Роль алиментарных факторов и ожирения у беременных женщин в развитии акушерской и перинатальной патологии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Для корреспонденции

Чабанова Наталья Борисовна - кандидат медицинских

наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии,

ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский

университет» Минздрава России

Адрес: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д. 54

Телефон: (3452) 20-21-97

E-mail: [email protected]

Чабанова Н.Б.1, Матаев С.И.2, Василькова Т.Н.1, Шевлюкова Т.П.1, Трошина И.А.1

Роль алиментарных факторов и ожирения у беременных женщин в развитии акушерской и перинатальной патологии

The role of a nutritional factor in the development of obstetric and perinatal pathology in obese women

Chabanova N.B.1, Mataev S.I.2, Vasilkova T.N.1, Shevlyukova T.P.1, Troshina I.A.1

1 ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России

2 ООО «Многопрофильный медицинский центр "Лимфомед"», Тюмень

1 Tyumen State Medical University

2 Multiprofile medical center "Limfomed", Tyumen

В обзоре приведены данные литературы о влиянии питания женщины на течение беременности и развитие плода. Организм матери в период беременности является единственным источником нутриентов для развивающегося плода. Питание женщины до и во время беременности не только влияет на ее здоровье и развитие плода, но также может иметь последствия в отношении риска развития неинфекционных заболеваний или ожирения среди их детей на протяжении всей жизни. Представлены данные о влиянии нерационального питания женщины в прегравидарном периоде на течение беременности и состояние здоровья будущего ребенка. Особенно это актуально для беременных с ожирением, поскольку у них метаболические нарушения усугубляются при нерациональном питании. Показано, что недостаток или избыток пищевых веществ при ожирении у матери способствует формированию осложнений гестации и программирует развитие метаболических нарушений у детей. Ключевые слова: питание, ожирение, беременность, программированиеметабо-лизма, акушерские осложнения, перинатальная патология

The review presents the literature data on the effect of the nutrition of women on the course of pregnancy and the condition of a fetus. The mother's body during pregnancy is the only source of nutrients for a developing fetus. The woman's nutrition before and during pregnancy affects not only her own health and the development of a fetus, but can also results in the risk of non-infectious diseases and obesity among their children throughout their lives. The data on the effect of poor nutrition of a woman in a pregravidal period on pregnancy and the health of a future child have been presented. This is especially

Для цитирования: Чабанова Н.Б., Матаев С.И., Василькова Т.Н., Шевлюкова Т.П., Трошина И.А. Роль алиментарных факторов и ожирения у беременных женщин в развитии акушерской и перинатальной патологии // Вопр. питания. 2017. Т. 86. № 4. С. 6-21. Статья поступила в редакцию 19.02.2017. Принята в печать 30.06.2017.

For citation: Chabanova N.B., Mataev S.I., Vasilkova T.N., Shevlukova T.P., Troshina I.A. The role of a nutritional factor in the development of obstetric and perinatal pathology in obese women. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (4): 6-21. (in Russian) Received 19.02.2017. Accepted for publication 30.06.2017.

important for pregnant women with obesity because metabolic disorders they have are aggravated by poor nutrition. It has been shown that the lack or excess of nutrients in the presence of maternal obesity contributes to the development of gestational complications and programs the development of metabolic disorders in children.

Keywords: nutrition, obesity, pregnancy, programming of metabolism, obstetric complications, perinatal pathology

Питание - один из важнейших факторов, определяющих здоровье населения. Сбалансированное питание обеспечивает нормальный рост и развитие детей, способствует профилактике заболеваний, продлению жизни и повышению работоспособности людей, создает условия для их адекватной адаптации к окружающей среде [1].

Значение полноценного питания беременной для благоприятного течения беременности, родов, развития плода и новорожденного доказано многочисленными клиническими исследованиями [2]. Организм матери является средой для развивающегося плода и оказывает первостепенное влияние на становление всех его жизненно важных функций. Обеспеченность организма женщины всеми необходимыми нутриентами, витаминами и минеральными веществами - бесспорный фактор, способствующий наступлению желанной беременности, ее физиологическому течению и нормальному развитию плода [3-7].

В настоящее время накоплено достаточно научного материала, достоверно подтверждающего, что наибольшую роль в обеспечении возможности жизни и развития, защиты от врожденных аномалий, снижения риска неполноценного развития и последующего нездоровья ребенка имеет правильное питание женщины в период беременности, а также при подготовке к ней [5-11]. Связь внутриутробного питания плода с исходным состоянием питания матери до зачатия носит исключительно тесный характер при очень непростых взаимоотношениях. Так, если раньше была широко распространена точка зрения о естественном «паразитизме» плода, его способности только брать все необходимые нутриенты от матери, независимо от ее характера питания, то сегодня накоплено много фактов, позволяющих ограничить роль простого паразитизма. В условиях неблагоприятной пищевой ситуации организм женщины способен включать мощные механизмы самосохранения. Очевидно, что с позиций биологической целесообразности приоритет выживания матери является рациональным элементом эволюции. Однако все сказанное только подтверждает исключительную значимость сбалансированного и рационального питания женщины именно в период преконцепции [12].

Последние открытия генетики четко показали, что на экспрессию генов могут оказывать влияние пищевые вещества. Нутриентрегулируемые гены способны программировать качество предстоящей жизни [10].

