо-протеины, образующиеся в гепатоцитах из ТГ и ЭХ, секретируются в плазму при помощи аппарата Гольджи [7; 12; 13; 23; 28; 32].
Таким образом, проникновение липидов через эндотелий и циркуляция их в плазме являются единым звеном обоих путей, после которого происходит либо захват липидов гепатоцитами, либо расщепление в периферических тканях (печень, мышечная и жировая ткань) или их депонирование (жировая ткань).
Транспорт липидов в организме осуществляется с помощью частиц, получивших название ли-попротеинов. Липопротеин — это сферическая частица, состоящая из «ядра», представленного сконцентрированными ТГ и ЭХ, и «внешней мембраны», в состав которой входят фосфолипиды, свободный холестерин и белки-аполипопротеины. Липопротеины плазмы различаются по скорости флотации, гидратированной плотности, размеру частиц и их электрофоретической активности. Все эти параметры зависят от состава «ядра» частицы, а именно соотношения ЭХ и ТГ, а также от состава «внешней мембраны» — соотношения фосфолипи-дов и аполипопротеинов [2; 4; 7; 9; 12; 13; 21; 22; 28].
Различают несколько групп липопротеинов: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) [7].
Существенно различаются липопротеины и по содержанию аполипотротеинов, или апопротеинов. Последние выполняют три основные функции: помогают солюбилизировать эфиры холестерина и тригли-цериды, взаимодействуя с фосфолипидами; регулируют реакции липидов липопротеинов с ферментами, такими как лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ), липопротеинлипаза и печеночная липаза; связываются с рецепторами на поверхности клеток, определяя таким образом места захвата и скорость деградации других компонентов липопротеинов, в частности холестерина [9; 10; 12; 15; 19; 28].
Метаболиз липопротеина зависит от того, какие апопротеины находятся на его мембране. Аполипопротеины и рецепторы к ним, присутствующие на мембранах клеток различных тканей, контролируют скорость поглощения и деградации липопротеиновых частиц, то есть уровень липидов плазмы, и косвенно скорость синтеза холестерина в печени [7-9; 14; 17; 25; 29].
В настоящее время апопротеины классифицируют с использованием начальных букв латинского алфавита [7].
Аполипопротеин А. Аполипопротеины семейства А — апо-А-I и апо-II — это основные белковые компоненты ЛПВП. С-концевой амнокислотой обоих этих апопротеинов является глутамин. Молекулярный вес апо А-I равен 28 300, а апо А-II — 17 000. Существуют данные, свидетельствующие о том, что когда оба апопротеина А находятся вместе, как это бывает, например, в ЛПВП, апо А-II усиливает липидсвя-зывающие свойства апо А-I за счет белок-белкового взаимодействия. Другая функция апо А-I — это активация фермента ЛХАТ.
Аполипопротеин В. Аполипопротеин В, или апо В, отличается гетерогенностью; апо В100 имеет молекулярный вес 512 000 и обнаруживается главным образом в хиломикронах, ЛПОНП и ЛПНП, а апо В48 с молекулярным весом, равным 241 000, — только в хиломикронах. Удалось установить аминокислотные последовательности обеих форм апо В и доказать, что апо В48 представляет собой N-концевую часть апо В100. Оба белка кодируются одним геном, и их раздельный синтез осуществляется благодаря введению в информационную РНК во время или после транскрипции терминирующего кодона, что происходит в клетках тонкого кишечника, но не в печени. Апо В100 служит лигандом рецептора ЛПНП, а апо В48 — нет.
Аполипопротеин С. К аполипопротеи-нам С относятся по крайней мере три индивидуальных апопротеина, которые являются основными компонентами ЛПОНП и минорными компонентами ЛПВП. Апо С-I представляет собой одну полипептидную цепь с молекулярным весом 6631, апо С-II имеет молекулярный вес 8837 и апо С-III — молекулярный вес 8764. В зависимости от количества остатков сиаловой кислоты (0, 1 или 2) в углеводной части апо С-III различают три формы этого апопротеина. Апо С-II активирует липопротеинлипазу.
