CC BY
7© Н.А. Царева, 2013
Роль антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана в лечении больных легочной артериальной гипертензией
Н.А. ЦАРЕВА
НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва
Role of the endothelin receptor antagonist bosentan in the treatment of patients with pulmonary hypertension
N.A. TSAREVA
Research Institute of Pulmonology, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow
Аннотация
В статье приводится обзор современных взглядов на проблему легочной гипертензии. Представлена классификация легочной гипертензии, рассматриваются общие вопросы патогенеза, морфологических изменений, клинической картины, диагностики, а также основных подходов к лечению больных с данной патологией. Особое внимание отводится обзору клинических исследований, посвященных классу антагонистов эндотелиновых рецепторов.
Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, идиопатическая легочная артериальная гипертензия, эндотелий, эндотелин-1, антагонисты эндотелиновых рецепторов, бозентан.
The paper reviews current views of the problem of pulmonary hypertension. It shows the classification of pulmonary hypertension and considers the general issues of its pathogenesis, morphological changes, clinical picture, and main approaches to treating patients with pathology. Particular emphasis is placed on the review of clinical trials of the class of endothelin receptor antagonists.
Key words: pulmonary hypertension, idiopathic pulmonary hypertension, endothelium, endothelin-1, endothelin receptor antagonists, bosentan.
АД — артериальное давление
ДИ — доверительный интервал
SpО2 — насыщение гемоглобина крови кислородом
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ГМК — гладкие мышечные клетки
ДЗЛК — давление заклинивания легочных капилляров
ДЗСТ — диффузные заболевания соединительной ткани
ДМПП — дефект межпредсердной перегородки
ДПП — давление в правом предсердии
ЕТ-1 — ЕТ 1-го типа
ЕТ-А — эндотелин типа А
ЕТ-В — эндотелин типа В
ИЗЛ — инфекционные заболевания легких
ИЛАГ — идиопатическая ЛАГ
ЛА — легочная артерия
ЛАГ — легочная артериальная гипертензия
ЛГ — легочная гипертензия
ЛСС — легочное сосудистое сопротивление
ПЖ — правый желудочек
СД — среднее давление
СИ — сердечный индекс
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ФДЭ-5 — фосфодиэстераза-5
ФК — функциональный класс
ФН — физическая нагрузка
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая ЛГ
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭК — эндотелиальные клетки
ЭР — эндотелиновые рецепторы
ЭТ — эндотелин
ЭхоКГ — эхокардиография
Легочная гипертензия (ЛГ) — одно из наиболее серьезных хронических нарушений функционирования малого круга кровообращения. Это общий синдром, в который входят состояния разнообразной этиологии и патогенеза, характеризующийся постоянным увеличением сопротивления легочных сосудов (легочное сосудистое сопротивление — ЛСС), потенциально приводящим к нарастанию правожелудочковой недостаточности и смерти пациентов [1—5]. Гемодинамически ЛГ определяется как повышение среднего давления (СД) в легочной артерии (ЛА) в покое больше чем 25 мм рт.ст. [1, 6]. Для определения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), кроме указанных значений СДЛА, обязательно наличие нормального давления заклинивания легочных капилляров — ДЗЛК (<15 мм рт.ст.) и нормального или сниженного сердечного индекса (СИ) [7—12].
По данным регистров разных стран, минимальная распространенность ЛАГ и особенно идиопатической ее формы составляет от 15 до 5,9 случая на 1 млн взрослого населения соответственно [6, 10, 13]. Минимальная заболеваемость ЛАГ достигает
от 15 до 2,4 случая на 1 млн взрослого населения в год. По совокупным европейским данным (основаны на регистре Шотландии и других стран), реальная распространенность ЛАГ колеблется от 15 до 50 на 1 млн в общей популяции [14, 15].
Современная классификация ЛГ включает все возможные состояния, приводящие к развитию данной патологии, и состоит из 5 основных групп, базирующихся на причине ее возникновения [16, 17]. Последняя классификация ЛГ (2008 г.) утверждена на Международном симпозиуме по ЛГ (США, Калифорния, Дана Пойнт) [18, 19]. Однако на последнем Всемирном симпозиуме по ЛГ, который состоялся в Ницце в феврале 2013 г., была предложена новая версия классификации ЛГ. Основные изменения
Контактная информация:
Царева Наталья Анатольевна — НИИ пульмонологии ФМБА России; Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32; тел.: +7(495)465-7415; e-mail: n_tsareva@mail.ru
коснулись подгруппы наследственной ЛАГ в связи с открытием новых генетических факторов, связанных с морфогенезом данной патологии (SMAD9, CAV1, KCNK3) [1, 8, 20, 21], а также ЛГ, ассоциированной с различными заболеваниями, в частности с врожденными пороками сердца (синдромом Эйзенменгера, послеоперационной ЛАГ) [8, 22—26.] По новой версии классификации к 5-й группе ЛГ отнесена хроническая гемолитическая анемия [27].
Клиническая классификация ЛГ (Nice, 2013)
1. ЛАГ
1.1. Идиопатическая ЛАГ
1.2. Наследственная ЛАГ:
1.2.1. BMPR2
1.2.2. ALK1 (включая наследственную телеангиэктазию), SMAD9, CAV1, KCNK3*
1.2.3. Неизвестные
1.3. Связанная с приемом лекарственных и токсичных веществ
1.4. ЛАГ, ассоциированная с:
1.4.1 диффузными заболеваниями соединительной ткани (ДЗСТ)
1.4.2 ВИЧ-инфекцией
1.4.3 портальной гипертензией
1.4.4 врожденными пороками сердца (синдром Эйзенменгера)
1.4.5 шистозомозом
1.4.6 хронической гемолитической
1.5 Веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз
2. ЛГ, связная с поражением левых отделов сердца
2.1. Систолическая дисфункция
2.2. Диастолическая дисфункция
2.3. Поражения клапанов сердца
2.4. Врожденные пороки сердца (с поражением левых отделов сердца)
3. ЛГ при заболеваниях легких/гипоксемии
3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
3.2. Инфекционные заболевания легких
3.3. Другие заболевания легких
3.4. Нарушения дыхания во время сна
3.5. Синдром ожирения—гиповентиляции
3.6. ЛГ в условиях высокогорья
3.7. Аномалии развития легких
4. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)
5. ЛГ, связанная с различными факторами
5.1. Миелопролиферативные заболевания, спленэктомия, хроническая гемолитическая анемия
5.2. Системные болезни: саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфан-гиолейомиоматоз легких, нейрофиброматоз, васкулиты
5.3. Метаболические нарушения: болезни накопления гликогена, заболевания щитовидной железы
5.4. Другие: обструкция сосудов легких при опухолевых поражениях, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность, диализ
Клиническая классификация предполагает выделение 5 типов ЛГ в зависимости от причин ее возникновения и механизмов развития [28—30]. В большинстве случаев наблюдается ЛАГ. Она может быть идиопатической или ассоциироваться с другими патологическими процессами: ДЗСТ (системная склеродермия, системная красная волчанка) [31], врожденными пороками сердца, портальной гипертензией, а также возможны ЛГ, инициированная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и приемом некоторых лекарственных средств. К этому типу относят также перси-стирующую ЛГ новорожденных и редко встречающиеся виды ЛГ, такие как веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз [32].
