CC BY
137
Hepatitis B virus genotypes. J. Clin. Microbiol. 2004; 42 (12): 5837—5841.
8. Мироджов Г. К., Тишкова Ф. М., Саттарова М. И. и др. Особенности поражения печени у доноров крови — носителей анти-HCV. Проблемы ГАЭЛ 2001; 1—2 (21): 42—51.
9 Miykawa A., Mizokami M. Classifying hepatitis B virus genotypes. Intervirology 2003, 46: 329—338.
10. Maeshiro T., Arakaki S., Watanabe T. et al. Different natural courses of chronic hepatitis B with genotitis B with genotypes B and C after the fourth decade of life. World J. Gastroenterol. 2007; 13 (34): 4560—4565.
11. Norder H., Courouce A. M., Coursaget P. et al. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes. Intervirology 2004; 47 (6): 289—309.
12. Okamoto H., Tsuda F., Mayumi M. et al. Defective mutants of hepatitis B virus in the circulation of symptom-free carriers. Jpn. J. Exp. Med. 1987; 57 (4): 217—221.
13. Oyunsuren T., Kurbanov F., Tanaka Y. High frequency of hepatocellular carcinoma in Mongolia; association with mono-, or co-infection with hepatitis C, B, and delta viruses. J. Med. Virol. 2006; 78: 1688—1695.
14. Ruzibakiev R., Kato H., Ueda R. et al. Risk factors and seroprevalence of hepatitis B virus, hepatitis C virus, and human immunodeficiency virus infection in Uzbekistan. Intervirology 2001; 44: 327—332.
15. Schafer S. Hepatitis B virus: Significance of genotypes. J. Viral Hepat. 2005; 12: 111—124.
16. Schafer S. Hepatitis B virus genotypes in Europe. Hepatol. Res. 2007, 37 (s1): S520—26.
17 Sendi H., Mehrab-Mohseni M., Zali M. R. T1764G1766 core promoter double mutants are resticted to Hepatitis B virus strains with an A1757 and are common in genotype D. J. Gen. Virol. 2005; 86 (Pt 9): 2451—2458.
Поступила 02.11.10
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.153.915-008.61-074
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ АПОЛИПОПРОТЕИНОВ ПРИ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ
В. Н. Титов, Т. А. Рожкова, С. Ж. Уразалина, В. А. Амелюшкина, С. И. Каба, Т. И. Коткина ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России, Москва
В процессе активного рецепторного поглощения клетками жирных кислот в форме липидов в составе липопроте-инов (ЛП) очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП) задействованы динамичные аполипопротеины (апо) Е и С-III. Методически возможно определить содержание апобелков как в сыворотке крови (суммарно в составе апоВ-100 и апоА-I ЛП), так и раздельно в липопротеинах высокой плотности (ЛПВП) и ЛПОНП+ЛПНП. Проведена оценка диагностического значения определения апоЕ и апоС-Ш одновременно в сыворотке крови и составе двух классов ЛП у пациентов с физиологическим уровнем триглицеридов, при умеренно и выраженной гипертриглицеридемии. Содержание апоЕ и апоС-III в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению уровня триглицеридов и процентному содержанию фракции пре^-ЛП при электрофорезе. Показатели апоЕ и апоС-III достоверно коррелируют между собой как в сыворотке крови, так и в составе апоВ-100 ЛП. Это не дает возможности использовать определение апобелков для раздельной оценки нарушения поглощения клетками ЛПОНП и ЛПНП, а также для дифференциальной диагностики первичных и вторичных типов гиперлипопротеинемий. Повышение содержания апоЕ в составе ЛПВП отмечено менее чем у пятой части пациентов с выраженной гипертриглицеридемией. Определение содержания апоЕ и апоС-II в составе ЛП диагностического значения не имеет; достаточно определить концентрацию апо в сыворотке крови. Высокозначимая корреляция между холестерином ЛПВП и апоА-I и холестерином ЛПНП и апоВ-100 ставит под сомнение необходимость определения содержания в сыворотке крови апоА-I и апоВ.
Кл ючевые слова: триглицериды, аполипопротеины Е, С-III, А-I и В, фенотипы гиперлипопротеинемии
DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE OF DIFFERENT APOLIPOPROTEIN LEVELS DURING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
V.N. Titov, T.A. Rozhkova, S.Zh. Urazalina, V.A. Ameryushkina, S.I. Kaba, T.I. Kotkina
Russian Cardiological Research and Production Complex, Moscow
Active receptor-mediated uptake of fatty acids (as lipids in VLDLP and LDLP) involves dynamic apolipoproteins apoE and apoC-III. Modern methods allow apoB-100 and apoA-1 to be determined both separately and together in HDLP and VLDLP+LDLP. We estimated diagnostic significance of simultaneous apoE and apoC-III determination in the serum and two LP classes in the patients having either physiological levels of triglycerides or moderate and pronounced hypertriglyceridemia. Serum apoE and apoC-III increased with increasing triglyceride levels and percent ofprebeta-LP fractions in electrophoresis. There was significant correlation between apoE and apoC-II content in the sera and in apoB-100 LP. It precludes using measurements of apoproteins for differential assessment of VLDLP and LDLP uptake by the cells or differential diagnostics of primary phenotypes and secondary hyperlipoproteinemias. The apoE content in LDLP was increased only in 1/5 of the patients with marked hyertriglyceridemia. The ApoE an apoC-III content in lipoproteins is of no diagnostic value; it is enough to determine serum apoprotein levels. Significant correlation between HDLP cholesterol and apoA-1 and between LDLP and apoB-100 questions the necessity of measuring serum apoA-1 and apoB.
Key words: triglycerides, apoE, C-III, A-1, B, hypertriglyceridemicphenotypes
Мы еще не готовы признать, что атеросклероз, сахарный диабет, метаболический синдром, ожирение, неалка-гольная жировая болезнь печени и отчасти артериальная гипертония есть сформированная на разных ступенях филогенеза патология жирных кислот (ЖК). Если жизнь —
это форма существования белковых тел (Ф. Энгельс), то ЖК в форме липидов — фосфолипидов и триглицеридов (ТГ) — обеспечивают все условия этого существования. Липидами являются только ЖК и все соединения, в состав которых они входят [1]. Несмотря на столь важную
роль ЖК in vivo, организм приматов, организм человека не может синтезировать ЖК, которые имеют в структуре более одной двойной связи (-С=С-). Такие ненасыщенные ЖК синтезируют только клетки растений; для человека они являются эссенциальными (незаменимыми) и их необходимо постоянно получать с пищей. Спирт холестерин (ХС) липидом не является, но, этерифицируя ЖК, он образует эфиры, которые являются липидами.