Аполипопротеин Е. Аполипопротеин Е (апо Е) — компонент ЛПОНП, ЛПП, и ЛПВП, поступает в плазму в составе новосинтезированных ЛПВП. Это полиморфный белок с молекулярным весом около 34 000. Его концевой аминокислотой является ала-нин. Апо Е выполняет несколько функций, в том числе рецептор-опосредованный перенос холестерина между тканями и плазмой.
Другие аполипопротеины. На сегодняшний день список известных аполипопротеинов могут продолжить апо D, апо А-IV, апо F, апо H и др., функции которых еще предстоит изучить.
ЛИПОПРОТЕИНЫ
Липопротеины — это комплексы липидов с белками, присутствующие во всех живых организмах. ЛП выполняют важнейшую функцию транспорта, накопления и хранения липидов в тканях, а также являются необходимой составляющей различных морфологических структур клетки. Синтез ЛП происходит в печени и кишечнике. Причем различные классы ЛП in vivo находятся в динамическом равновесии, поэтому деление ЛП по липидному и белковому составу является условным [7; 28; 32].
Исходя из принятой в настоящее время классификации ЛП, учитывающей размер частиц, гидра-тированную их плотность, особенность апобелков, различают шесть классов ЛП:
* Хиломикроны — крупные частицы (средний диаметр 500 нм), образуются в слизистой оболочке
g
С m ш о
LO
о
кишечника из экзогенных жиров, содержат 86% ТГ, не обнаруживаются в крови здоровых людей, полученной натощак (рис. 2). Основной функцией хиломикронов является перенос пищевых ТГ из кишечника, где происходит их всасывание, в кровяное русло. Белки представляют собой относительно минорный компонент хиломикронов (1-2%), но играют основную функциональную роль. Это утверждение относится в первую очередь к апо В48, поскольку в плазме пациентов, страдающих а/^-липопротеинемией, обусловленной наследственным нарушением синтеза апо В, хило-микроны, как известно, полностью отсутствуют [7].
Липопротеины очень низкой плотности (пре-^-липопротеины) по структуре и составу ЛПОНП очень сходны с хиломикронами, но обладают меньшими размерами (диаметр варьирует от 25 до 100 нм) и содержат меньше ТГ, но больше ХС, фосфолипидов и белка.
ЛПОНП отличаются от ХМ по двум основным параметрам — месту синтеза и источнику транспортируемых ТГ. ЛПОНП образуются главным образом в печени и служат для переноса эндогенных ТГ. Однако некоторая часть ЛПОНП синтезируется в тонком кишечнике, где эти частицы опосредуют реадсорбцию эндогенных жирных кислот и ХС печеночного происхождения.
Скорость образования ЛПОНП растет при увеличении потока СЖК, поступающих в печень, а также в ситуациях, когда в печени наблюдается возрастание скорости синтеза эндогенных жирных кислот, что происходит при попадании в организм большого количества углеводов. Ускорение синтеза ТГ ЛПОНП сопровождается увеличением включения меченых аминокислот в белки ЛПОНП, причем преимущественно в апо В, а не в апо С [19; 20; 24; 27]. Это означает, по-видимому, что, подобно ХМ, ЛПОНП получают основную часть своего апо С из ЛПВП, уже находясь в плазме. Обмен ЛПОНП у людей осуществляется медленнее, чем обмен ХМ. Время полужизни ЛПОНП равно 2-4 часам. Частицы ЛПОНП значительно варьируются по размеру, причем маленькие характеризуются более низкой величиной отношения апо С/апо В по сравнению с большими. В результате липолиза, которому подвергаются ЛПОНП, образуются частицы еще меньшего размера, чем маленькие ЛПОНП, — их называют ремнантными ЛПОНП, или ЛППП. Последний термин указывает на роль этих частиц как промежуточных продуктов, появляющихся в процессе превращения ЛПОНП в ЛПНП. Имеются данные, свидетельствующие о том, что существенная часть маленьких ЛПОНП превращается в ЛПНП через ЛППП в отличие от больших ЛПОНП, превращающихся в такие ЛППП, которые удаляются из плазмы, прежде чем успевают стать ЛПНП. При гипертриглицеридемии, вызванной избытком пищевых углеводов, наблюдается возрастание не только числа, но также и размеров частиц ЛПОНП, что, вероятно, может служить причиной возникновения другого характерного признака данного заболевания — снижения уровня холестерина ЛПНП [2; 7; 9; 22].