Исследования последних 20 лет, связанные с проблемами пищевой коррекции недостаточного или несбалансированного питания в период преконцепции, показывают, что сила ее влияния значительно выше генетических факторов и даже активных химико-фармацевтических воздействий [12]. В этом заключается сущность процесса эпигенетического метаболического программирования, когда под воздействием алиментарных факторов изменяется функция отдельных генов, приводя к изменениям метаболизма и способствуя передаче запрограммированного ожирения из поколения в поколение. Так, например, при множественном дефиците макро- и микронутриентов, плацентарной недостаточности и гипоксии адипоциты плода претерпевают процесс эпигенетического программирования в виде усиления адипогенеза путем повышенной экспрессии рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РРАРу), в том числе в неадипогенных клетках, что способствует их трансформации в зрелые адипоциты [13]. Повышенный синтез жирных кислот, усиленную пролиферацию и дифференцировку пре-адипоцитов удалось обнаружить сразу после рождения детей с синдромом задержки роста плода (СЗРП) [14]. При этом недостаточное питание матери приводит к адаптации метаболизма плода к бедной нутриционной внутриматочной среде и формированию «экономного» фенотипа с целью сохранения энергии и выживания в послеродовом периоде. Это подтверждает гипотезу о том, что истоки развития хронических неинфекционных заболеваний в зрелом возрасте следует искать во внутриутробном периоде [15].

Серьезной проблемой всех развитых стран является ожирение у женщин фертильного возраста. Ожирение в период беременности увеличивает риск невынашивания, преэклампсии (ПЭ), эклампсии и гестационного сахарного диабета [16, 17]. Эти осложнения увеличивают, в свою очередь, риск неблагоприятного программирования метаболизма плода с развитием избыточной жировой ткани и снижением чувствительности к инсулину [18]. Ожирение и избыточное питание беременной женщины увеличивают уровни глюкозы и инсулина у плода, далее увеличиваются синтез лептина и его секреция адипоцитами плода, что, в свою очередь, еще больше повышает уровни глюкозы, инсулина, лептина и модулирует метаболический ответ нейронов гипоталамуса с развитием макросомии плода и новорожденного и программирует рост индекса массы тела (ИМТ) у потомства [19, 20]. Дополнительный вклад в программиро-

вание метаболизма плода и новорожденного привносят нарушение липидного обмена и другие метаболические нарушения, присущие ожирению.

Стремительный рост метаболических заболеваний во всем мире привел ученых к попытке объяснить патогенетические механизмы, лежащие в основе способности материнского ожирения и переедания во время беременности программировать повышенный риск развития ожирения у потомства. На сегодняшний день известно, что состав кишечной микробиоты (КМ) в значительной степени обусловливает здоровье человека: микробные сообщества во многом определяют иммунный ответ и влияют на устойчивость к патогенам, участвуют в обмене практически всех макро- и микронутриентов [21-23]. В свою очередь состояние здоровья макроорганизма, его питание и окружающая среда также влияют на состав микрофлоры кишечника.

Механизмы фетального программирования, помимо метаболических нарушений, включают формирование микробиома в первые 1000 дней жизни, в том числе и во внутриутробном периоде [24]. Многочисленные исследования показали, что процесс формирования КМ ребенка в антенатальном периоде и в первый год жизни играет ключевую роль в программировании его метаболического здоровья [20, 25, 26].

Получены данные, подтверждающие, что КМ не только участвует в метаболизме всех без исключения макро-и микронутриентов, но и регулирует его. Так, в экспериментальном исследовании показано, что на фоне изменения состава микрофлоры кишечника беременных крыс с помощью пробиотиков снижение степени ожирения коррелирует с уменьшением потребления энергии, гестационной прибавки массы тела и предотвращает развитие ожирения у потомства [27].

В литературе приводится достаточно большое количество данных, подтверждающих роль КМ в эпигенетических механизмах метаболического программирования при ожирении у беременных. Доказано влияние бактерий на метагеном человека через регуляцию экспрессии генов, что позволило сформировать представление о программирующем влиянии кишечной микробиоты на метаболизм человека [28, 29].

Наиболее хорошо изученными к настоящему времени механизмами эпигенетического программирования являются метилирование ДНК, действие микроРНК (мРНК) и модификация гистона. Ряд макро- и микронутриентов могут изменять траекторию метаболизма, влияя на процессы программирования. К ним относятся фолиевая кислота, цинк, холин, витамины В6 и В12. Эти микронут-риенты напрямую связаны с процессами метилирования ДНК и изменением функции гена [30].

Метаболиты кишечной микрофлоры путем модификации гистонов и метилирования ДНК влияют на состояние хроматина и, следовательно, на реализацию генетической информации и здоровье человека. Полезные и негативные последствия этих взаимодействий для эпигенома и последующего состояния здоровья организма человека продемонстрированы

в исследованиях in vitro, а также активно изучаются возможности применения полученных знаний для перевода in vivo для профилактики хронических неинфекционных заболеваний и поддержания здоровья [29].

Ожирение и другие заболевания, связанные с питанием, могут модулироваться мРНК, поступающими в организм. Микроорганизмы, входящие в состав мик-робиоты органов и тканей человека, могут воздействовать на экспрессию генов посредством своих мРНК. Поскольку микрофлора во многом формируется за счет питания, алиментарные факторы можно рассматривать в качестве пускового механизма эпигенетического программирования. мРНК играют ключевую роль в дифференциации стволовых клеток в адипоциты [31].

Многочисленные данные о влиянии микробиоты на уровне гормонального ответа позволили сформировать представление о том, что кишечная микробио-та является, по сути, «виртуальным эндокринным органом» [32]. Вырабатываемые кишечной микрофлорой биологически активные вещества, обладающие свойствами нейромедиаторов, оказывают влияние далеко за пределы желудочно-кишечного тракта [33]. Так, Lactobacillus rhamnosus PL60 вырабатывают конъюги-рованную форму линолевой кислоты, способствующую предотвращению ожирения. Метаболизм пребиотика инулина влияет на выработку таких гормонов и гормо-ноподобных веществ, как глюкагоноподобный пептид-1, пептид YY, грелин и лептин. В эксперименте варьирование состава микробиоты приводило к изменению в плазме крови концентрации триптофана - предшественника серотонина, ключевого нейромедиатора вегетативной и центральной нервной системы. Посредством неизвестных пока механизмов микробиота кишечника осуществляет контроль над гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой [32].