Перенос ЖК от энтероцитов тонкой кишки к печени и далее в межклеточной среде к каждой из клеток in vivo осуществляет семейство специфичных белков — апо-липопротеинов (апо). Функционально апо делят на стационарные и динамичные: первые (апоА-I и апоВ-100) структурируют липиды в липопротеины (ЛП) как белок-липидные комплексы. Динамичные апо — это кофакторы этерификации ЖК со спиртами (глицерин и ХС) с образованием ТГ и эфиров ХС и их гидролиза, а также белки — векторы избирательного переноса ЖК в форме липидов к клеткам определенных органов и тканей. Ими являются апоА-II, апоА-III, апоС-Il и апоС-III, апоЕ и апо(а). Филогенетически ранний апоА-I формирует ЛП высокой плотности (ЛПВП) и переносит ЖК только в форме полярных липидов (ди-, моноглицеридов, фосфо-липидов и неэтерифицированного спирта ХС); клетки поглощают ЖК из ЛПВП пассивно. Через миллионы лет апоВ-100 сформировал более производительную систему переноса к клеткам ЖК в составе ЛП очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП) [2].
Более эффективную доставку к клеткам ЖК обеспечивают перенос ЖК в апоВ-100 ЛП в форме неполярных липидов (ТГ и эфиры ХС), а также активное, рецепторное поглощение ЛП клетками. ЛПОНП обеспечивают перенос к клеткам ЖК липидов (ЖК) для наработки энергии (Р-окисление в митохондриях клеток и синтез АТФ); клетки активно поглощают ЛПОНП путем апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза. ЛПНП переносят к клеткам ЖК для построения мембран и для синтеза биологически активных эйкозаноидов — гуморальных регуляторов (линолевую, линоленовую, арахидоновую эйкозапенаеновую эссенциальные ЖК); клетки поглощают ЛПНП путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза. В переносе ЖК в составе ЛПОНП и ЛПНП участвуют апоС-II и апоС-III. Если нарушено поглощение клетками ЛПОНП или/и ЛПНП, развивается гипертриглицери-демия (ГТГ) и гиперлипопротеинемия (ГЛП) и формируются разные фенотипы. Анализируя сыворотку крови, по сути среду локального внутрисосудистого пула межклеточной жидкости , мы можем оценить не метаболизм ЖК, а превращения полярных и неполярных липидов в составе разных классов ЛП в процессе переноса ЖК к клеткам и активное, рецепторное поглощение клетками раздельно ЛПОНП и ЛПНП, а также отвод спирта ХС от клеток в составе ЛПВП [3]. И чем выше уровень ХС ЛПНП, чем больше в плазме крови эссенциальных по-лиеновых ЖК, тем ниже их содержание в клетках. Этот дефицит и составляет основу атеросклероза, патологии каждой из клеток in vivo [4].
Цель работы — оценить диагностическое значение определения концентрации апоЕ и апоС-III в сыворотке крови, раздельно в апоВ-100 и апоА-I ЛП у больных с ГТГ и нормальной концентрацией ТГ.
Материал и методы
Больные с ГТГ (48 женщин) обследованы в научно-поликлиническом отделе РКНПК; группа состоит из пациенток с повышенным уровнем ТГ (более 2,3 ммоль/л). Возраст пациенток 17—70 лет; медиана — 50 лет, квартили — 41 и 61 год. Проведено клиническое, биохимическое и клинико-генеалогическое обследование при детальной оценке параметров переноса липи-дов в составе ЛП, включая электрофорез (ЭФ) ЛП в геле
агарозы. Ксантомы — симптом ГЛП и семейных форм заболеваний — отмечены у 36,5% больных; выявлены и наследственная отягощенность по сердечно-сосудистой патологии, и маркеры генетической предрасположенности [5]. При оценке питания выявляли нарушения, которые требуют коррекции [6, 7], в основе которых могут быть и генетико-средовые факторы. Проследили также взаимосвязь между концентрацией ТГ в сыворотке крови и содержанием апоЕ и апоС-III у пациенток с низким и умеренным риском сердечно-сосудистой патологии по шкале SCORE и физиологическим уровнем ТГ. Другая группа (43 пациента) обследована в поликлиниках Западного административного округа (ЗАО) Москвы при обращении к участковому терапевту. Критерии включения — низкий и умеренный риск по шкале SCORE у лиц старше 30 лет. Критерии исключения: установленные сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, сердечная, почечная, дыхательная и печеночная недостаточность и заболевания соединительной ткани.
Лабораторные методы. Концентрацию ХС и ТГ измеряли фотометрическими ферментными методами, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП — прямыми методами; С-реактивный белок (СРБ), апоА-I и апоВ-100 оценивали методом им-мунотурбидиметрии на биохимическом автоматическом анализаторе Architect C8000 (Abbott, США). Концентрацию апоЕ и апоС-III в сыворотке крови в составе всех ЛП (в сыворотке крови) и отдельно в апоВ-100 и ЛПВП определили методом ракетного иммуноэлектрофореза в тонком слое агарозе наборами реагентов (Sebia, Франция). Для определения содержания апоЕ и апоС-III в апоА-I ЛПВП сыворотку крови преинкубировали с антителами к апоВ-100 и образованные комплексы с апоВ-100 ЛП оставались на старте. ЭФ ЛП в сыворотке крови провели в тонком слое агарозы при использовании диагностических наборов реагентов этой же фирмы [8].
Статистический анализ. Обработку данных провели со статистическими программами Statistica 6. 0 и SPSS 14. 0. По причине отклонения распределения от нормального использовали медианы и квартили. Для сравнения распределений показателей в группах использовали непараметрический ^-критерий Манна—Уитни. Для сравнения частот параметров в таблицах сопряженности 2 х 2, применили двусторонний критерий Фишера и критерий х2 Пирсона. Взаимосвязь ТГ и параметров апо представлена коэффициентом корреляции Спирме-на (S) и уровнем значимости p.