* Липопротеины промежуточной плотности — термин ЛППП используется для обозначения промежуточных частиц, которые образуются в процессе превращения ЛПОНП в ЛПНП. У здоровых людей концентрация ЛППП в десять раз меньше, чем концентрация ЛПНП, а по составу ЛППП представляют собой нечто среднее между ЛПОНП и ЛПНП.
* Липопротеины низкой плотности ф-липопротеины) — главный из классов ЛП плазмы, переносящих ХС. Эти частицы отличаются от своих предшественников ЛПОНП значительно более низким содержанием ТГ и присутствием только одного из разнообразных апопротеинов, обнаруживаемых в ЛПОНП, а именно апо В.
Частицы ЛПНП несколько варьируют по размеру и составу, и с помощью ультрацентрифугирования в градиенте плотности их удается разделить на два основных подкласса: легкие (ЛПНП 1) и тяжелые (ЛПНП 2), причем легкие являются предшественниками тяжелых. Однако абсолютное количество апо В, которое приходится на одну частицу ЛПНП, удивительно постоянно и очень близко к таковому в ЛПОНП. Этот факт указывает на то, что каждая частица ЛПНП возникает в результате соответствующих превращений одной частицы ЛПОНП [7; 19].
* Липопротеины высокой плотности (а-липопротеины) — образуются в печени и тонком кишечнике. Служат резервуаром апо С, поступающего из ХМ и ЛПОНП во время липолиза, выполняют роль акцепторов ХС из клеток, в том числе из артерий.
* Липопротеин (а) — является самостоятельным аполипопротеином, который образуется в печени, состоит из апо (а), связанного дисульфидным мостиком с апо В. Существует структурная аналогия между ЛП (а) и плазминогеном. ЛП (а) способен связываться с рецепторами плазминогена на клетках, ингибируя процесс активации плазминогена тканевым активатором плазминогена и тем самым угнетая фибринолиз. Таким образом, ЛП (а) инициирует тромбообразование и подавляет фибринолиз. Уровень липопротеина (а) является независимым фактором развития коронарной болезни сердца, сосудистых заболеваний головного мозга.
Апопротеины и рецепторы к ним, присутствующие на мембранах гепатоцитов, контролируют скорость поглощения и деградации липопротеиновых частиц, то есть уровень липидов плазмы и косвенно синтез ХС в печени [7; 11; 12; 16; 22; 23].
Аполипопротеин апо-Е — один из ключевых регуляторов уровня липидов плазмы. Активность апо-Е рецепторов печени, в частности, определяет степень катаболизма триглицеридбогатых частиц, или ремнантов ЛПОНП и ЛППП. Как показывают исследования последних лет, повышение в плазме крови уровня ЛП этих классов является ключевым звеном в развитии атеросклероза при сахарном диабете (B. Brewer, 2000). Кроме того, апобелок апо-Е является модулятором секреции и катаболизма ЛОНП, основного источника эндогенных
ТГ у человека. Большое клиническое значение в липидном обмене играют различные изоформы апобелка апо-Е. Изоформа апо-Е3 считается «нормальной». Наоборот, гомозиготность по аллели апоЕ2/апоЕ2 является причиной развития редкого типа гипертриглицеридемии III типа.
Основное количество ХС сыворотки крови человека (60-70%) транспортируется в составе ЛПНП, и увеличение содержания ХС ЛПНП причинно связано с атерогенезом. Поддержание нормальной концентрации ХС в сыворотке крови и в клетках органов и тканей обеспечивается как рецепторным, так и не рецепторным механизмами метаболизма ЛП. В то же время только в печени имеются ферментные системы деградации ХС, а образующиеся желчные кислоты поступают в кишечник и после выполнения детергентной функции почти полностью возвращаются в печень (гепатодуоденальный цикл), оказывая регулирующее влияние на синтез ХС, ЛПОНП и опосредованно — на синтез рецепторов ЛПНП.