Имеются данные, показывающие, что состав микро-биоты определяет экспрессию генов, ответственных за регуляцию аппетита гипоталамусом, экспрессию генов сигнальных молекул в тонкой кишке, влияющих на метаболизм, а также генов, задействованных в липогенезе и метаболизме глюкозы, регуляции обмена адипоцитов и накоплении жировой ткани [28, 35, 36]. В результате была сформулирована современная научная гипотеза о том, что микробиоценоз управляет практически всеми процессами поддержания гомеостаза в нашем организме [37].

Существует мнение, что наличие у беременной избыточной массы тела и ожирения влияет на состав КМ и является фактором риска развития дефекта нервной трубки. Анализ пищевых рационов и биохимических показателей крови беременных с избыточной массой тела и ожирением выявляет тенденцию к сниженному потреблению пищевых волокон и повышенному потреблению животного белка на фоне увеличения уровня триглицеридов (ТГ), общего холестерина и снижения уровня фолиевой кислоты и железа в крови [38]. В литературе имеются сведения о положительной корреляции уровня бифидобактерий (ББ) с повышением

концентрации фолиевой кислоты в плазме крови, это дает основания полагать, что именно ББ синтезируют и секретируют фолиевую кислоту. Возможно, уменьшение концентрации фолиевой кислоты в плазме крови женщин, страдающих ожирением, связано со снижением содержания бифидобактерий в КМ [39, 40].

В исследовании 2016 г. выявлена прямая корреляция между ИМТ матери и количеством ББ и стафилококков у новорожденного. Показано, что избыточная масса тела и ожирение матери влияют на композиционную структуру КМ у новорожденных в результате вертикальной передачи микробиоты и/или их метаболитов во время беременности, родов и грудного вскармливания. Продемонстрированы данные об ассоциации между индуцированным материнским ожирением, дис-бактериозом кишечника и риском избыточной массы тела ребенка. Кроме того, получены новые сведения о половом дисморфизме, свидетельствующие о большей подверженности риску ожирения новорожденных мальчиков [25].

Тот факт, что состав КМ имеет свойство меняться в зависимости от характера питания, дает возможность разрабатывать профилактические мероприятия, направленные на оздоровление кишечной микрофлоры, т.е. способствующие уменьшению риска заболеваний.

Бурный рост тканей, формирование систем плода требует постоянного обеспечения его полным набором заменимых и незаменимых аминокислот. Аминокислоты, являясь структурным компонентом белков и гормонов, осуществляют сигнальные функции, регулируют экспрессию генов, фосфорилирование белков. Метаболиты аминокислот (к примеру, оксид азота, глутатион, таурин, тиреоидные гормоны, серотонин) в физиологических концентрациях участвуют в гомеостазе в организме, а такие аминокислоты, как гистидин, метионин, глицин, серин, - в синтезе дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), росте и развитии на клеточном уровне. Эти нутриенты регулируют образование в-аденозилме-тионина - основного донора метильных групп для ДНК и ДНК-метилтрансфераз. В фетальный период синтез белков зависит от правильного соотношения в питании матери незаменимых и заменимых аминокислот. В период гестации аргинин увеличивает плацентарную васкуляризацию, эмбриональный, фетальный, нео-и постнатальный рост плода, ускоряет синтез белков, позитивно влияет на снижение в плазме крови уровней глюкозы, гомоцистеина, асимметричного ди-метиларгинина, что в совокупности снижает риск развития метаболического синдрома в постнатальном периоде. Доказан положительный эффект аргинина на синтез оксида азота, который, в свою очередь, улучшает кровоснабжение во время беременности. В эксперименте на овцах с ожирением показано, что введение в их рацион аргинина резко уменьшало содержание липидов и концентрацию циркулирующего лептина, а в III триместре беременности увеличивало количество фетальной бурой жировой ткани. Новорожденные овцы были более выносливы к холоду,

у них наблюдалась более активная терморегуляция. Эти наблюдения дают основания для разработки возможного увеличения объема бурой жировой ткани у людей, количество которой резко снижается при ожирении. В то же время избыточное потребление аргинина приводит к изменению соотношения аминокислот в организме, что требует дальнейшего изучения, так как существует вероятность развития неконтролируемых последствий в метаболическом статусе. Глицин также играет важную роль в фетальном программировании. Концентрация глицина снижена при ожирении, в то время как в эксперименте на животных показано, что введение этой аминокислоты в пищу снижает массу белой жировой ткани, предупреждает развитие гипертензии после рождения и снижает развитие провоспалительных реакций [41].

Своевременное обеспечение организма женщины полноценным белком возможно только при условии включения в ее меню продуктов, содержащих белок, и прежде всего животного происхождения. Одной из причин перинатальной заболеваемости и смертности плода является недостаток белка в рационе питания матери [42, 43]. Опубликованы результаты большого числа наблюдений, свидетельствующих о том, что дефицит энергии и белка в рационе беременной ведет к задержке роста плода и развитию внутриутробной гипотрофии. Однако необходимо учитывать, что недостаточное снабжение белком плода может возникать только при выраженном дефиците белка в рационе матери. Если же в питании матери имеется лишь небольшой недостаток белка, то плод получает достаточное количество этого макронутриента за счет расходования собственных белковых резервов матери [44].

Дефицит белка во внутриутробном периоде служит причиной нарушения метилирования промоторов генов глюкокортикоидных, ангиотензиновых рецепторов, PPARy. Исследование, проведенное на мышах с СЗРП [45], продемонстрировало, что дисрегулиро-вание метилирования цитозина в 1400 локусах у этих особей сопряжено с нарушениями васкуляризации и пролиферации островковых клеток, изменением секреции инсулина и апоптозом этих клеток, что служит патофизиологической основой развития метаболических нарушений, программирует дальнейшее развитие и прогрессирование метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания. По результатам исследования K.D. Sinclair и соавт., у овец, перенесших во внутриутробном развитии недостаточность витаминов группы В и метионина, чаще развивались ожирение и артериальная гипертен-зия, но этот факт больше был характерен для мужских особей. В различных экспериментах на животных показано влияние пищевого дефицита - в большей степени белковой недостаточности - в гестационном периоде на развитие артериальной гипертензии, гиперхолестерине-мии, дисфункции сосудов, ожирения, сахарного диабета 2 типа в дальнейшем [41].