Результаты и обсуждение
На основании данных ЭФ ЛП, фенотипирования ГЛП [9], биохимического обследования пациентов с гипертри-глицеридемией с целью диагностики фенотипов и типов ГЛП установлены ГЛП типа Пб (семейная комбинированная гиперлипидемия) — у 35 пациентов; ГЛП III типа (семейная дислипопротеинемия) — у 11; ГЛП типа IV (семейная ГТГ) — у 18, ГЛП типа V — у 6; у 11 пациентов при ЭФ ЛП не были изменены [10, 11]. Фенотипы ГЛП использовали для характеристики нарушения функции ЛП и характеристики пациентов с ГЛП в зависимости от типа ГЛП, которых мы разделили на 2 группы, а также при проведении статистического анализа и для рекомендаций оптимальной диетотерапии. В группе с умеренной ГТГ преобладала ГЛП Пб; при более высоких значениях ГЛП пациенты имели ГЛП типов III, IV и V.
Пациенты дополнительно разделены на 2 группы в зависимости от уровня триглицеридов в сыворотке крови: 1-я группа — 50 с умеренно выраженной ГТГ; 2-я группа — 35 с выраженной ГТГ. Значения изучаемых параметров для данных групп приведены в табл. 1. В 1-й группе наблюдалась невысокая ГТГ с повышением содержания ХС; во 2-й группе при ГЛП типов III, IV и V содержание ТГ существенно более высокое. При ГТГ во
Т аблица 1. Клинические и биохимические показатели в группах с умеренной (п = 50) и выраженной (п = 35) гипертриглицеридемией
1 группа (п = 50) 2 группа (п =35)
Показатель медиана верхняя, нижняя квартили медиана верхняя, нижняя квартили Р
Возраст, годы 52,0 39,0—61,0 55,0 47,0—63,0 0,186
ТГ, ммоль/л 3,5 2,0 -6,4 9,6 4,0—14,2 0,000
ХС, ммоль/л 7,3 6,2—9,2 6,8 4,9—9,8 0,183
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3 1,0—1,6 0,98 0,8—1,2 0,000
ХМ, % 0 0—5,0 2,0 0—6,0 0,308
Р-ЛП, % 47,5 39,2—58,0 25,2 8,0—33,5 0,000
Пре-р-ЛП, % 30,5 17,6—41,2 55,7 44,0—74,5 0,000
а-ЛП, % 16,3 12,7—20,3 13,9 9,3—17,9 0,031
АпоА I, мг/дл 150 134—183 145,0 131,0—158,0 0,331
АпоВ, мг/дл 143 125—167 113 99,0—137,0 0,005
ЛП (а), мг% 12,0 3,9—30,7 8,0 3,3—13,9 0,173
АпоЕ в сыворотке, мг/дл 6,4 5,0—8,2 10,2 5,8—24,0 0,0098
АпоЕ в апоВ-100 ЛП, мг/дл 4,0 2,2—5,0 3,8 2,8—5,4 0,870
АпоЕ в ЛПВП, мг/дл 2,6 1,0 -4,8 8,4 1,2 -20,0 0,010
АпоС в сыворотке, мг/дл 5,1 4,0—6,1 7,2 5,4—10,4 0,000
АпоС-111 в апоВ-100 ЛП, мг/дл 1,9 1,4—2,4 1,9 1,6—2,6 0,711
АпоС-111 в ЛПВП, мг/дл 3,1 2,0—4,3 5,3 3,3—7,2 0,000
СРБ, мг/дл 0,27 0,12—0,47 0,27 0,22—1,13 0,161
Таблица 2. Значения параметров переноса липидов в составе ЛП у пациентов с различным содержанием апоЕ в сыворотке крови
Показатель Норма (п = 43) Выше нормы (п = 40) Р
медиана квартили медиана квартили
АпоЕ в сыворотке, мг% 5,8 4,6—6,8 15,0 9,9—23,0 0,001
ХС, ммоль/л 7,0 5,6—8,1 7,3 5,6—11,6 0,236
ТГ, ммоль/л 2,9 1,9—5,1 9,6 4,3—14,3 0,000
АпоЕ в апоВ-100 ЛП, мг% 3,6 2,6—4,8 4,1 2,5—6,3 —
АпоЕ в ЛПВП, мг% 1,4 0,4—3,4 11,3 5,6—19,6 0,000
ХМ, % 0,0 0,0—1,7 3,8 0,0—11,9 0,000
Р-ЛП, % 49,0 37,5—58,2 24,9 8,1—40,7 0,000
Пре-р-ЛП, % 29,2 20,0—41,6 54,5 34,2—73,2 0,000
а-ЛП, % 17,3 14,3—22,2 13,1 8,7 ± 16,6 0,000
Апо ЛП(а), мг% 13,1 5,8—34,0 6,8 3,0—20,0 0,074
АпоС-111 в сыворотке, мг% 4,7 4,0—6,4 7,6 5,6—10,4 —
АпоС-111 в апоВ-100 ЛП, мг% 2,8 1,9—4,9 5,0 3,5—7,4 0,000
АпоС-111 в ЛПВП, мг% 1,7 1,4—2,1 2,1 1,7—2,7 0,004
АпоА1, мг% 151,0 142,0—177,0 141,0 129,0—152,0 0,087
Апо В, мг% 130,0 115,0—172,0 118,0 90,0—137,0 0,028
2-й группе отмечены и более высокие концентрации апоЕ и агоС-Ш как в сыворотке крови, так и в апоВ-100 ЛП. Не было различия в содержании СРБ [12]. Содержание ЛП(а) не различалось достоверно в зависимости от выраженности ГТГ. При повышенном содержании ТГ снижается уровень ХС ЛПВП и появляются следы хило-микронов (ХМ) при ЭФ. В 1-й группе более высокое процентное содержание фракции Р-ЛП, более низкий уровень прев-ЛП и практически одинаково процентное содержание а-ЛП. Как и ХС ЛПВП, содержание апоА-1 практически одинаковое в группах пациентов, в то время как концентрация апоВ-100 выше при более низкой ГТГ.