К другим типам относят ЛГ, ассоциированную с патологией левых отделов сердца, паренхиматозными заболеваниями лег-
ких, а также ЛГ вследствие тромбоэмболии в сосуды малого круга кровообращения [33—36].
ЛГ также подразделяется на 4 функциональных класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения в зависимости от степени влияния на качество жизни пациентов и толерантность к физическим нагрузкам — ФН (функциональная классификация). ЛГ I ФК не оказывает существенного влияния на повседневную жизнь пациентов. У пациентов с П—ГУ ФК отмечаются изменения повседневной жизнедеятельности различной степени выраженности (от небольших ограничений физической активности до манифестации симптомов заболевания даже в состоянии покоя) (см. таблицу). Представленная классификация играет важнейшую роль не только в клиническом определении функционального статуса пациентов, но влияет на прогноз и определение тактики медикаментозной терапии [37].
В работе французских исследователей изучалась выживаемость пациентов с идиопатической ЛАГ (ИЛАГ) в зависимости от исходного ФК (рис. 1). Так, выживаемость за двухлетний период наблюдения у пациентов с Г—ГГ ФК составила 90%, тогда как у пациентов с наиболее тяжелыми нарушениями функционального статуса — около 70 и 60% для ГГГ и IV ФК соответственно [38]. Сходные по своей значимости результаты получены в исследовании [39] по изучению влияния как исходного функционального уровня пациентов с ИЛАГ на выживаемость, так и его изменения за 5-летний период наблюдения (рис. 2). Пациенты, у которых исходно имелся Г—ГГ ФК и сохранился функциональный статус, 5-летняя выживаемость составляет около 90%. Напротив, выживаемость пациентов с ГГГ—ГУ ФК, у которых функциональный статус не изменился в течение всего времени наблюдения, составляет лишь 50%. У пациентов с исходно наименьшим ФК (Г— ГГ), но не сумевших его сохранить в течение всего периода наблюдения, выживаемость составила около 60% в отличии от пациентов с ГГГ—ГУ ФК, но улучшивших его (ФК Г—ГГ), выживаемость составила около 80% [39].
Патофизиология ЛГ включает ряд изменений регуляции давления, которые приводят к дисбалансу между расширением и сокращением ЛА [40]. Устойчивое повышение ЛСС, являющееся следствием ремоделирования легочной артериальной сосудистой сети, делает состояние гипертензии постоянным. Эти изменения ведут к тяжелой правожелудочковой недостаточности [41, 42].
Эндотелиальные клетки (ЭК) являются основным регулятором тонуса мышечного слоя ЛА. Они продуцируют множество различных медиаторов, например оксид азота (N0) и простаци-клин, а также имеют рецепторы к эндотелину (ЭТ) [43, 44]. Все эти вещества регулируют тонус сосудов. У пациентов с ЛГ эндотелий подвергается серьезной перестройке и теряет способность к нормальной регуляции сосудистого тонуса [45, 46]. Трансформация легочного артериального русла включает большое количе-
Длительность наблюдения, мес
ФК I/II 172 163 152 144
ФК III 421 374 317 271
ФК IV 81 54 48 43
"Курсивом выделены изменения, внесенные в классификацию в феврале 2013 г.
Рис. 1. Прогноз у пациентов с ИЛАГ в зависимости от ФК.
Функциональная классификация ЛГ (ВОЗ)
Класс ЛГ Характеристика пациентов с ЛГ
I Без ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает одышку или усталость, боли в грудной клетке или обморочные состояния
II Имеющие небольшое ограничение физической активности. В покое состояние стабильное, но небольшая ФН вызывает одышку или усталость, боль в грудной клетке или обморочные состояния
III Имеющие значительное ограничение физической активности. В покое состояние стабильное, но небольшая ФН вызывает одышку или усталость, боль в грудной клетке или обморочные состояния
IV Неспособны выполнять любую ФН, имеющие признаки правожелудочковой недостаточности. Одышка и/или уста_лость могут наблюдаться в покое, и дискомфорт нарастает при любой ФН_
ство микроскопических повреждений сосудов, приводящих к пролиферации всех слоев сосудистой стенки, тем самым запуская каскад необратимых реакций многочисленных цитокинов и хемофакторов, приводящих к развитию ЛГ [18, 47—49].
Обследование для выявления ЛГ обязательно должно проводиться в группах риска, т.е. у лиц со склеродермией, портальной гипертензией, паренхиматозными заболеваниями легких, у ВИЧ-инфицированных и др. [50, 51]. Возникновение одышки при ФН, обморочных состояний и болей в грудной клетке значительно усиливает подозрение на наличие ЛГ, а в отсутствие четкой связи с указанными состояниями чаще всего подразумевает идиопатиче-скую форму заболевания [30, 52]. При физическом обследовании у таких пациентов чаще всего выявляются усиление пульсовой волны на яремной вене (положительный венозный пульс), акцент и расщепление II тона над ЛА и грубый систолический шум.
При обычном обследовании обычно можно получить ценные данные. При лабораторных обследованиях выявляют поли-цитемию, гиперкоагуляцию или снижение функции тромбоцитов [40, 53, 54]. На рентгенограмме грудной клетки видны увеличение ЛА, дилатация ее ветвей и застойные явления в легких. На электрокардиограмме определяются признаки гипертрофии правого желудочка (ПЖ), однако необходимо помнить, что этот метод не является чувствительным и специфичным для данного вида патологии. Допплеровская эхокардиография (ЭхоКГ) дает результаты, которые теснее коррелируют с данными катетеризации сердца, и является хорошим скрининговым методом для выявления ЛГ [55, 56].
Однако катетеризация правых отделов сердца остается «золотым стандартом» для точного определения давления в ЛА и должна обязательно выполняться перед принятием решения о тактике лечения пациентов с ЛАГ [40]. Кроме определения параметров легочной гемодинамики, которые тесно коррелируют с прогнозом у пациентов с ИЛАГ [57], катетеризация сердца по-
могает исключить врожденные клапанные поражения сердца, оценить состояние левых отделов сердца и провести прямые «острые» тесты с лекарственными препаратами [50].