В построении тканей плода активное участие принимают липиды. В организме они представляют собой

мощные источники энергии, участвуют в передаче нервных импульсов, являются компонентом клеточных мембран; необходимы для синтеза гормонов, ферментов, витаминов и других биологически активных веществ. Недостаточное поступление эссенциальных жирных кислот приводит к нарушению роста и миелинизации проводящих путей головного мозга, функций сетчатки со снижением остроты зрения, электрогенеза в мышце сердца с риском аритмий. Поэтому необходимо достаточное поступление жиров, содержащих разнообразный набор насыщенных, мононасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) [46].

В последние годы накоплены многочисленные научные данные о роли ПНЖК в профилактике акушерской и перинатальной патологии [47]. Являясь основными структурными и функциональными компонентами клеточных мембран, ПНЖК обеспечивают микровязкость и проницаемость мембран. Длинноцепочечные незаменимые ПНЖК (ю-6 и ю-3) обеспечивают цитопротектор-ный эффект, необходимы для оптимального развития и функционирования органа зрения и нервной системы. Кроме того, ю-3 ПНЖК обеспечивают защиту от действия тератогенных веществ, способствуют торможению апоптоза, росту и дифференцировке клеток, обладают противовоспалительным и антиоксидантным действием [6, 48-51].

Исследования, посвященные изучению влияния ПНЖК на течение беременности, продемонстрировали эффективность ю-3 жирных кислот в профилактике ПЭ [52, 53], привычного невынашивания, преждевременных родов [54-57], внутриутробной гипоксии, СЗРП [58], тромбо-филических нарушений, плацентарной недостаточности [52, 59].

Известно, что в основе патогенеза ПЭ лежит теория генерализованного сосудистого спазма с развитием гипоксии тканей, нарушением баланса оксидантов и ан-тиоксидантов, что приводит к окислительному стрессу. Патогенетическими механизмами, объясняющими положительное влияние ПНЖК на течение осложнений беременности, в частности ПЭ, часто сопровождающейся плацентарной недостаточностью, гипоксией и СЗРП, являются повышение общей антиоксидантной активности сыворотки крови и ограничение процессов перекисного окисления липидов на фоне дополнительного приема ю-3 ПНЖК [6].

В эксперименте на животных продемонстрировано снижение риска макросомии на фоне приема ю-3 ПНЖК за счет ограничения гиперлипидемии и повышения антиоксидантного статуса [47]. В то же время высокое потребление ю-6 жирных кислот ассоциируется с неблагоприятным воздействием на регуляцию аппетита и энергетический метаболизм у потомства [60]. Кроме того, при достаточном потреблении беременными ю-3 и ю-6 ПНЖК снижается риск возникновения ожирения у детей [59].

В настоящее время большинство ученых приходит к мнению о том, что в основе патогенеза ПЭ лежит дисфункция эндотелия - генерализованный эндотелиоз,

являющаяся результатом нарушения липидного обмена при ожирении. Известно, что у беременных с ожирением уровни ТГ, инсулина, лептина и глюкозы в крови выше, чем у беременных с нормальной массой тела. Избыточное поступление с пищей жиров у женщин с ожирением вызывает повышение уровней ТГ, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, приводит к усилению отложения свободных жирных кислот в клетках. Сосудистые эндотелиальные повреждения в области спиральных артерий называют острым атерозом из-за присутствия нагруженных липидами макрофагов — «пенистых» клеток [61]. Эти изменения характерны для беременных с ожирением, являющимся благоприятным фоном для развития ПЭ [62]. Коррекция питания во II и в III триместрах приводит к снижению частоты ПЭ, анемии беременных, гестационной прибавки массы тела, преждевременных родов, аномалий родовой деятельности, кровотечений в послеродовом и раннем послеродовом периодах, частоты рождения детей с массой тела более 4000 г [63].

В последние годы получены экспериментальные данные, показывающие, что высокожировой рацион в период беременности программирует у плода пролиферацию гипоталамических пептид-продуцирую-щих (галанин, энкефалин и др.) нейронов, которые увеличивают риск развития избыточной массы тела и ожирения [64]. Избыточное потребление насыщенных жиров во время беременности изменяет экспрессию генов гипоталамуса, ответственных за синтез орекси-генных гормонов и их рецепторов (NPY, POMP и др.), регулирующих аппетит и энергетический обмен у потомства [65]. По другим данным, избыточное питание во время беременности нарушает экспрессию генов, ответственных за продукцию рецепторов лептина, что приводит к лептинрезистентности у потомства [66].

Показано, что изменение экспрессии некоторых генов, регулирующих липидный и воспалительный статус, может изменяться под воздействием жирнокис-лотного состава пищи [20]. В эксперименте на мышах продемонстрировано, что переедание жирной пищи ассоциировано с модификацией гистонов гена Рск1, что приводит к стимуляции процессов глюконеогенеза и увеличению концентрации глюкозы. На грызунах показано, что высокожировой рацион уменьшает количество митохондриальной ДНК в печени и почках, снижает экспрессию митохондриальных генов в аорте. Уменьшение митохондриальной ДНК ассоциировано с развитием жировой болезни печени, снижением чувствительности к ацетилхолину, уменьшением аортальной эндотелий-зависимой вазодилатации, повышением жесткости артерий, уменьшением объема эндотелиальных клеток. Экспериментальные исследования на овцах продемонстрировали негативное влияние ожирения на процессы плацентарного миогенеза и ангиогенеза, фетального развития скелетной мускулатуры, изменение печеночного фосфорилирования аденозинмонофосфаткиназы, увеличения экспрессии гена лептина. Промотор гена лептина содержит CpG-островки, имеющие высокую степень метилирования в преадипоцитах, а деметили-

рование промотора этого гена ассоциировано с индукцией экспрессии лептина в адипоцитах на этапе диф-ференцировки [67].