В табл. 2 представлены данные в группах в зависимости от уровня апоЕ: с нормальным уровнем (п = 43) и с повышенным уровнем (п = 40).
У пациентов с нормальным уровнем апоЕ в сыворотке крови медиана ее составила 5,8 [4,6—6,8] мг/дл; у пациентов с повышенным ее содержанием медиана соответственно была выше 15,0 [9,9—23,8] мг/дл ф = 0,001), т. е. было повышено более чем в 3 раза. При ЭФ ЛП достоверно выше (почти вдвое) содержание фракций в-ЛП и а-ЛП и ниже — прев-ЛП. При нормальном уровне апоЕ в сыворотке крови нормален и уровень ЛП(а). Избыточный уровень апоЕ отмечен в апоВ-100 ЛП при невысоком содержании его в ЛПВП. При выраженной ГТГ параллельно увеличению содержания апоЕ в сыворотке крови достоверно (почти вдвое) возрастает и концентрация апоС-Ш. При этом основную массу белка, как и апоЕ, содержат апоВ-100 ЛП.
В табл. 3 представлены данные в группах в зависимости от уровня апоС-Ш в сыворотке крови: с нормальным уровнем (п = 19) и повышенным уровнем (п = 56). Увеличение содержания апоС-Ш происходит в составе апоВ-100 ЛП и мало изменяется в ЛПВП. При повышенном уровне апоС-Ш концентрация ТГ также повышается пропорционально величине апоС-Ш; уровень ХС ЛПВП снижен мало. При повышенных значениях апоС-Ш достоверно (вдвое) увеличено процентное содержание прев-ЛП при ЭФ ЛП; столь же вы-раженно уменьшается фракция в-ЛП при незначительном уменьшении а-ЛП. При увеличении в сыворотке крови содержания апоС-Ш возрастает и концентрация апоЕ в апоВ-100 ЛП. При выраженном увеличении при ЭФ ЛП фракции прев-ЛП у части пациентов появляются и следы ХМ. Отмечена достоверная коррелятивная зависимость между содержанием в сыворотке крови ТГ и концентрацией как апоЕ, так и апоС-Ш (г = 0,82, р = 0,001 и г = 0,81, р = 0,001).
Высокая статистическая значимость выявлена и для позитивного отношения апоС-III в сыворотке крови и в апоВ-100 ЛП (r = 0,95, р < 0,001). Такая же зависимость отмечена и для апоЕ в сыворотке крови и в составе апоВ-100 ЛП (r = 0,83, р = 0,001).
В табл. 4 приведены результаты обследования пациентов из поликлиник ЗАО Москвы (43 пациента), с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском по шкале SCORE. В среднем по группе отмечался повышенный уровень ОХС (медиана — 6,7 ммоль/л) и ТГ (медиана — 3,6 ммоль/л). Уровни остальных показателей находились в пределах нормальных величин.
При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная зависимость между содержанием ТГ и процентным содержанием пре-Р-ЛП (r = 0,73, p < 0,01), а также положительная корреляция между содержанием ХС-ЛПВП апоА-I и фракции а-ЛП при ЭФ (r = 0,86, р < 0,001 и r = 0,72, р < 0,001). Одновременно мы отметили негативную корреляцию между уровнем апоА-I и апоС-III (r = 0,56, р < 0,05) и позитивную зависимость между уровнем апоЕ и апоС-III (r = 0,44, р < 0,05). Высокозначимо коррелирует и содержанием ХС в сыворотке крови с апоВ-100 (r = 0,73, р = 0,006). Мы рассчитали коррелятивные взаимоотношения между содержанием липидов, апо и фракций ЛП при ЭФ в общей группе обследованных независимо от пола. Частота совпадения высоких уровней апоЕ и апоС-III в сыворотке крови, как и в апоВ-100, составляла 68,8%, в том числе в сочетании с высоким уровнем апоС-III в сыворотке крови (62,5%). Высокое содержание в сыворотке крови апоЕ при выраженной ГТГ отмечена у 72,5% пациентов, сочетание высокого уровня апоС-III и выраженной ГТГ — у 58,9%. Повышенное содержание апоЕ в ЛПВП отмечено только у 17,3%, в то время как повышение содержание апоЕ в апоВ-100 ЛП — у 61,3% обследованных. Уровень апоС-III в сыворотке крови выше нормы (более 4,5 ммоль/л) выявлен у 76% обследованных с ГТГ, а в составе апоВ-100 ЛП, апо-СШ в сыворотке крови (более 5,1 ммоль/л) — у 36%. Отмечены вариации высоких уровней апоЕ и апоС-III в ЛП у обследованных с ГТГ при более частом сочетании высоких показателей апоЕ с высоким уровнем ТГ. При анализе данных с помощью двустороннего критерия Фишера между уровнем апоС-III в сыворотке крови и содержанием ТГ выявлена коррелятивная зависимость (р = 0,001), как и между показателями апоЕ и апоС-III в сыворотке крови (р = 0,001). Ранговые коэффициенты корреляции Спирмена для этих связей соответственно составляли: r = 0,53, р < 0,001; r = 0,82, р < 0,01; r = 0,59,р < 0,001. Это подтверждает достоверную коррелятивную зависимость между показателями ТГ, апоЕ и апоС-III.