Диагностический алгоритм при ЛГ хорошо отработан и включает целый комплекс клинических, функциональных и инструментальных методов исследования [19, 31, 32, 34] (рис. 3).
За последние два десятилетия интерес к исследованиям в области терапии ЛАГ значительно вырос. В течение последних 5 лет появились принципиально новые подходы к лечению таких больных. Цель лечения ЛАГ состоит в том, чтобы улучшить состояние и повысить выживаемость пациентов, используя при этом наименее агрессивные меры [15, 29].
ЛАГ (идиопатическая форма) включена в проект постановления Правительства Российской Федерации от 27 февраля 2012 г., утверждающий перечень угрожающих жизни и редких (орфан-ных) хронических заболеваний, приводящих к резкому сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности. В связи с этим основные усилия медицинской науки сосредоточены на патогенетическом лечении больных ЛАГ, так называемой ЛАГ-специфичной терапии.
В настоящее время в России доступно несколько вариантов лекарственной терапии ЛГ, причем все они осуществляются при помощи оригинальных лекарственных средств из всех известных классов патогенетического лечения ЛАГ: антагонисты эндотелиновых рецепторов — ЭР (бозентан), ингибиторы фосфодиэстера-зы-5 — ФДЭ-5 (силденафил), аналоги простациклина (илопрост) (рис. 4).
Наиболее изученным, а следовательно, имеющим внушительную доказательную базу, является бозентан, относящийся к группе антагонистов ЭР [58—72]. Это «пионер» из группы ЛАГ-специфичной терапии, появившийся в России.
Механизм действия бозентана основан на блокаде рецепторов ЕТ-1 — пептида, состоящего из 21 аминокислоты. Он выра-
100-
80-
.о
1-
и
О г 60-
(и
га
со 40-
£
л 20-
ей
0-
п Исходно За время наблюдения
10 FC !/И 21 FC Ш/ГО
1 19 FCI/II
12 24 36 48 60
Длительность наблюдения, мес
Без изменений ФК !/И Улучшение ФК !/И Ухудшение ФК Ш/ГО
}
50 FC Ш/ГО Без изменений ФК Ш/ГО
*р = 0,01 *р = 0,02
**
Рис. 2. Влияние ФК на выживаемость пациентов с ИЛАГ (оценка методом Каплана—Майера).
Рис. 3. Диагностический алгоритм при ЛГ.
ФВД — функция внешнего дыхания; КТВР — компьютерная томография высокого разрешения; ЛЖ — левый желудочек; БАЛ — бронхоальвеолярный лаваж; КТ — компьютерная томография.
Обязательные Факультативные
ЭКГ ЭхоКГ Катетеризация ПЖ
Пищеводная ЭХО-КГ
<
Рентген ФВД Газы крови
Сканирование
Катетеризация ЛЖ одная
КТВР Полисомнография БАЛ
Ангиография Спиральная КТ
Этиология
Болезни левых отделов сердца
Врожденные пороки
Болезни легких Апноэ во время сна
Категория
Аутоантитела
Тесты на ВИЧ
Дзет 1
ВИЧ ]
Печеночные тесты ЭХО печени
Цирроз Портальная гипертензия
Семейный анамнез Генетический скрининг —* Наследственная ЛАГ
Лекарства Наркотики Лекарственная ЛАГ
©
Идиопатическая ЛАГ
Венокклюзионная болезнь 1
ХТЭЛГ — 4
I
ЭТ-1
Вазоконстрикция Пролиферация
Антагонисты — ЭР
Рге-рго-ЕТ ^ рго-ЕТ |_-аргинин ^ 1_-цитруллин Арах1
I
Оксид азота
Вазодилатация Снижение пролиферации
Арахидоновая кислота ^ Р§!
Простациклин
Вазодилатация Снижение пролиферации
»В!2
Ингибиторы ФДЭ-5 -
Производные + простациклина
Рис. 4. Пути патогенетической терапии ЛГ.
ЕТ-1 — эндотелин-1; ЕТ-А — эндотелин типа А; ЕТ-В — эндотелин типа В.
3
1
батывается преимущественно ЭК и гладкими мышечными клетками (ГМК) сосудов и характеризуется мощным вазоконстрик-торным и митогенным действием (в 100 раз сильнее норадрена-лина и в 10 раз сильнее ангиотензина) [51, 73].
ЕТ 1-го типа (ЕТ-1) связывается с рецепторами 2 типов: к эндотелину типа А (ЕТ-А) и эндотелину типа В (ЕТ-В). Рецепторы к ЕТ-А находятся в ГМК, рецепторы к ЕТ-В — в ЭК и ГМК. Активация рецепторов ЕТ-А и ЕТ-В на ГМК вызывает вазокон-стрикторный и митогенный эффекты ЕТ-1 [74—76].
Высокая активность системы ЕТ-1 обнаружена как в плазме [47], так и в легочной ткани больных ЛАГ [46, 72]. Хотя остается неясным, является ли повышение уровня ЕТ-1 в плазме крови человека причиной или следствием ЛАГ, исследования функции системы тканевого ЕТ-1 подтвердили значимую роль ЕТ-1 в патогенезе ЛАГ [77, 78] (рис. 5).
Бозентан — первый пероральный неселективный антагонист ЭР, вазодилататор. Он конкурентно блокирует ЭР, не связываясь с другими рецепторами, снижает сопротивление систем-
Tриггеры ЛАГ "
ЭТ-1
+ i
Дисфункция
эндотелия
ETa:ETB ' ETa:ETB > ETb
Фибробласты
Вазоконстрикция Пролиферация
+
Оокращение Пролиферация
Фиброз +
Ремоделирование легочных сосудов
Пролиферация (TXA2) Вазодилатация (NO, PGI2) Вазоконстрикция
Рис. 5. Роль ЕТ-1 в ремоделировании легочных сосудов.
ных и легочных сосудов, что ведет к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [60].
В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях показано, что лечение бозентаном повышает толерантность к ФН, улучшает не только функциональный статус пациентов, но и их эхокардиографические и гемодинамические показатели, а также увеличивает время до клинического ухудшения течения заболевания [59, 60, 65, 79—81].
Пристальное внимание к препарату группы антагонистов ЭР объясняется еще и тем, что данный класс ЛАГ-специфичной терапии позволил изменить прогноз у пациентов с ЛАГ. Эти результаты представлены в одном из последних крупных исследований по оценке выживаемости пациентов с ЛГ. Оно основано на анализе данных крупнейших регистров ЛАГ (американский регистр REVEAL и национальный французский регистр). Показано, что 3-летняя выживаемость пациентов с ЛАГ с начала применения антагонистов ЭР составила около 75%, тогда как до появления данного вида терапии она достигала лишь 47%. При этом 5-летняя выживаемость увеличилась с 36 до 65% [38, 82] (рис. 6).