Избыток углеводов в пищевом рационе беременной, в первую очередь легкоусвояемых, значительно повышает частоту внутриутробной гибели плода, особенно у беременных с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе. При недостаточном потреблении углеводов и более высокой скорости окисления глюкозы у беременных, особенно в поздние сроки беременности, снижается уровень глюкозы в крови. Это приводит к усилению катаболизма белков у плода и отрицательно сказывается на его развитии [11].

В то же время на развитие плода может влиять повышение среднесуточной энергоценности рациона питания беременной. В пищевом рационе беременных с ожирением и женщин, родивших крупных детей, отмечено повышенное содержание жира и легкоусвояемых углеводов и пониженное содержание овощей и фруктов. Соотношение основных пищевых ингредиентов (белков, жиров и углеводов) в рационе было нарушено и составляло 1:1,4:5,5, а у женщин, родивших детей со средней массой тела, - 1:1:3,7. Установлено также, что при родах крупным плодом в рационе беременных было снижено содержание минеральных веществ (в частности, фосфора, кальция и меди) и витаминов В1, В2, РР и С. Таким образом, крупные дети рождаются у матерей, которые больше потребляют углеводов и жиров при одинаковом потреблении белка. Установлена прямая зависимость между массой тела плода и содержанием в рационе углеводов. В III триместре беременности у женщин, родивших детей с большей массой тела и потреблявших больше углеводов и жиров, выявляется существенное повышение уровней глюкозы в крови, холестерина, липопротеинов низкой плотности. У этих женщин было увеличено содержание недоокисленных продуктов обмена в крови (пирувата и лактата). Рождение крупного ребенка создает проблемы как для матери во время родов, так и для ребенка. Чаще развиваются родовая травма, асфиксия, выше риск постнатальной смерти. В дальнейшем у таких детей отмечаются отставание в развитии, неврологические осложнения, ожирение, артериальная гипертензия, ускоренный темп развития атеросклероза, онкологические проблемы и др. Отмечено, что чем крупнее новорожденные, тем реже у них встречается гармоничное физическое развитие, в частности, росто-весовые показатели [11].

У женщин с избыточной массой тела и ожирением потребление на ранних сроках беременности пищи или напитков с высоким содержанием сахара может увеличивать риск макросомии независимо от прочих факторов [68]. Кроме того, риск макросомии повышается при сочетании у беременной избыточной массы тела или ожирения с высококалорийным, но бедным микроэлементами рационом питания [69].

Существенно большее значение в период беременности и предшествующий ему период для формирования отдельных органов и систем будущего ре-

бенка имеет не только энергетическое обеспечение, но и прежде всего качественная характеристика питания и своевременность поступления в организм беременных пищевых веществ. Значительные перерывы между приемами пищи (более 13 ч) могут приводить к изменениям в системе мать-плацента-плод и, как следствие, к преждевременным родам [46].

Как известно, большое значение для благоприятного течения и исхода беременности играют поступающие с пищей в организм женщины незаменимые микронутриенты, к которым относятся витамины, макро-и микроэлементы. Недостаточная обеспеченность витаминами снижает устойчивость к инфекционным заболеваниям, является одной из причин недоношенности, гипотрофии, врожденных уродств, появления на свет ослабленных детей [2]. У матерей с недостаточным и неполноценным питанием лактация продолжается 3,5 мес, в то время как у женщин с оптимальным питанием - 6,8 мес. Среди наиболее распространенных дефицитных состояний для беременной женщины большое значение имеют недостаток фолиевой и аскорбиновой кислот, железа и кальция. Исследования витаминного статуса беременных, проведенные в 2016 г. ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», показали, что большинство женщин (49-66%) испытывают дефицит витамина В2, D и р-каротина. Доля лиц со сниженным уровнем в сыворотке крови витамина В6, фолиевой кислоты, витаминов А и Е составила 6-8% [70, 71].

Серьезной проблемой при беременности является сочетание ожирения с множественным дефицитом микро-нутриентов, которое способствует трансгенерационной передаче хронических неинфекционных заболеваний, что может приводить к долгосрочным неблагоприятным последствиям для здоровья матери и ее потомства [72, 73].

Причины дефицита большинства микронутриентов во время беременности и причины ожирения по большей части сходны: бедный рацион питания и сниженное потребление и/или абсорбция нескольких микронутриентов в сочетании с повышенной потребностью в них и секвестрацией жирорастворимых витаминов избыточной жировой тканью. Целый ряд исследований показал, чем выше ИМТ, тем серьезнее может быть риск множественного дефицита микронутриентов [74, 75].

Фолиевая кислота особенно необходима как на ранних сроках беременности, так и после рождения ребенка. Дефицит именно этого витамина приводит к грубым (часто несовместимым с жизнью) порокам развития нервной системы, а также самопроизвольным выкидышам, преждевременному старению плаценты, невынашиванию. Недостаток фолиевой кислоты имеет и отдаленные последствия: нарушение обмена аминокислот, содержащих серу, приводит к накоплению в крови гомоцистеина -аминокислоты, оказывающей повреждающее действие на стенки кровеносных сосудов, что, в свою очередь, способствует невынашиванию беременности, развитию атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний, таких как инфаркт миокарда и мозговой ишемический

инсульт. Учитывая, что 90% фолиевой кислоты разрушается при кулинарной обработке, а потребность в ней во время беременности возрастает в 2 раза, невозможно обеспечить достаточный уровень фолиевой кислоты только за счет питания [76, 77].

Недостаточная обеспеченность селеном приводит к снижению антиоксидантной защиты и неспецифической резистентности организма к воздействию патогенных факторов, а также участвует в регуляции обратной связи, регулирующей продукцию тиреотропного гормона (ТТГ). Доказано, что гиперпродукция ТТГ при недостаточности селена становится причиной гиперплазии щитовидной железы, связанной со снижением трансформации тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) [78].