ЛПНП, самые богатые ХС частицы, транспортируют его в органы и ткани. Однако для этого необходимо вначале образование в печени их «предшественников», то есть ЛПОНП, богатых ТГ. Последние подвергаются в крови воздействию фермента ЛП-липазы и печеночной ТГ-липазы; при этом теряется апо-С и Е, увеличиваются эфиры ХС, апо-В и происходит превращение ЛПОНП в ЛППП, а затем — в ЛПНП. ЛПНП, а также ЛППП взаимодействуют с апо-В и Е-рецепторами печени и поставляют в нее ХС, необходимый для синтеза ЛПОНП, насцентных ЛПВП, желчных кислот. Нормальная активность апо-В, Е и апо-А1-рецепторов является показателем хорошей защиты организма от развития атеросклероза.
Метаболизм ЛПНП осуществляется с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза. Рецепторы ЛПНП экспрессируются фактически всеми протестированными клетками (печени, половых желез, надпочечников, фибробластами, макрофагами). Рецепторы ЛПНП подвержены метаболической регуляции, и изменение транспорта ХС влияет на уровень их экспрессии. Обогащенная ХС диета подавляет активность рецепторов, в то время как при увеличенном потреблении ХС или пониженном синтезе ХС в печени их активность возрастает [7-9; 13; 19; 21].
Нативные ЛПНП узнаются ЛПНП-рецепторами на многих клетках и эти рецепторы подавляются, когда клетка содержит достаточно ХС.
Помимо типичных апо-В, Е-рецепторов («классический» ЛПНП-рецептор), активность которых относительно низкая и не ведет к накапливанию эфиров ХС в клетке, некоторые клетки имеют рецепторы, участвующие в захвате частиц ЛП:
1. Ацетил-ЛПНП-рецепторы, или «классические» сквэнджер-рецепторы. Эти рецепторы связывают ацетилированные, ацетоацетилированный, сукцини-лированные, конъюгированные с малоновым диаль-дегидом ЛПНП, но не связывают нативные ЛПНП.
2. Рецепторы к декстран-сульфату, которые могут взаимодействовать с комплексами
ЛПНП-гликозаминогликан и ЛПНП-протеогликан.
3. Fc- (к Fc-фрагменту иммуноглобулина) и С3- (к С3-компоненту комплемента) рецепторы, с помощью которых макрофаги могут захватывать иммунные комплексы, в том числе комплексы ЛП-иммуноглобулин.
4. Рецепторы к ремнантам ХМ и ЛПОНП.
5. Специфические рецепторы для окс-ЛПНП.
Возможно, что макрофаги имеют несколько разновидностей сквэнджер-рецепторов: один из рецепторов распознает ацетилиро-ванные ЛПНП, другой — перекисно-моди-фицированные, а третий — и те и другие [1; 2; 7; 8; 11; 23; 27; 32; 33].
В отличие от ЛПНП-рецепторов рецепторы к модифицированным ЛП не снижают своей активности при накоплении ХС в макрофагах, то есть отсутствует регуляция поглощения модифицированных ЛП.
АТЕРОГЕННАЯ ДИСЛИПИДЕМИЯ
Атерогенная дислипидемия — комбинация нарушенного соотношения липопротеидов, проявляющаяся в повышении уровня ТГ, повышением содержания апопротеина В и ЛПНП и низком содержании ЛПВП [25; 26].
Доминирующая роль ЛПНП в генезе атероскле-ротических сосудистых поражений установлена в большом количестве исследований, прежде всего эпидемиологических (MRFYT, 1986, и LRCPS, 1990), показавших четкую связь между уровнем ХС в сыворотке и заболеваемостью ИБС [18].
Повышенный уровень ЛПНП и ЛПОНП в крови связывают с патогенезом различны заболеваний сердца и атеросклерозом. Из-за их участия в процессах атерогенеза ЛП вызывают пристальное внимание ученых и медиков всего мира. К атерогенным ЛП также относят ЛП (а) и различные модифицированные ЛП [17].
Модификация липопротеиновых частиц может происходить в результате нескольких процессов: протеолиза белковой части ЛП, химической модификации (в том числе окисления) липидов и белков, агрегации липопротеиновых частиц или образования иммунных комплексов. В результате таких модификаций ЛП становятся атерогенными и токсичными, увеличивается захват этих ЛП макрофагами [19; 21-23].