В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 32 пациентам с ЛАГ был назначен бозентан в течение 12 нед [25]. У 27 пациентов диагностирована ИЛАГ, у 5 — системная склеродермия. У всех пациентов исходно имелся III—IV ФК, выраженность одышки по шкале Борг составляла 4,5 балла, а исходное расстояние в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ) — 360 м. Пациенты были рандомизированы в две группы: 21 получал бо-зентан и 11 — плацебо. Препарат назначался по стандартной схеме: 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед с последующим увеличением дозы до 125 мг 2 раза в сутки. Сопутствующая терапия включала антикоагулянты и антагонисты кальция. В результате в группе пациентов, принимавших бозентан, расстояние в ТШХ увеличилось на 70 м (^<0,05), тогда как в группе плацебо никаких изменений не наблюдалось. Особое внимание в данном исследовании обращено на показатели центральной гемодинамики, которые имеют наибольшее клиническое и прогностическое значение у пациентов данной категории. Так, ЛСС достоверно снизилось в группе бозентана (р=0,0002), тогда как у пациентов, получавших плацебо, оно выросло. Сходная картина продемонстрирована и по изменению СДЛА: достоверное снижение в группе бозентана (^<0,013) и тенденция к увеличению в группе плацебо. СИ достоверно вырос у пациентов, получавших бозентан (р<0,0001), и снизился в группе плацебо (рис. 7).
Благодаря лечению бозентаном значительно увеличилось время до клинического ухудшения течения ЛАГ (р=0,033). Ухудшение состояния (развитие правожелудочковой недостаточности или обострение ЛАГ) отмечено у 3 пациентов на 51, 58 и 84-й дни наблюдения, все они получали плацебо и завершили участие в исследовании. В ходе исследования не умер и не перенес трансплантацию легких ни один пациент. Из побочных эффектов отмечено повышение активности печеночных трансаминаз обеих изучаемых группах, которое носило транзиторный характер и не потребовало отмены бозентана или назначения корригирующей терапии [63].
В одно из наиболее крупных исследований по оценке эффективности и безопасности бозентана включены 213 пациентов с ЛАГ из 27 центров Европы, Северной Америки, Израиля и Австралии. Препарат назначался по следующей схеме: 74 пациента получали бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки, 70 пациентов — 250 мг 2 раза в сутки и 69 пациентов — плацебо. Период наблюдения составлял 28 нед. Группы пациентов были сопоставимы по демографическим показателям, ФК, уровню переносимости ФН, показателям гемодинамики. Все пациенты имели ЛАГ, причем большинство — ИЛАГ и лишь немногие — ЛАГ на фоне системной склеродермии и системной красной волчанки. В связи с тем что ТШХ является надежным инструментом для оценки толерантности к ФН у пациентов с ЛАГ [83, 84], а также независимым прогностическим фактором летальности [85, 86], его результаты были выбраны в качестве основного критерия оценки («первичной конечной точки») эффективности лекарственного вещества. Увеличение расстояния в ТШХ в группе бозентана составило около 47 м (в обеих группах, получавших 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки), тогда как у пациентов, получавших плацебо, расстояние уменьшилось на 5 м (р<0,0001). Исходно более чем у 90% пациентов имелся III ФК по ВОЗ. К 16-й неделе лечения в группах, получавших 125 и 250 мг бозентана, 38 и 34% больных соответственно перешли во II ФК (с умеренно выраженной симптоматикой), а 3 и 1% соответственно — в I ФК. В отличие от этого в группе плацебо во II ФК перешли только 28% больных, и никто не достиг I ФК. В общей сложности 42% из группы бозентана и 30% из группы плацебо к 16-й неделе терапии имели более высокий ФК, чем изначально, что в среднем имело терапевтический эффект, равный 12% в пользу бозентана (при 95% доверительном интервале — ДИ — от —3 до 25%). Клинически значимых изменений средней ЧСС (83±13 уд/мин исходно против 82+14
♦ Французский регистр Регистр REVEAL Выживаемость до ERA
2 3 4 5
Время от постановки диагноза, годы
Рис. 6. Влияние терапии антагонистами ЭР на выживаемость пациентов с ЛГ.
уд/мин в конце исследования) или среднего артериального давления — АД (88+13 мм рт.ст. исходно против 85+11 мм рт.ст. в конце исследования) бозентан не вызывал. В ходе всего исследования (до 28 нед) бозентан по сравнению с плацебо значительно увеличивал время до клинического ухудшения состояния больных (р=0,002). Зависимый от дозы эффект не был постоянен, имелось существенное различие обоих доз бозентана (р=0,01 для 125 мг 2 раза в сутки и р=0,01 для 250 мг 2 раза в сутки) в отличие от плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами во всех 3 группах были головная боль, головокружение, кашель, одышка, обморочные состояния. У 9 (6%) пациентов обеих групп бозента-на и 5 (7%) пациентов группы плацебо побочные реакции привели к преждевременному прекращению приема исследуемого препарата. Наиболее частыми побочными реакциями в обеих группах бозентана, ведущими к прекращению лечения, было повышение активности печеночных трансаминаз у 3 (2%) пациентов на бозентан и ни у одного пациента на плацебо, а также клиническое усугубление симптомов ЛАГ и обморочных состояний в группе плацебо у 4 (6%) больных и у 2 (1%) в группе бозентана 250 мг 2 раза в сутки и ни у одного в группе бозентана 125 мг 2 раза в сутки.
Таким образом, результаты исследования показали, что бозентан улучшает толерантность к ФН и увеличивает время до клинического ухудшения у пациентов с тяжелой формой ЛАГ.
Кроме того, бозентан существенно снижал число пациентов с IV ФК по ВОЗ, что доказывало его возможность замедлять прогрес-сирование болезни [64].