Этот же метод подтвердил значимую функциональную зависимость между содержанием ТГ и апоС-III в ЛП. Она остается достоверной для содержания апоС-III в апоВ-100 ЛП [13]. При физиологическом уровне апоС-III в составе всех ЛП (в сыворотке крови) при ГТГ (до 4,5 ммоль/л) у 84,2% обследованных имелось умеренное повышение уровня ТГ. В группе лиц с высоким уровнем апоС-III в сыворотке крови были пациенты как с высокой, так и с умеренной ГТГ с частотой 58,9 и 41,1%. При нормальном уровне апоЕ у большинства
Таблица 3. Сравнение биохимических параметров у пациентов с ГТГ в зависимости от уровня апоС-!!! в сыворотке крови
Показатель Норма (n = 19) Выше нормы (n = 56) Р
медиана квартили медиана квартили
АпоС-III в сыворотке, мг% 4,0 3,1—4,2 6,7 5,6—8,6 —
ТГ, ммоль/л 2,0 1,5—2,6 5,6 3,9—11,4 0,000
ХС, ммоль/л 6,9 5,6—8,1 7,0 5,5—9,7 0,889
ЛПВП, ммоль/л 1,2 0,99—1,4 1,1 0,8—1,3 0,065
ХМ, мг% 0,0 0,0—1,5 1,7 0,0—7,9 0,033
Р-ЛП, мг% 56,2 49,0—62,7 33,7 19,1—47,5 0,000
Пре-р-ЛП, мг% 20,1 13,5—27,7 48,2 32,8—61,6 0,000
а-ЛП, мг% 19,4 14,8—23,8 14,2 10,7—17,1 0,000
АпоЛП (а), мг% 13,3 9,5—34,4 12,3 4,3—31,7 0,442
АпоЕ в апоВ-100 ЛП, мг% 3,6 2,0—4,4 3,6 2,7—5,4 0,421
АпоЕ в ЛПВП, мг% 1,6 0,4—3,4 5,4 1,4—12,6 0,001
АпоС-III в апоВ-100 ЛП, мг% 1,9 1,6—2,5 4,9 3,5—6,9 0,000
АпоС-III в ЛПВП, мг% 1,7 1,2—2,1 1,9 1,5—2,6 —
Апо А1, мг% 151,0 135,0—177,0 145 134,0—152,0 0,356
Апо В, мг% 134,0 109,0—155,0 119,0 93,0—140,0 0,358
(72,1%) пациентов отмечено только умеренное повышение уровня ТГ. При содержании апоЕ в сыворотке крови выше нормы у 72,5% обследованных выявлена высокая ГТГ, чего не отмечено у лиц с повышенным уровнем апоС-Ш. Использование критерия Фишера (х2) также выявило высокую достоверность (р = 0,001) функциональных взаимоотношений между содержанием ТГ и апоС-Ш [14]. Сравнение клинико-физиологических показателей (с помощью критерия Пирсона) в группах с умеренным повышением уровня ТГ и высоким показателем ТГ с разными вторичными типами ГЛП выявило, что содержание ТГ у пациентов с нарушением функции щитовидной железы не отличалось от уровня, характерного для группы с умеренной ГТГ.
Роль генетических факторов в функции ЛП наиболее часто реализована путем мутаций, которые нарушают первичную структуру апоС, редко стационарных, ча-
Таблица 4. Значения биохимических показателей у пациентов с нормальным уровнем триглицеридов в сыворотке крови
Показатель Медиана Верхняя и нижняя квартили
ОХС, ммоль/л 6,7 6,2—7,4
ТГ, ммоль/л 3,6 2,4—5,2
ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,5 2,9—4,4
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,0 0,9—1,2
ЛП(а), мг/дл 6,8 4,6—29,6
АпоА-1, мг/дл 144 129—169
АпоВ-100, мг/дл 131 114—139
АпоЕ в сыворотке, мг/дл 4,0 2,7—6,1
АпоС-III в сыворотке, мг/дл 2,0 1,5—3,2
а-ЛП, % 15,8 12,8—20,0
Р-ЛП, % 37,4 14,8—50,0
прер-ЛП, % 42,2 29,2—66,0
ще динамичных [15]. Полигенные нарушения переноса ЖК в форме липидов в составе апоВ-100 ЛП относят к семейной комбинированной ГЛП фенотипа II6 с умеренной ГТГ [16]. Если в сыворотке крови повышен уровень ТГ при невысоком уровне ХС, увеличено содержание апоЕ, понижен уровень апоС-II, увеличено содержание апоС-III и при ЭФ ЛП высокое процентное содержание пре^-ЛП, можно говорить о патологии ЛПОНП. Гепато-циты этерифицируют экзо- и эндогенно синтезированные ЖК в состав пальмитиновых и олеиновых ТГ, и апоВ-100 структурирует их в одноименные ЛПОНП. Все ЖК в этом классе ЛП — это субстраты для наработки клетками энергии: ß-окисления этих ЖК в митохондриях и синтеза АТФ. Гидролизуют ТГ в ЛПОНП постгепариновая ЛПЛ и ее кофактор апоС-II. Пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП поглощают путем апоЕ/апоВ-100 рецепторного эндоцитоза; в физиологических условиях пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП не превращаются в ЛПНП.
Одновременно же гепатоциты из экзогенных ЖК синтезируют линолевые и линоленовые ТГ и структурируют их в одноименные ЛПОНП. Гидролиз ТГ в них осуществляют печеночная триглицеролгидролаза и ее кофактор апоС-III. В процессе гидролиза ТГ в этих ЛПОНП они приобретают гидратированную плотность ЛПНП и после формирования на поверхности апоВ-100 лиганда клетки физиологично поглощают их путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза. Линолевую и линоленовую ненасыщенные ЖК, а также эссенциальные полиеновые ЖК в форме эфиров ХС, которые переходят из ЛПВП в ЛПНП, клетки используют для построения мембран и в синтезе эйко-заноидов. ХС ЛПНП — это «упаковка» для эссенциаль-ных полиеновых ЖК — их эфиров со спиртом ХС. Сколь много эссенциальных полиеновых ЖК в составе ЛПНП не могут поглотить клетки путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза, столь высок в сыворотке крови уровень ХС ЛПНП. Если нет выраженного повышения в сыворотке крови ХС и ХС ЛПНП, нет и патологии ЛПНП. Функция ЛПОНП и ЛПНП является разной: ЛПОНП обеспечивают клетки субстратами для наработки энергии, а ЛПНП поставляют структурные субстраты для построения мембран и синтеза эйкозаноидов [17]. Почему же происходит повышение в крови и в апоВ-100 ЛП содержания апоЕ и апоС-III при ГТГ?