Дефицит цинка угнетает процессы выработки и диф-ференцировки Т-лимфоцитов, при этом отмечаются нарушения продукции цитокинов. Цинк - это микроэлемент, который обеспечивает контроль экспрессии генов в процессе репликации и дифференцировки клеток. Поэтому ранние стадии эмбриогенеза и ранние фазы клеточного цикла наиболее чувствительны к дефициту цинка. По данным литературы, у 13-18% беременных с дефицитом цинка возникают пороки развития плода: гидроцефалия, микро- и анофтальмия, расщепление нёба, искривление позвоночника, образование грыж, пороки сердца и др. У беременных отмечена прямая корреляция между снижением концентрации цинка в сыворотке крови и частотой слабости родовой деятельности, атоническими кровотечениями, преждевременными родами. Снижение уровня цинка также сопровождается угнетением активности металлопротеаз, обеспечивающих инактивацию вирусных и бактериальных агентов, что приводит к нарушению фагоцитоза и в конечном результате к персистенции инфекции [79-81]. В экспериментальных работах также показано, что при значительном дефиците цинка в период внутриутробного развития отмечаются задержка роста, уменьшение массы плода, а в дальнейшем возможно нарушение полового созревания и репродуктивной функции [11, 82, 83]. Добавление беременной 20 мг цинка в день ассоциируется с меньшей частотой отслойки плаценты и более низкой перинатальной смертностью [11].

В последние годы большое значение стали придавать дефициту йода, который приводит к патологии гестационного периода, нарушению созревания плода и тиреоидной недостаточности у новорожденного. Недостаток йода приводит к снижению синтеза и секреции основного гормона щитовидной железы Т4, что по принципу обратной связи стимулирует синтез и секрецию ТТГ гипофизом. При этом общеизвестна чрезвычайно большая роль тиреоидных гормонов в организме: они участвуют в белковом, жировом, углеводном, водно-электролитном обмене, в обмене некоторых витаминов, взаимодействуют с гормонами других эндокринных желез. Особенно это важно в районах, относящихся к очагам йодной недостаточности. В условиях даже легкого йодного дефицита происходит формирование вторичной тиреоидной недостаточности, которая служит

основной предпосылкой развития у ребенка разнообразных отклонений со стороны центральной нервной системы (неврологический кретинизм и субкретинизм) и собственно тиреоидной дезадаптации в периоде но-ворожденности (транзиторный неонатальный эндемический гипотиреоз, диффузный эндемический зоб). Уже не первое десятилетие эндокринологам мира известно, что в эндемичных регионах по сравнению с йодобес-печенными у беременных существенно повышена частота спонтанных выкидышей, мертворождений, а у их потомства не только регистрируется снижение интеллектуального индекса, но и отмечается высокий риск врожденных пороков развития (сердца и др.), синдрома дыхательных расстройств, перинатальной и ранней младенческой смертности. Дети от матерей с эндемическим зобом чаще рождаются в асфиксии, с признаками внутриутробной гипотрофии, со сниженными показателями по шкале Апгар, а грудное вскармливание получают по тяжести состояния с более поздних сроков. У них с первых дней жизни отмечаются проявления ослабленного неспецифического иммунитета [11].

Хорошо известна огромная роль железа во время подготовки организма к беременности, во время беременности и после родов. У всех беременных повышен риск развития железодефицитных состояний. За последние 10 лет распространенность анемий среди беременных значительно возросла и колеблется в пределах от 21 до 80%. Среди анемий беременных 75-90% составляют железодефицитные анемии (ЖДА). Изменение пищевых пристрастий у беременных приводит к тому, что продукты, богатые железом (мясо, субпродукты), потребляются ими в недостаточном количестве. Поэтому, чтобы достичь адекватного уровня поступления железа, необходимо дополнительное назначение железа в составе витаминно-минеральных комплексов. Дефицит железа во время беременности приводит к тяжелым последствиям как для матери, так и для ребенка: повышается частота анемии, угрозы преждевременных родов, невынашивания беременности, ПЭ, отставания в психомоторном развитии [77, 84].

Установлено, что низкое содержание железа в организме ведет к ослаблению функции иммунной системы: снижается насыщенность тканей гранулоцитами и макрофагами, угнетаются фагоцитоз, ответ лимфоцитов на стимуляцию антигенами, снижается уровень антителообразования. Достаточное поступление железа в организм беременной является необходимым условием отложения его запасов в организме плода, что, в свою очередь, служит одним из основных факторов профилактики ЖДА у детей первого года жизни, широко распространенной среди российских детей. Это делает особенно важным обеспечение условий для формирования запасов железа у беременных и младенцев [85]. В связи с этим, по рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения, все беременные в профилактических целях на протяжении II и III триместров беременности и в первые 6 мес лактации должны получать препараты железа [86].