В другом исследовании изучались безопасность и эффективность лечения бозентаном у пациентов с ЛАГ в отдаленные сроки. Пациенты получали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки первые 4 нед с последующим достижением целевой дозы (125 мг 2 раза в сутки) или плацебо. При отрицательной динамике ЛАГ был возможным подбор дозы до 125 мг 2 раза в сутки до 4 нед или до 250 мг 2 раза в сутки после 4 нед. В случае возникновения любых побочных эффектов, связанных с приемом препарата (например, гипотония), дозировку оставляли прежней или постепенно снижали до 62,5 мг 2 раза в сутки через 4 нед. Основными критериями оценки в исследовании были параметры безопасности: побочные реакции, показатели жизнедеятельности и лабораторные тесты. Дополнительные критерии оценки («вторичные конечные точки») эффективности включали результаты толерантности к ФН на 4-й неделе (по данным ТШХ); ФК по модификации NYHA на 4-й неделе, 6-м и 12-м месяцах; частота случаев отмены лечения вследствие клинического ухудшения состояния. Дополнительно ТШХ провели у 19 пациентов на 6-м месяце, а гемодинамические параметры (СИ, ЛСС), СДЛА, ДЗЛК и среднее давление в правом предсердии (ДПП) измерены у 11 пациентов с помощью катетеризации правых отделов сердца (исходно и на 12-м месяце). Улучшение показателей толерантности к ФН, достоверно продемонстрированное в этой работе, сохранялось еще дополнительно 6 мес. Лечение бозентаном пациентов с ЛАГ на протяжении более года привело к существенному снижению ЛСС и повышению СИ. Хотя в исследовании не было контрольной группы, наблюдаемые гемодинамические улучшения вряд ли могли иметь спонтанный характер у пациентов с ЛАГ [30], а скорее всего связаны с положительным влиянием бозентана на ремоделирование легочных сосудов. Длительная эффективность бозентана, по мнению исследователей, поддерживается повышением ФК по классификации NYHA (New-York Heart Association — Классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации сердца) и снижением числа случаев клинических обострений. Во время исследования у 7 (24%) пациентов развилось обострение ЛГ. У 4 из них постепенное повышение дозы бозентана до 250 мг 2 раза в сутки привело к улучшению клинического состояния. Дополнительно отмечен лишь один случай отмены терапии после обострения симптоматики, возникшей как результат недостаточного соблюдения режима терапии. Показательным в отношении терапии бозентаном является
100 -
80
2.7
60
40
32.0
В 20
0
6
о
0,8 0,4 0
-0,4 . -0,8 .
CI
p < 0,0001
10
ь 5
Ci
< о
-5
mPAP
p = 0,013
400 -,
200 -
О
с; -200 .
-400 J
PVR
p = 0,0002
[] Плацебо (n = 11) [] Бозентан (n = 21)
0
и
Рис. 7. Изменения показателей центральной гемодинамики через 12 нед лечения бозентаном.
а — СИ; б — СДЛА; в — ЛСС.
то, что более чем за 1 год наблюдения не умер ни один пациент с ЛАГ.
Переносимость бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки была достаточно высокой, и ни один пациент не прекратил лечения по причине появления побочных реакций. Эти результаты соответствуют данным предыдущих клинических исследований бозентана [28], в которых также доказана хорошая переносимость бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки. Снижение дозы с 125 мг до 62,5 мг 2 раза в сутки в начале настоящего открытого исследования не спровоцировало осложнений у пациентов, хотя сниженная доза могла быть недостаточной для поддержания удовлетворительного клинического статуса у некоторых из них. При наличии клинических признаков осложненной ЛАГ на фоне использования бозентана дозе 125 мг 2 раза в сутки повышение ее до 250 мг 2 раза в сутки, вероятно, является дополнительным необходимым параметром. Таким образом, настоящее исследование демонстрирует доказательства того, что исходный клинический эффект препарата бозентана как перорального двойного антагониста ЭР сохраняется в течение 1 года. Данное исследование также подтверждает целесообразность длительного применения бозентана как наиболее действенного подхода для лечения больных ЛАГ; это позволяет расширить существующие принципы терапевтического подхода [61].
В исследовании BREATHE-5 изучалось действие бозентана на системное кислородное насыщение, легочную и системную гемодинамику, а также физическую выносливость у пациентов с синдромом Эйзенменгера. Данная патология характеризуется наличием сообщения между малым и большим кругом кровообращения на аортолегочном уровне или на уровне предсердий и желудочков [87]. Обструктивное повышение сопротивления в ЛА приводит к сбросу крови справа налево [24—26]. Синдром Эйзен-менгера представляет собой мультисистемное расстройство, ассоциированное с множеством угрожающих жизни осложнений, включая кровохарканье, цереброваскулярные травмы, абсцессы мозга, аритмии и обморочные состояния [88]. У пациентов этой категории также существенно снижена переносимость ФН. Хотя ограничения ФН и одышка при повседневной деятельности могут оставаться стабильными на протяжении многих лет, низкая переносимость пациентами ФН определяет наличия у них высокого риска госпитализации или смерти [35]. При синдроме Эй-зенменгера продолжительность жизни резко снижена, при том что многие больные доживают до 3-й или 4-й декады жизни. Так, японские исследователи продемонстрировали данные по выживаемости с момента проведения диагностической катетеризации: 98% за 1 год, 77% за 5 лет и 58% за 10 лет [89]. У больных с синдромом Эйзенменгера повышены уровни ЭТ-1 в плазме крови и тканях [90, 91]. Следовательно, направленное воздействие антагонистов ЭР на систему ЭТ-1 может стать доказательством эффективности данной тактики лечения у пациентов этой группы.
Группа пациентов (п=56) была отобрана с учетом клинических, функциональных и гемодинамических показателей. В дополнение к основной терапии ЛАГ (пероральные вазодилатато-ры, сердечные гликозиды, диуретики, антикоагулянты и кислород) пациенты получали 62,5 мг бозентана 2 раза в сутки или сходную дозу плацебо в течение 4 нед и бозентан 125 мг 2 раза в сутки или сходную дозу плацебо в последующий период наблюдения. В случае непереносимости целевой дозы 125 мг 2 раза в сутки ее снова снижали до исходной дозы 62,5 мг 2 раза в сутки. В конце исследования все пациенты имели право на участие в открытом исследовании бозентана. Периодически осуществлялся клинический осмотр, оценивались насыщение гемоглобина крови кислородом ^рО2) и ФК по ВОЗ. ТШХ и катетеризация сердца производились в начале исследования и на 16-й неделе. Оценивались следующие показатели гемодинамики: ЧСС, ДПП, давление в левом предсердии; в случае дефекта межпредсердной перегородки (ДМПП), давление в ЛА, ДЗЛК, системное АД, конечное диастолическое давление ЛЖ, насыщение крови кислородом в верхней полой вене, в ЛА, насыщение кислородом системной артериальной крови и легочных вен (измеряют при ДМПП, в других случаях принимают за 96%). Насыщение артериальной крови кислородом, оцененное по показателю SpО2 или измеренное напрямую во время катетеризации левых отделов
сердца, на начальном этапе в группах плацебо и бозентана было одинаковым (83,6+5,1% против 83,7±6,2% и 82,4±53% против 80,2±8,9% соответственно). Эти результаты подтверждают, что лечение бозентаном не снижает уровень насыщения артериальной крови кислородом. Ни у одного пациента не отмечено снижения уровня Sp02 >10% за весь период от начала лечения до конца исследования (максимальное снижение —5,8% в группе плацебо и —3,5% в группе бозентана). ЛСС, вторая «первичная конечная точка», было статистически значимо выше в группе плацебо на 5,4% и ниже в группе бозентана на 9,3%. Снижение СДЛА отмечено только в группе бозентана, что привело к заметному терапевтическому эффекту -5,5 мм рт.ст. (р=0,0363). Расстояние в ТШХ оказалось меньше в группе плацебо на 9,7+22,3 м и больше в группе бозентана на 43,4+8,1 м; таким образом, лечебный эффект составил 53,1 м (р=0,008). Функциональный статус у 2 (13%) пациентов группы плацебо стал соответствовать II ФК по ВОЗ, тогда как в группе бозентана — у 13 (35%); 1 (6%) пациент из группы плацебо и 1 (3%) из группы бозентана продемонстрировали отрицательную динамику с переходом в IV ФК по ВОЗ; у всех остальных пациентов остался III ФК по ВОЗ.