Повышение содержания апоЕ и апоС-III в сыворотке крови и в апоВ-100 ЛП (ЛПОНП и ЛПНП), увеличение фракции пре^-ЛП при ЭФ указывают на нарушение апоЕ/апоВ-100-рецепторного эндоцитоза и поглощения клетками ЛПОНП [18]; ЛПОНП, которые не поглотили клетки, и формируют ГТГ. Причиной этого может быть избыточное содержание в пище, в первую очередь экзогенной Пальм н-ЖК, и усиление эндогенного синтеза Пальм н-ЖК из глюкозы, из избыточного количества в пище углеводов. Содержание в крови Пальм н-ЖК и пальмитиновых ЛПОНП является причиной длительной постпрандиальной ГЛП при низкой активности стерео-специфичной липопротеинлипазы (ЛПЛ) и ее кофактора апоС-II [19]. Если частоту генотипа е2/е2 и фенотипа Е2/ Е2 при ГЛП типа III оценивают в популяции примерно в 5% наблюдений, то реально «молчащие» формы афи-зиологичных (спонтанные мутации) апоЕ (спонтанные мутации) встречаются намного чаще; они не проявляются пока их функциональная неполноценность не будет «спровоцирована» избыточным количеством субстрата (пищи) или высоким содержанием пальмитиновой кислоты. Причиной компенсаторного повышения синтеза апоЕ периферическими клетками, увеличение содержания в сыворотке крови и ЛПОНП являются:
• высокое содержание в крови пальмитиновых ТГ и одноименных ЛПОНП, которые являются «плохим» субстратом для постгепариновой ЛПЛ и ее кофактора апоС-II;
• «молчащие» формы нарушения физиологического генотипа е3/е3 и формирования афизиологичных форм апоЕ, которые характеризуют низкое сродство (аффинность) к апоЕ/апоВ-100-рецепторам (особенно генотипа е2/е2); чем ниже сродство апоЕ лиганда к апоЕ/апоВ-100-рецептору на плазматической мембране клеток, тем выше в сыворотке крови и в ЛПОНП содержание апоЕ;
• снижение экспрессии генов постгепариновой ЛПЛ и апоС-II с формированием ГЛП типа Пб — семейной комбинированной гиперлипидемии [20]. Определенное количество апоЕ содержат и ЛПВП; у человека в отличие от крыс, роль апоЕ в апоА-I ЛП не является столь значительной, однако апоЕ участвует в формировании физиологических ЛП очень высокой плотности, которые переносят наибольшее количество спирта ХС в форме холестероло-леата и при формировании вторичных форм ГЛП [21], а также действии гиполипидемических препаратов [22].
Определяют содержание апоС-II в сыворотке крови и ЛП редко, секретированный в кровоток апоС-II быстро подвергается сиалированию нейраминовой кислотой и иммунохимическое определение его становится маловоспроизводимым. При функционально недостаточном гидролизе ТГ в ЛПОНП при действии постгепариновой ЛПЛ и апоС-II клетки не поглощают ЛПОНП и часть их приобретает гидратированную плотностью ЛПНП, но с повышенным содержанием ТГ. Это компенсаторно увеличивает экспрессию генов и синтез дополнительного количества печеночной глицеролгидролазы и кофактора апоС-III. Повышение концентрации апоС-III в сыворотке крови может быть следствием увеличения содержания в пище линолевой и линоленовой кислот и формирования в гепатоцитах одноименных ТГ и линолевых и линоленовых ЛПОНП, которые в плазме крови и межклеточной среде всегда превращаются в ЛПНП; далее клетки физиологично поглощают их путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза;
• биологической реакции компенсации — гидролиза пальмитиновых ТГ в афизиологичных пальмитиновых ЛПНП, которые не в состоянии гидролизовать постгепариновая ЛПЛ и ее кофермент апоС-II; клетки не поглощают ЛПОНП путем апоЕ/В-100, если они не сформировали апоЕ/апоВ-100-лиганд, и они становятся ЛПНП. Есть мнение, что апоС-III является ингибитором апоС-II и, естественно, липолиза в ЛПОНП, однако это не соответствует общей биологии; увеличение содержания апоС-III является проявлением биологической реакции компенсации in vivo как кофактор печеночной триглице-ролгидролазы при физиологичной блокаде активности постгепариновой ЛПЛ и ее кофактора апоС-II.
Высокое содержание апоЕ в ЛПОНП имеют пациенты с ГЛП фенотипа III. Концентрация апоЕ также генетически зависима по аллелям е/2 и е/4. В ЛПОНП концентрация апоЕ составляет до 12% от содержания всех белков. В высокой концентрации апоЕ содержат ЛПВП у пациентов с семейной недостаточностью лецитинхолестери-нацилтрансферазы. Определение апоЕ и апоС-III разумно проводить только в тех лабораториях, которые занимаются диагностикой нарушения метаболизма ЖК, липидов и ЛП, дифференциальной диагностикой первичных фенотипов и вторичных типов ГЛП. Содержание апоЕ в сыворотке крови и апоВ-100 ЛП достоверно ниже у пациентов с ГЛП типа Пб (семейная комбинированная ГЛП) по сравнению с ГЛП фенотипов III, IV и V при более выраженной ГТГ; такая же зависимость прослежена и для апоС-III. Это не подтверждает возможность использовать апоЕ и апоС-III в диагностике первичных фенотипов и вторичных типов ГЛП. В то же время определение фенотипа, проведение дифференциальной диагностики первичной или вторичной ГЛП и установление возможных генетических форм — основа правильно подобранной терапии. Функциональное отношение апоЕ и апоС-III в опреде-
ленной мере определено их последовательным действием: вначале апоЕ действует в ЛПОНП, а затем апоС-Ш — в ЛПНП. В физиологических условиях чем более высока аффинность апоЕ к апоЕ/апоВ-100-рецептору, тем меньше остается ЛПНП, в которых действует апоС-Ш [23]. И наоборот, чем меньше аффинность апоЕ и выше его концентрация в сыворотке крови, тем больше образуется афизиологичных ЛПНП, в гидролиз ТГ в которых вынужден осуществлять апоС-Ш как кофактор печеночной три-глицерилгидролазы. При выбывании гена апоС-Ш у мышей в сыворотке крови увеличивается содержание ЛПНП субкласса А и изменяется секреция ЛПОНП в культуре ткани [24]; при гиперэкспресии гена апоС-Ш формируется много наиболее малых с высокой гидратированной плотностью ЛПНП субкласса Б. Когда клетки рецепторно не поглощают ЛПНП субкласса А, в которых избыточно велико остаточное количество ТГ, и их вынуждены поглощать «оседлые» макрофаги интимы в форме биологического «мусора» [25], они формируют «мягкие» бляшки и морфологическую картину атеротромбоза в интиме, запуская одновременно биологическую реакцию воспаления [26]. Когда биологическим «мусором» становятся ЛПНП субкласса Б с низким содержанием ТГ, макрофаги, поглощая их, формируют в интиме плотные бляшки и морфологическую картину поражения интимы по типу атероматоза [27]. В связи с этим рациональной, профи-
лактической диетой при атеросклерозе является та, которая способствует понижению в сыворотке крови уровня ТГ, апоЕ и апоС-Ш [28, 29]. Они же в свою очередь являются достоверными факторами риска формирования в интиме артерий эластического типа «мягких», склонных к разрыву бляшек, нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда.