На повышенную атерогенность модифицированных ЛП указывает целый ряд данных. Так, химическая модификация частиц ЛПНП влияет на их проникновение в стенку артерий. Иммуногистохимические исследования показали, что атеросклеротические бляшки содержат нагруженный эфирами ХС макрофаг, или пенистые клетки. Предполагается, что моноциты/макрофаги становятся пенистыми клетками за счет захвата,
g
С m ш о
гидролиза и реэтерификации эфиров ХС, присут-^ ствующих в ЛПНП. Однако пенистые клетки об-
разуются только после модификации ЛП [7; 20]. ^ Еще одним из важных патогенетических аспектов
1 в патогенезе дислипидемии является морфометриче-
=■= ская характеристика липопротеидов [5; 18]. Анализ
¡! литературы приводит к заключению, что в масштабах
^ всей популяции липопротеидов возможно существо-
^ =. вание двух категорий частиц, принципиально разли-= § чающихся между собой структурными и морфологи-£ ё ческими признаками. К первой категории относятся £ г сферические частицы, сохраняющие структуру и ¡3 § морфологию нормально гетерогенных липопроте-§ идов. Ко второй категории относятся дисковидные * формы частиц с мембраноподобной структурой. Эти категории являются дискретными. Переходных форм между сферическими и дискоидальными формами ^ В не обнаружено. Вариабельность популяции частиц, ~ обусловленную принадлежностью к той или иной
- категории ЛП, С.М. Чебанов предложил обозначить
термином полиморфная гетерогенность. Данный термин в равной мере отражает вариабельность параметров и особенности структуры аномальных и
нормальных липопротеидов как в рамках одного класса, так и в масштабах всей популяции частиц. Таким образом, морфологические и структурные характеристики ЛП следует использовать для выявления как качественных особенностей, которые обуславливают их патогенетическое участие в развитии ряда заболеваний, так и самых ранних нарушений в системе ЛП, которые предшествуют развитию дис-липопротеидемии. В качестве основных критериев следует учитывать такие характеристики, как форма, размеры и процентное соотношение полиморфных липопротеидов. В этой связи в диагностической практике необходимо использовать возможности электронной микроскопии. При сочетании с техникой негативного контрастирования метод позволяет анализировать липопротеиды в пробах соизмеримых по объему с каплей крови, выявляя при этом всю совокупность полиморфной гетерогенности липопротеидов различных фракций, а также следить за динамикой гетерогенности липопротеидов различных фракций и в масштабах общей популяции частиц всех липопротеидов плазмы крови [15; 18; 19; 21; 28; 32; 33].
ЛИТЕРАТУРА
1. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Руководство для врачей. — СПб.: Питер, 1999. — 512 с.
2. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. — СПб.: Питер, 1995.
3. Климов А.Н., Нагориев В.А. Эволюция холестериновой концепции атерогенеза: от Аничкова до наших дней: обзор // Мед. акад. журн. — 2001. — Т. 1, № 3. — С. 23-32.
4. Конев Ю.В., Лазебник Л.Б., Яковлев М.Ю. и др. Атеросклероз и эндотоксин // Клин. геронтол.— 2004. — № 7. — С. 36-42.
5. Перова Н.В., Чебанов С.М., Логинов А.С. Морфологический подход к характеристике гетерогенности липопротеинов плазмы крови при различных видах патологии // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. — 1987.— № 1. — С. 55-66.
6. Ремезова О.В. Современные данные о патогенезе атеросклероза, его профилактике и лечении. Сообщение 1. Роль липопротеидов и их модификаций в атерогенезе // Эфферентная тер. — 1998. — Т. 4, № 3. — С. 3-8.
7. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. — Югославия: Gorenjski Tisk, 1992.
8. Abraham R., Kumar N.S., Kumar G.S. et al. Synthesis and secretion of apo B containing lipoproteins by primary cultures of hepatocytes isolated from rats fed atherogenic diet // Ftherosclerosis. — 1993. — Vol.
100, № 1. — P. 75-83.
9. Aggerbeck L., Yates М., Guliк-Кгzуwiсki Т. // Lipoprotein structure / Eds. A. Scanu, R. Landsberger. —N.Y., 1980. — P. 352—364.