К побочным эффектам, которые чаще наблюдались у пациентов группы бозентана, чем в группе плацебо, относятся периферические отеки (19% против 6%), головная боль (14% против 12%), тахикардия (11% против 0%), головокружение (8% против 6%) и боль в грудной клетке (8% против 0). Несколько побочных реакций имели сильную выраженность (8% в группе бозентана против 18% в группе плацебо). В открытую фазу расширенного клинического исследования включены 37 пациентов, закончивших участие в слепом рандомизированном исследовании (11 получали плацебо, 26 получали бозентан). Через 24 нед все пациенты были живы; у 24 имелись ограничения по II ФК по ВОЗ, а у 13 — по III ФК. Никакой дополнительной целевой терапии для ЛГ не назначалось. Расстояние в ТШХ увеличилось в группе пациентов, получавших плацебо (33,2+23,9 м), и осталось неизменным в группе бозентана (6,7+10,0 м). У 2 (5,4%) пациентов отмечено увеличение активности печеночных аминотрансфераз в 3 раза выше нормы.
Таким образом, в данном исследовании для взрослых больных с синдромом Эйзенменгера применение бозентана обеспечило значительное улучшение гемодинамики и физической выносливости без отрицательного влияния на насыщение кислородом системной артериальной крови [66].
В многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EARLY (Endothelin Antagonist Trial in Mildly Symptomatic Pulmonary Arterial Hypertension Patients), в котором участвовала 21 страна, бозентан впервые был назначен пациентам с ЛАГ, имеющим II ФК. Период наблюдения составил 6 мес. Всего рандомизированы 185 пациентов: 93 в группу бозентана и 92 в группу плацебо. Средний возраст участников был 45 лет и все они относились к 1-й группе ЛАГ по современной классификации ЛАГ, т.е. имели диагноз ИЛАГ, наследственной ЛАГ или ЛАГ на фоне ВИЧ-инфекции, применения анорексигенов, ДМПП диаметром менее 2 см, дефекта межжелудочковой перегородки диаметром менее 1 см, открытого артериального протока, наследственного заболевания соединительной ткани или аутоиммунного нарушения.
В результате исследования показано снижение ЛСС на 22,6% (при 95% ДИ от -33,5 до -10,0%; р<0,0001 в пользу бозен-тана) и 77% замедление клинического ухудшения при применении бозентана по сравнению с группой плацебо на 24-й неделе терапии. Динамика расстояния в ТШХ оценена у 177 пациентов. Среднее расстояние в группе бозентана увеличилось на 19,1 м (при 95% ДИ от -4,6 до 27,0 м) и уменьшилось на 7,9 м в контрольной группе (при 95% ДИ от -24,5 до 8,5 м). Кроме того, в группе бозентана по сравнению с контролем отмечены увеличение времени до клинического ухудшения заболевания (р=0,0114), меньшая частота увеличения ФК по ВОЗ (3,4% против 13,2%; р=0,0285), лучшие гемодинамические параметры (СДЛА -2,7 мм рт. ст. против +3,0 мм рт. ст.; р<0,001; СИ 0,09 л/мин/м2 против -0,15 л/мин/м2; р=0,025; насыщение кислородом гемоглобина в смешанной венозной крови 1,2% против -3,5%; р=0,002), боль-
шее снижение уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (разница —471 пг/л; р=0,0003 в пользу бозентана). Кроме того, в группе активной терапии отмечено улучшение качества жизни по опроснику SF-36 (^=0,0244).
Продолжается открытая фаза исследования EARLY, в котором все участники получают бозентан 125 мг 2 раза в сутки [68]. Согласно результатам промежуточного анализа полученных данных у большинства пациентов в течение 30 мес непрерывного лечения бозентаном функциональный статус не ухудшился, а 3-летняя выживаемость составила 89,9%.
В связи с тем что многие пациенты с ЛАГ, особенно с высоким ФК, нестабильным течением заболевания, а также в момент клинического ухудшения нуждаются в комбинированной ЛАГ-специфичной терапии, необходимо рассмотреть работы по оценке эффективности и безопасности бозентана в сочетанием с другими препаратами.
В исследовании по изучению влияния сочетанного применения бозентана и ингибитора ФДЭ-5 силденафила на гемодинамику у пациентов с ЛАГ показано, что данная комбинация весьма положительно влияет на легочную гемодинамику; в частности, отмечено достоверное снижение ЛСС (—15,2% при 95% ДИ от -20,8 до -9,6%) уже через 1 ч после приема силденафила [92].
В другом плацебо-контролируемом исследовании STEP (Safety and Pilot Efficacy Trial in Combination With Bosentan for Evaluation in PAH) использована комбинация бозентана с препаратом из группы аналогов простациклина ингаляционным ило-простом у 67 пациентов с ЛАГ. Период наблюдения составил 12 нед и основное внимание уделено толерантности к ФН, оценен-
ной в ТШХ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: группу бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в комбинации с плацебо и группу приема бозентана в сочетании с ингаляциями илопроста 2,5 мкг до 9 ингаляций в сутки. В результате в группе, получавшей комбинированную ЛАГ-специфичную терапию, увеличилось расстояние ТШХ на 47 м (р<0,0001), тогда как пациенты, принимавшие бозентан в сочетании с плацебо, не достигли достоверных изменений этого показателя [69, 93, 94].