ГЛП вторичного генеза, так называемые фенокопии, являются симптомом нарушенного переноса к клеткам ЖК в форме полярных и неполярных липидов в составе ЛП разных классов при разных соматических заболеваниях [30]. В этих случаях биохимическое обследование дает возможность выявить сопутствующее заболевание и обосновать выбор диетотерапии и медикаментозной коррекции нарушенного метаболизма. Врач призван подобрать гиполипидемическую терапию на фоне строгого соблюдения диеты, которая в принципе является разной при ГЛП каждого из фенотипов. Высокая коррелятивная зависимость между содержанием апоЕ и ароС-Ш делает излишним определение их содержания в апоВ-100 ЛП и позволяет ограничиться измерением апоЕ и апоС-Ш в сыворотке крови. Высокозначимо коррелируют показатели ХС ЛППП и апоВ, ХС ЛПВП и апоА-1. В клинической же биохимии, если два показателя высокозначимо коррелируют, то один из них можно не определять, поскольку диагностическое значение их одно и то же.
Сведения об авторах:
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс
Титов Владимир Николаевич — д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клинической биохимии липидов и липопротеинов; e-mail: vn_titov@mail. ru
Институт клинической кардиологии им. А Л. Мясникова
Уразалина Сауле Жаксылыковна — канд. мед. наук, докторант.
Рожкова Татьяна Алексеевна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. клинической биохимии липидов и липопротеинов. Амелюшкина Вера Алексеевна — врач лаб. клинической диагностики.
Каба Саид Ибрагимович — лаборант-исследователь лаб. клинической биохимии липидного обмена. Коткина Татьяна Ивановна Ивановна — зав. лаб. клинической биохимии, врач лаб. клинической диагностики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Титов В. Н., Лисицын Д. М. Жирные кислоты. Физическая химия, биология и медицина. М.; Тверь: ООО «Изд-во Тиада»; 2006.
2. Титов В. Н. Становление в филогенезе поглощения клетками жирных кислот. Успехи соврем. биол. 1999; 119 (6): 578—589.
3. de Katerina R. n-3 fatty acids in cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2011; 364: 2439—2450.
4. Титов В. Н. Атеросклероз — проблема общей биологии: нарушение биологических функций питания и эндоэкологии. Успехи соврем. биол. 2009; 129 (2): 124—143.
5. Кухарчук В. В. Дислипидемии и сердечно-сосудистые заболевания. Мед. консилиум. 2009; 11 (5): 51—64.
6. Оганов Р. Г., Перова Н. В. Диетотерапия атерогенных дислипо-протеидемий. Кардиология 1990; 5: 115—123.
7. Brever H. B. Hypertriglyceridemia: changes in the plasma lipoproteins, associated with an increased risk of cardiovascular disease. Am. J. Cardiol. 1999; 83: 3—12.
8. Рожкова Т. А., Амелюшкина В. А., Яровая Е. Б. и др. Кли-нико-лабораторное выявление фенотипических особенностей у пациентов с высокой гипертриглицеридемией. Клин. лаб. диагн. 2011; 5: 10—16.
9. Fredrikson D. S., Lees R. S. System for fenotyping of hyperlipoproteinemia. Circulation 1965; 31: 321—327.
10. Титов В. Н., Амелюшкина В. А., Рожкова Т. А., Коткина Т. И. Физико-химические методы диагностики гиперлипопротеине-мий с определением концентрации аполипопротеинов и белков-векторов (лекция 3). Клин. лаб. диагн. 2008; 5: 21—36.
11. Austin M. A., Hokanson J. E., Edvards K. L. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am. J. Cardiol. 1998; 81: 7B—12B.
12. Grundy S. Hypertriglyceridemia, insulin resistance and the metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 1999; 83 (9B): 25F—29F.
13. Austin M. A. Plasma triglyceride as a risk factor for coronary heart disease. The epidemiologic evidence and beyond. Am. J. Epidemiol. 1989; 129: 249—259.
14. Leaf А. Dietary prevention of coronary heart disease. The Lyon diet heart study. Circulation 1999; 99: 733—735.
15. Колчанов Н. А., Воевода М. И., Кузнецова Т. Н. и др. Генные сети липидного метаболизма. Бюл. СО РАМН 2006; 2: 29—42.
16. Алмазов В. А., Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Красиль-никова Е. И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.; 1999.
17. Титов В. Н., Крылин В. В., Ширяева Ю. К. Профилактика атеросклероза. Позиционная специфичность триглицеридов, липазы крови, особые липиды молока, модификация жирных кислот растительных масел и животных жиров. Клин. лаб. диагн. 2011; 3: 3—13.
18. Zheng C., Khoo C., Furtado J., Sacks F. M. Apolipoprotein C-III and the metabolic basis for hypertriglyceridemia and the dense low-density lipoprotein phenotype. Circulation 2010; 121: 1722—1734.
19. Schuster K. B., Wilfert W., Evans D. et al. Identification of mutations in the lipoprotein lipase (LDL) and apolipoprotein C-II (APOC2) genes using denaturing high performance liguid chromatography. Clin. Chim. Acta 2011; 412 (3—4): 240—244.
20. Mendivil C. O., Zheng J., Lel J., Sacks F. M. Metabolism of VLDL and LDL containing apolipoprotein C-III and not other small apolipro-teins — R2. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30 (2): 239—244.
21. Ooi E. M., Chan D. T., Wats G. F. et al. Plasma apolipoprotein metabolism n patients with chronic kidney disease. J. Lipid. Res. 2011; 52 (4): 794—800.