У беременных с ожирением ситуация осложняется тем, что в условиях хронического воспаления нарушена абсорбция железа в кишечнике. Патогенез развития ЖДА при ожирении состоит в следующем. При материнском ожирении увеличивается продукция гепсидина и липокаина-2 [87]. Индукция уровня гепсидина при ожирении под действием лептина, костного морфогенетического белка и липополиса-харида подтверждена в ряде экспериментов [88, 89]. Гепсидин - это 20-22- или 25-аминокислотный мелкий пептид, синтезируемый в печени гепатоцитами и определяемый в сыворотке крови и в моче. Кроме того, гепсидин синтезируется клетками сердца, спинного мозга, жировой ткани, макрофагами и моноцитами различной локализации. Он является отрицательным регулятором абсорбции железа в кишечнике [90]. Уровень гепсидина повышается при воспалении и избыточном поступлении железа из пищи. Уровень гепсидина снижается при ЖДА и гипоксии. При ожирении происходит активация экспресии мРНК гепсидина в жировой ткани, в то время как в печени данные процессы не наблюдаются [91]. Считается, что жировая ткань может вносить значительный вклад в циркулирующий уровень гепсидина [92]. Одним из основных механизмов нарушения гомеостаза железа, в частности развития ЖДА, при ожирении может быть нарушение его абсорбции энтероцитами в тонкой кишке. С помощью использования радиоизотопных методов было показано снижение абсорбции железа из железосодержащих лекарственных препаратов с аскорбиновой кислотой или без нее у фертильных женщин и детей с ожирением по сравнению с лицами с нормальной массой тела или ее умеренным увеличением [93, 94]. Основной мишенью гепсидина является трансмембранный транспортер железа -ферропортин. Этот протеин осуществляет транспорт двухвалентного железа через мембрану энтероцитов двенадцатиперстной кишки, а также макрофагов, поглощающих поврежденные эритроциты и передающих содержащееся в них железо через мембрану клетки обратно в плазму. Ферропортин также осуществляет транспорт железа через мембрану эритроидных клеток костного мозга, после чего железо может связываться с трансферрином плазмы [91]. Ферропортин является рецептором к гепсидину - его основному регулятору. Связывание гепсидина с ферропортином на клеточной мембране приводит к интернализации комплекса гепсидин-ферропортин с последующим лизосомальным разрушением обоих белков. Таким образом, гепсидин приводит к быстрому и глубокому сокращению концентрации железа в плазме крови вследствие снижения количества ферропортина на макрофагах, равно как и вследствие блокады поступления железа из клеток кишечника. Это сокращает запасы железа, доступные для процессов эритропо-эза [95]. Таким образом, у беременных с ожирением в условиях хронического воспаления запускается механизм секвестрации железа, преимущественно

клетками макрофагальной системы и жировой ткани, снижается эффективность усвоения железа из пищи, поступление его в эритроидные клетки и синтез гема. В то же время железо обладает способностью индуцировать образование активных форм кислорода с формированием окислительного стресса [96], способствуя формированию эндотелиальной дисфункции - основного патогенетического механизма развития ПЭ.

Известно, что каждая 5-я беременная в III триместре имеет симптомы недостатка кальция. У беременных потребность в кальции достаточно высока и составляет 1300 мг/сут. Это связано с тем, что растущему плоду в большом количестве нужен кальций как для роста костной системы и зубов, так и для формирования всех тканей, включая нервную, мышечную систему, сердце. Кроме того, дефицит кальция повышает риск невынашивания беременности, ПЭ, фетоплацентарной недостаточности, а также приводит к остеопорозу [97-100]. Недостаток кальция у детей раннего возраста приводит к формированию рахита, кариеса.

Убедительные данные получены по частоте развития ПЭ и эклампсии у женщин с низким алиментарным потреблением кальция и магния. Дефицит этих макроэлементов в прегравидарном периоде влияет на частоту осложнений беременности, а в случае недостаточного потребления кальция и магния в период гестации в разы повышаются частота и тяжесть ПЭ, в частности развивается эклампсия [101]. Доказано, что существующий хронический дефицит кальция и магния при про-грессировании беременности усугубляется; при низком алиментарном поступлении кальция и магния происходят системные изменения сосудов с развитием генерализованного вазоспазма и перфузионных нарушений в жизненно важных органах и плаценте. Перечисленные изменения способствуют формированию гипертензив-ных нарушений, в том числе ПЭ и эклампсии, и гемоди-намических нарушений фетоплацентарного комплекса [102-104].

Недостаточное содержание кальция в рационе беременной и повышенное потребление кальция организмом плода часто приводит к его дефициту у беременной с деминерализацией костей. Имеются данные, что дополнительный прием кальция (до 2000 мг/сут) при его недостаточном алиментарном потреблении во время беременности обеспечивает защиту от гестационной ги-пертензии, ПЭ и преждевременных родов [11, 105, 106].

Важной особенностью в водно-солевом обмене у беременных является склонность к задержке натрия и жидкости в организме. Это объясняется минерало-кортикоидной функцией коркового вещества надпочечников. Накопление жидкости в физиологических пределах является важной приспособительной функцией организма беременной. Во время беременности наблюдаются разжижение крови и повышение проницаемости кровеносных сосудов, что создает предпосылки для образования отеков. Увеличение объема циркулирующей крови, в основном за счет плазмы, приводит

к относительному снижению содержания гемоглобина и эритроцитов, а также белков плазмы. Излишки поступления натрия могут вести к повышению артериального давления, накоплению жидкости, появлению отеков. Но недостаточное поступление натрия может также неблагоприятно сказаться на состоянии здоровья беременной и плода. Уменьшение соли в пищевом рационе беременной ограничивает увеличение объема циркулирующей крови, являющееся основой физиологической гемоди-люции, что впоследствии может приводить к снижению маточно-плацентарной перфузии. В зависимости от степени дефицита натрия и последующего снижения объема крови в плаценте могут происходить следующие процессы: замедление роста или полная его остановка, инфаркты плаценты, нарушение транспортировки пищевых веществ плоду, отслойка плаценты. В то же время избыточное потребление натрия при беременности способствует задержке жидкости и развитию отеков, а в дальнейшем развитию ПЭ [11].

В настоящее время среди акушеров-гинекологов широко обсуждается значение витамина D. Доказано, что гиповитаминоз D во время беременности ассоциирован с риском ПЭ, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, рождения маловесных детей, а также развития у них скелетных нарушений вследствие рахита [107]. Дефицит витамина D у беременных чаще всего обусловлен недостаточной инсоляцией, потреблением несбалансированной по минеральному и витаминному составу пищи с избыточным содержанием углеводов [108]. Дефицит витамина D у матери приводит не только к неонатальной гипокальциемии и рахиту [109, 110], но и к формированию врожденной катаракты [111]. Недостаточные уровни витамина D в организме матери негативно сказываются на функционировании плаценты. Кроме того, витамин D является важным компонентом поливитаминной профилактики дефектов нервной трубки [112].