В заключении следует отметить, что лечение бозентаном приводит к улучшению параметров легочной гемодинамики, снижению ФК по классификации ВОЗ, уменьшению одышки, повышению переносимости ФН, а также не ухудшает газообмен у пациентов с ЛАГ, имеющих различную природу заболевания и функциональный статус. Особый интерес представляют данные о том, что бозентан может вызывать обратное развитие ремодели-рования легочных сосудов [61]. Данный вид терапии является безопасным, не вызывает угрожающих жизни и тяжелых побочных эффектов, а повышение активности печеночных ферментов протекает бессимптомно, может наблюдаться у 9—10% пациентов, принимающих бозентан в дозе 250 мг/сут [70], и не требует отмены терапии. Более того, длительная терапия бозентаном улучшает качество жизни пациентов с ЛАГ [59, 68], замедляет прогрессирование болезни и позволяет с оптимизмом смотреть на прогноз у больных данной категории [30].
Необходимо добавить, что бозентан с доказанным терапевтическим эффектом может применяться у пациентов с ЛАГ уже на начальных стадиях заболевания (II ФК) [59] и может быть с успехом использован как в качестве препарата первого ряда, так и в составе комбинированной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219—1263.
2. Gaine Sean P., Lewis J. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352: 719—725.
3. Vachiery J.-.L, Gaine S. Challenges in the diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rew 2012; 21: 313—320.
4. Chemla D., Castelain V., Hervé P. et al. Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2002; 20 (5): 1314—1331.
5. Benza R.L., Miller D.P., Gomberg-Maitland M. et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation 2010; 122: 164—172.
6. Badesch B.D., Champion H.C., Gomez-Sanchez M.A. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S55—S56.
7. Berger R.M., Beghetti M., Humpl T. et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 2012; 379: 537—546.
8. Trulock E., Edwards L, Taylor D. et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twentieth Official Adult Lung and Heart-lung Transplant Report-2003. J Heart Lung Transplant 2003; 22: 625.
9. Sitbon O., Morrell N.W. Pathways in pulmonary arterial hypertension: the future is here. Eur Respir Rev 2012; 21 (126): 321—327.
10. Denton C.P., Cailes J.B., Phillips G.D. et al. Comparison of Doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1997; 36: 239—243.
11. Guazzi M., Galie N. Pulmonary hypertension in left heart disease. Eur Respir Rev 2012; 21 (126): 338—346.
12. Diller G.P., Dimopoulos K, Okonko D. et al. Exercise intolerance in adult congenital heart disease: comparative severity, correlates, and prognostic implication. Circulation 2005; 112: 828—835.
13. Peacock A.J., Murphy N.F., McMurray J.J.V. et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30: 104—109.
14. Galie N, Palazzini M., Manes A. Pulmonary arterial hypertension: from the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial metaanalyses. Eur Heart J 2010; 31: 2080—2086.
15. Resta T. C., Gonzales R.J., Dail W.G. et al. Selective uprequlation of arterial endothelial nitric oxide synthase in pulmonary hypertension. Am J Physiol 1997; 272: H806—H813.
16. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M. et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343—349.
17. Badesch B.D., Champion H.C., Gomez-Sanchez M.A. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S55—S56.
18. Humbert M, Sitbon O., Yaici A. et al. Survival in incident and prevalent cohort of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2010; 36: 549—555.
19. Benza R.L., Miller D.P., Gomberg-Maitland M. et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation 2010; 122: 164—172.
20. Galie N., Hoeper M, Torbicki A. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European
Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493—2537.
21. Rich S., Rubin L.L., Abenhaim L. et al. Executive summary from the World Symposium on primary Pulmonary hypertension (Evian, France, September 6—10, 1998). Geneva: WHO 1998.
22. Brij S, Peacock A.J. Pulmonary hypertension: its assessment and treatment. Thorax 1999; 54 (suppl. 2): S28—S32.
23. D'Alto M., Mahadevan V.S. Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Eur Respir Rev 2012; 21 (126): 328—337.
24. Sitbon O, Badesch D., Channick R. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest 2003; 124: 247—254.
25. Channick R.N., Simonneau G., Sitbon O. et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomized placebo-controlled study. Lancet 2001; 358: 1119—1123.
26. Guyatt G.H., Sullivan M.J., Thompson P.J. et al. The 6-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure. Can Med Assoc J 1985; 132: 919—923.
27. Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension. Chest 1993; 104 (1): 236—250.
28. Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1999; 431: 111 — 119.
29. Gossage J.R., Christman B.W. Mediators of acute and chronic pulmonary hypertension. Semin Respir. Crit Care Med 1994; 15: 453— 462.
30. Galie N, Rubin L, Hoeper M. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093—2100.
31. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Чучалин А.Г. Первый клинический опыт применения антагониста рецепторов эндотелина бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией: результаты годичного исследования. Тер арх 2013; 3: 38—43.
32. Nickel N., Golpon H., Greer M. et al. The prognostic impact of follow-up assessments in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2012; 39: 589—596.
33. Berman E.B., Barst R.J. Eisenmenger's syndrome: current management. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45: 129—138.
34. Meyrick B. The pathology of pulmonary artery hypertension. Clin Chest Med 2001; 22: 393.
35. Berman E.B., Barst R.J. Eisenmenger's syndrome: current management. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45: 129—138.
36. Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 2004; 61: 227—237.
37. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D. et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328: 1732—1739.
38. Vongpatanasin W., Brickner M.E., Hillis L.D., Lange R.A. The Eisenmenger syndrome in adults. Ann Intern Med 1998; 128: 745—755.
39. Rich S., Dantzker D.R., Ayres S.M. et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intel'll Med 1987; 107: 216—223.
40. Kuhr F.K., Smith K.A., Song M.Y. et al. New mechanisms of pulmonary arterial hypertension: role of Ca2+ signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012; 302: H1546—1562.
41. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a
report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation 2009; 119: 2250—2229.
42. Galie N, Rubin L.J., Hoeper M. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093—2100.
43. Savarese G., Paolillo S., Costanzo P. et al. Do Changes of 6-Minute Walk Distance Predict Clinical Events in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension? A Meta-Analysis of 22 Randomized Trials. JACC 2012; 60 (13): 1192—1201.
44. McLaughlin V.V., Oudiz R.J., Frost A. et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 1257—1263.
45. Lowe B.S., Therrien J., Ionescu-Ittu R. et al. Diagnosis of pulmonary hypertension in the congenital heart disease adult population impact on outcomes. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 538—546.
46. López-Candales A., Dohi K., Rajagopalan N. et al. Right ventricular dyssynchrony in patients with pulmonary hypertension is associated with disease severity and functional class. Cardiovasc Ultrasound 2005; 3: 23—32.