22. Chan D. C., Nguyen M. N., Watts G. F. et al. Effects atorvastatin and n-3 faty acid supplementation on VLDL apolipoprotein C-III kinetics in men with abdominal obesity. Am. J. Clin. Nur. 2010; 91 (4): 900—906.
23. Morita S. Y., Sakurai A., Nakano M. et al. Presense of apolipoprotein C-III attenuates apolipoprotein E-mediated cellular uptake of cholesterol-containing lipid particles by HepG2 cels. Lipids 2011; 46 (4): 323—332.
24. Sundaram M., Zhong S., Bou Khalil M. et al. Expression of apolipoprotein C-III in McA-RH7777 cells enhances VLDL
assembly and secretion under lipid-rich conditions. J. Lipid Res. 2010; 51 (1): 150—161.
25. Титов В. Н. Теория биологических функций и ее применение при выяснении патогенеза распространенных заболеваний человека. Успехи соврем. биол. 2008; 128 (5): 435—452.
26. Abe Y., Kawakami A., Osaka M. et al. Apolipoprotein C-III induces monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin 6 expression via toll-like receptor 2 pathway in mouse adipocytes. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30 (11): 2242—2248.
27. Jun J. Y., Ma Z., Segar L. Spontaneously diabetic Ins2+/Akita:ApoE-deficient mice exhibit exaggerated hypercholesterolemia and atherosclerosis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011; 301 (1): 145—154.
28. Furtado J. D., Campos H., Summer A. E. et al. Dietary interventions that lower lipoproteins containing apolipoprotein C-III are more affective in whites than in blacks: results of the omniHeart trial. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 92 (4): 714—722.
29. Ruby M. A., Goldenson B., Orasanu G. et al. VLDL hydrolysis by LPL activates PPAR-alpha through generation of unbound fatty acids. J. Lipid Res. 2010; 51 (8): 2275—2281.
30. Рожкова Т. А., Титов В. Н., Амелюшкина В. А. и др. Диагностика умеренной и высокой гипертриглицеридемии у пациентов в поликлинической практике; первичные и вторичные нарушения липидного обмена. Тер. арх. 2010; 4: 10—17.
Поступила 12.07.11
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616-008.9-092:612.014.49]-07
СОСТОЯНИЕ АДАПТАЦИОННЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
В. А. Кичигин, Т. Н. Маркова, И. В. Мадянов, С. М. Семакина, Л. В. Борисова, И. Б. Башкова
ФГОУ ВПО Чувашский государственный университет им. И. Н. Ульянова; ГОУ ДПО Институт усовершенствования
врачей Минздравосцразвития Чувашской Республики;МУЗ Городская клиническая больница № 1;
ГУЗ Республиканский эндокринологический диспансер Минздравсоцразвития Чувашской Республики, Чебоксары
Изучено состояние систем адаптации при метаболическом синдроме (МС). В поперечное рандомизированное исследование включены 99 женщин и 32 мужчины. Изучали содержание в крови дегидроэпиандростерона сульфата, кортизола, общего трийодтиронина, общего тироксина, показатели лейкограммы (процентное содержание лимфоцитов), мышечную выносливость по максимальному числу приседаний в течение 1 мин. Обследуемые разделены на группы: с МС — 43 человека и без такового — 88 человек. Выявлено, что МС ассоциируется с изменениями гормональной, гуморальной и физической адаптации, в частности с уменьшением содержания в крови дегидроэпиандростерона сульфата и общего трийодтиронина, ростом процентного содержания лимфоцитов, снижением активности симпатической нервной системы, снижением мышечной выносливости.
Кл ючевые слова: метаболический синдром, гормоны, адаптация, мышечная выносливость ADAPTIVE SYSTEMS OF THE BODY IN METABOLIC SYNDROME
V. A. Kichigin, T. N. Markova, I. V. Madyanov, S. M. Semakina, L. V. Borisova, I. B. Baskova
I.N.Ul'yanov Chuvash State University; Central Regional Hospital; City Clinical Hospital No 1; Regional Endocrinological Dispensary
The aim of the work was to study the state of adaptive systems in patients with metabolic syndrome. This cross-sectional randomized trial included 99 women and 32 men. The measured variables were blood levels of dehydroepiandrosterone sulfate (DGEAS), cortisol, total T3 and T4, lymphocyte count, and muscle endurance (number of squats/min). 43 patients presented with metabolic syndrome (MS) and 88 without it. MS was associated with decreased blood DGEAS and T3 levels, increased lymphocyte count, reduced activity of sympathetic nervous system and muscle endurance.
Key words: metabolic syndrome, hormones, adaptation, muscle endurance
Метаболический синдром (МС) — это комплекс патогенетически взаимосвязанных состояний: ожирения, артериальной гипертонии, нарушений липидного и углеводного обмена, основой которого являются инсулино-резистентность и сопутствующая ей гиперинсулинемия. В. М. Дильман [1] считает, что в основе перечисленных состояний лежит нарушение адаптационных процессов.
Механизмы формирования МС недостаточно изучены. Мы больше склоняемся к представлению о МС как результате сочетания нарушений центральных регуляторных механизмов, особенностей пищевого поведения, степени физической активности, отклонений в гормональном гоме-остазе и генетической детерминированности.
Некоторые из механизмов развития МС, в частности предрасположенность к инсулинорезистентности, являются исторически сложившимися механизмами адаптации организма к изменению внешних условий (голодание, болезнь) [2]. Переход от здоровья к болезни с позиции адаптационного направления рассматривается
как процесс снижения приспособляемости организма к окружающим условиям, как результат истощения и срывов механизмов адаптации [1].
Урбанизация, употребление высококалорийной пищи, хронический стресс приводят к изменениям адаптационных процессов, являются причиной высокой распространенности МС и способствуют формированию гиперреактивности симпатоадреналовой системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [3, 4], проявляясь повышенной секрецией кортикотропина и кортизола, а также изменением чувствительности к малым дозам кортикотропина и дексаметазона [3, 5].
В. М. Дильман [1] указывает на большое сходство процесса старения с разными видами стресса: в обоих случаях наблюдаются инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе, накопление жира, усиление липоли-за, повышение уровня жирных кислот, гипертриглицери-демия, гиперхолестеринемия. После описания Г. Селье в 1936 г. стресса как системной нейрогуморальной реакции,