10. AlaupovicP. // Annu. Biol. Clin. — 1980. — Vol. 38. — P. 83-93.
11. Assmann G. Current laboratory diagnosis of lipid disorders. Lipoproteins and coronary heart diseases. — N. Y.: Witzstrock Publisching House, 1980. — P. 29.
12. BarclayM. // Blod lipids and lipoproteins: Quantitation, composition and metabolism / Ed. by G.J. Nelson. — N.Y.: Wiley-Interscience, 1972. —
P. 585-704.
13. Beisiegel U. Lipoprotein mtyabolism // Eur. Heart J. — 1998. — Vol. 19, suppl A. — A20-A23.
14. BellF.P. // Low density lipoproteins / Ed. by C.E. Day, K.-S. Levy. — N.Y.: Plenum Press, 1976. — P. 111-133.
15. Brown B.G., Zhao X.Q., Sacco D.E. et al. Lipid lowering and plaque regression: new insights into prevention of plaque disruption and
clinical eventsin coronary disease // Circulation. — 1993. — Vol. 87. — P. 1781-1791.
16. Brown M.S., Goldstein J.L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis // Science. — 1986. — Vol. 232. — P. 34-47.
17. BergK. A new serum type system in manthe Lp system // Acta Pathol. Microbiol. Scan. — 1963; 59. — P. 369-382.
18. Chebanov S., Perova N., Loginov A. International Conference on Preventive cardilogy. — Moscow, 1685. — P. 1-19.
19. EisenbergS. // Lipoprotein Structure. / Eds. A. Scanu, R. Landsberger. — N.Y.: New York Academy of Sciences, 1980. — P. 30-47.
20. Fruchart J.C., Duriez P., Staels B. Peroxisome proliferatoractivated receptoralfa activators regulate genes govering lipoprotein metabolism, vascular inflammation and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. — 1999. — Vol. 10, № 3. — P. 245-257.
21. Gotto A.M., PhilM.D. Metabolic and clinic aspects of dislipidemias // Athersclerosis. — 1989. — Vol. 8, № 2. — P. 321-337.
22. HamiltonR. L. // Disturbances in lipid and lipoprotein metabolism / Eds. J.M. Dietschy, A.M. Gotto, A. Ontko. — Baltimore Waverly, 1978. — P. 155-171.
23. Klimov A.N. // Atherosclerosis. — 1988. — Vol. 17. — P. 75-86.
24. Kostner G.M., RothenderM. Bedeutung der Lipoprotein-rezeptoren fur Atherogenes // 6th Intrnat. Lipid Symp.: Proceed. — Drezden, 1998. — P. 1-10.
25. Linton M.F., Aktison J.B., Fazio S. Prevention of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice by bone marrow transplantation //
Science. — 1995. — Vol. 276, № 5200. — P. 1034-1037.
26. LougheedM., Steinbrecher U.P. // J. Biol. Chtm. — 1996. — Vol.271. — P. 11798-11805.
27. Mahley R.W., Rail S.C. Jr. Type III hyperlipideamia: the role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism // The metabolic and molecular basesof inherited disease / Scriver C.R., Deaudet A.L., Sly W.S., Valley D. (eds.). — New York: McGrawHill, 1995. — P. 1955-1980.
28. Plasma Lipoproteins // New Comprehensive Biochem., 14 / Gotto A.M., ed. — Elsevier, Amsterdam, New York, Oxford, 1987.
29. Rigotti A., Trigatti B., Babitt J. et al. Scavenger receptor BI a cell surface receptor for high density lipoprotein // Curr. Opin. Lipidol. — 1997. — Vol. 8. — P. 181-188.
30. Ross R. // Nature. — 1993. — Vol. 362. — P. 801-809.
31. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis-an update // N. Engl. J. Med. — 1986. — Vol. 314. — P. 801-809.
32. SteinbergD., Parthasarathy S., Carew T.E. et al. // N. Engl. J. Med. —
1989. — Vol. 320. — P. 915-924.
33. Yla-Herttuala S., Palinski W., Bulter S.W. et al. // Aterioscl. Thrombosis. — 1994. — Vol. 14. — P. 32-40.
со