47. Humbert M., Souza R., Galie N. et al. Pulmonary arterial hypertension: bridging the present to the future. Eur Respir Rev 2012; 21 (126): 267—270.
48. Galie N., Rubin L.J. Pulmonary Arterial Hypertension: epidemiology, pathobiology, assessment, and therapy. J Am Coll Cardiol 2004; 12: 5S — 12S.
49. Barst R.J., Maislin G., Fishman A.P. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension in children. Circulation 1999; 99: 1197.
50. Jones R., ReidL. In Pulmonary Vascular Remodelling (eds Bishop J.E., Reeves J.T., Laurent G.J.). London: Portland Press Ltd. 1995; 47—116.
51. Tuber R.M., Cool C.D., Yeager M. et al. The pathobiology of pulmonary hypertension. Endothelium. Clin Chest Med 2001; 22: 405—418.
52. Langleben D. Endotthelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med 2007; 28: 117— 125.
53. Rabinovitch M. Pathobiology of pulmonary hypertension. Extracellular matrix. Clin Chest Med 2001; 22: 433—449.
54. Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А. и др. Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных идиопатической легочной гипертензией: первый российский опыт и взгляд в будущее. Системные ги-пертензии 2011; 4: 51—56.
55. Sitbon O., Badesch D.B., Channick R.N. Effects of the dual endothelin-1 receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest 2003; 124: 247—254.
56. Resta T.C., Gonzales R.J., Dail W.G. et al. Selective uprequlation of arterial endothelial nitric oxide synthase in pulmonary hypertension. Am J Physiol 1997; 272: H806—H813.
57. Fishman A.P., McGoon M.D., Chazova I.E. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary hypertension. In: Rich S., ed. Primary pulmonary hypertension: executive summary from the world 1998. Accessed March 4, 2002.
58. Deanfield J., Thaulow E, Warnes C. et al. Management of grown up congenital heart disease. Eur Heart J 2003; 24: 1035—1084.
59. Чазова И.Е., Жданов В.С., Веселова С.П., Мареев В.Ю. Патология первичной легочной гипертензии. Арх патол 1993; 3: 52—55.
60. Pietra G.G., Capion F., Stewart S. et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (12 Suppl S): 25S—32S.
61. McGoon M.D. The assessment of pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2001; 22: 493.
62. Cheever K. An overview of pulmonary arterial hypertension: risks, pathogenesis, clinical manifestations, and management. J Cardiovasc Nurs 2005; 20: 108—116.
63. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2004; 25: 2243—2278.
64. RaymondR.J., Hinderliter A.L., Willis P.W. et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1214—1219.
65. Galie N, Manes A., Negro L. et al. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493—2537.
66. O'Callaghan D.S., Savale L., Montani D. http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed?term=Ja%C3%AFs%20X%5BAuthor%5D&ca uthor=true&cauthor_uid=21769113 et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies. Nat Rev Cardiol 2011; 8 (9): 526—538.
67. Voelkel N.F., Tuder R.M. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of severe pulmonary hypertension. Eur Respir J 1995; 8: 2129—2138.
68. Dimopoulos K., Inuzuka R., Goletto S. et al. Improved Survival Among Patients With Eisenmenger Syndrome Receiving Advanced Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2010; 1 (121): 20—25.
69. Oya H, Nagaya N, Uematsu M. et al. Poor prognosis and related factors in adults with Eisenmenger syndrome. Am Heart J 2002; 143: 739—744.
70. López-Candales A., Dohi K., Rajagopalan N. et al. Right ventricular dyssynchrony in patients with pulmonary hypertension is associated with disease severity and functional class. Cardiovasc Ultrasound 2005; 3: 23—32.
71. Deanfield J., Thaulow E, Warnes C. et al. Management of grown up congenital heart disease. Eur Heart J 2003; 24: 1035—1084.
72. NaeijeR, RondeletB. Pathobiology ofpulmonary arterial hypertension. Bull Mem Acad R Med Belg 2004; 159 (Pt 2): 219—226.
73. Diller G.P., Dimopoulos K, Okonko D. et al. Exercise intolerance in adult congenital heart disease: comparative severity, correlates, and prognostic implication. Circulation 2005; 112: 828 — 835.
74. Morell N.W., Adnot S., Archer S.L. et al. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S20—31.
75. Simonneau G., Galie N, Hoeper M.M. et al. An interim analysis of long-term outcome in patients treated with bosentan in the double-blind or open-label extension of the EARLY trial. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: A5886.
76. Cacoub P., Dorent R, Maistre G. et al. Endothelin-1 in primary pulmonary hypertension and the Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 1993; 71: 448—450.
77. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. М: Медицина 1973; 264.
78. Provencher S. Long-term Outcome with First-line Bosentan Therapy in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Heart J 2006; 27: 589—595.
79. Barst R.J., McGoon M., Torbicki A. et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl 12): 40S—47S.
80. McLaughlin V.V., McGoon M.D. Pulmonary arterial hypertension. Circulation 2006; 114: 1417—1431.
81. Vachiery J.-L, Gaine S. Challenges in the diagnosis and treatment ofpulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev 2012; 21 (126): 313—320.
82. Voelkel N.F., Tuder R.M. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of severe pulmonary hypertension. Eur Respir J 1995; 8: 2129—2138.
83. Humbert M, Coghlan J., Khanna D. Early detection and management of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev 2012; 21 (126): 306—312.
84. Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 336: 111 — 117.
85. Galie N, Hinderliter A.L., Torbicki A. et al. Effects of the oral en-dothelin-receptor antagonist bosentan on echocardiographic and doppler measures in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1380—1386.
86. Gruenig N. Combination treatment of pulmonary arterial hypertension with bosentan and sildenafil. Clin Pharmacol 2009; 49: 1343—1352.
87. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A. et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156—163.
88. Rich S, Dantzker D.R., Ayres S.M. et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intel'll Med 1987; 107: 216—223.
89. Rubens C., Ewert R, Halank M. et al. Big endothelin-1 and en-dothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest 2001; 120: 1562—1569.
90. Roman A., Gispert P., Monfort V. et al. Long-term outcomes of treatment with bosentan in pulmonary hypertension. Arch Bron-coneumol 2006; 42: 616—620.
91. Lowe B.S., Therrien J., Ionescu-Ittu R. et al. Diagnosis of pulmonary hypertension in the congenital heart disease adult population impact on outcomes. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 538—546.
92. Tanowitz H, Huang H, Jelicks L. et al. Role of endotelin 1 in the pathogenesis of chronic chagasic heart disease. Infect Immun 2005; 73: 2496—2503.
93. ATS. ATS statement: guidelines for the 6-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111 — 117.
94. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A. et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156—63.
Поступила 25.09.2013