У беременных с ожирением риск дефицита витамина D повышен по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела. Ожирение снижает биодоступность витамина D. Предполагается также, что жировая ткань имеет собственные потребности в жирорастворимом витамине D и во время беременности витамин D расходуется из материнских запасов [113]. Чем больше количество жировой ткани, тем выше потребность в витамине D. Материнский уровень витамина D помогает регулировать развитие скелета у плода, и соответствующий дефицит может повлиять на траекторию формирования костной ткани и привести к таким долгосрочным последствиям, как остеопороз [114].

Витамин А необходим уже на начальных стадиях формирования сердца, системы кровообращения и мозгового пузыря эмбриона. Недостаток витамина А в этот критический период развития эмбриона негативно влияет на структурную целостность стенок артерий матки во время имплантации и раннего развития плаценты [114] и может приводить к тяжелым формам врожденных

пороков развития или ранней смерти [115]. В то же время избыточное потребление витамина А является тератогенным у животных, и беременным не рекомендуется дополнительный прием витамина А [116].

В 1936 г. впервые было установлено, что витамин Е является диетарным фактором фертильности крыс [117], в связи с чем он был назван токоферолом (от греч. токо^ - деторождение и ферегу - приносить). Следует подчеркнуть, что любой эссенциальный микронутриент является фактором фертильности. Например, витамин С в свое время был открыт как антицинготный фактор [118]. Витамин В1, открытый как фактор профилактики неврологического расстройства бери-бери, также является фактором фертильности: при значительном дефиците витамина В1 в организме беременность не развивается [119]. В обследовании 206 матерей, родивших ребенка с расщелиной верхнего нёба, и 203 матерей из группы контроля потребление растительных белков, клетчатки, р-каротина, аскорбиновой кислоты, а-токоферола, железа и магния было значительно ниже у матерей, родивших детей с данным врожденным пороком [120]. В исследовании 55 случаев гастрошизиса (врожденный дефект брюшной стенки) и 182 человек в контрольной группе низкое потребление а-каротина, р-каротина, витаминов С и Е соответствовало повышенному риску гастрошизиса [121].

Витамин С важен на всех этапах беременности: он необходим для развития плодного яйца, играет важную роль в стимуляции деятельности эндокринных желез, способствует лучшему усвоению железа. Недостаток аскорбиновой кислоты приводит к угрозе невынашивания, преждевременным родам, варикозному расширению вен [7, 72]. При дефиците витамина С, кроме неспецифических признаков астенизации, у беременных появляется кровоточивость десен и слизистой оболочки носа. В ряде случаев гиповитаминоз С можно рассматривать как один из механизмов формирования геморрагической фазы синдрома диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания. Важно отметить, что, как и другие витамины (за исключением витамина D и ниацина), человек не способен синтезировать и накапливать этот витамин, он получает его только с пищей. К тому же при кулинарной обработке 50% аскорбиновой кислоты разрушается. Видимо, с этим связан высокий процент дефицита витамина С у беременных.

Дефицит витамина В1 может вызвать нарушения функционирования сердечно-сосудистой и нервной системы, нарушение выработки энергии и усвоения углеводов. Витамин В1 также необходим для предотвращения ПЭ и улучшения аппетита. Дефицит витамина В6 часто приводит к развитию ПЭ, способствует разрушению зубной эмали. Недостаток витаминов В6 и В12 - одна из причин развития анемии у беременных [11].

Многочисленными исследованиями доказано, что изолированный дефицит только одного микронутриента маловероятен. У беременных, особенно страдающих ожирением, часто наблюдается множественный дефи-

цит микронутриентов [72]. Имеются сведения, что чем выше ИМТ, тем серьезнее риск множественного дефицита микронутриентов [74, 75].

Таким образом, проблема нерационального питания беременных и связанных с ней акушерских и перинатальных осложнений остается актуальной. В то же время питание является управляемым фактором риска многих акушерских и перинатальных осложнений. Не менее важна проблема избыточной массы тела и ожирения при беременности, так как сопутствующие этому состоянию метаболические нарушения могут существенно

усугубляться при нерациональном питании и создавать неблагоприятный фон для нормального течения беременности и развития плода. Эти данные подчеркивают насущную необходимость снижения уровня ожирения и связанных с питанием неинфекционных заболеваний и акушерских осложнений. В связи с этим вопросы оптимизации питания женщин в прегравидар-ном периоде и во время беременности в условиях женской консультации требуют дальнейшего изучения и разработки комплексных, диагностических, лечебных и профилактических мероприятий.

Сведения об авторах

Чабанова Наталья Борисовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]

Матаев Сергей Иванович - доктор медицинских наук, профессор, директор ООО «Многопрофильный медицинский центр "Лимфомед"» (Тюмень) E-mail: [email protected]

Василькова Татьяна Николаевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии, проректор по учебно-методической работе ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]

Шевлюкова Татьяна Петровна - доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]

Трошина Ирина Александровна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]

Литература

1. Гонсалес Д.Э.Н. Питание как фактор риска развития гипертонической болезни и ишемической болезни сердца // Вопр. питания. 2008. Т. 77, № 3. С. 15-20.

2. Петровский К.С. Гигиена питания. М., 2003. 528 с.

3. Конь И.Я., Гмошинская М.В., Фатеева Е.М. Основные подходы к рационализации питания беременных женщин // Вопр. дет. диетологии. 2003. Т. 1, № 3. С. 83-88.

4. Конь И.Я., Гмошинская М.В., Абрамова Т.В. Питание беременных женщин, кормящих матерей и детей раннего возраста. М., 2015. 216 с.

5. Фатеева Е.М. Роль коррекции питания при подготовке к зачатию, в преконцепционный период // Вопр. дет. диетологии. 2009. Т. 7, № 3. С. 47-49.

6. Шилина Н.М. Современные представления о роли полиненасыщенных жирных кислот в питании женщин и детей: новые аспекты // Вопр. питания. 2010. Т. 79, № 5. С. 15-23.

7. Гуркина Е.Ю., Зорина С.А. Правильное питание беременной -залог здоровья ребенка // Материалы VI Российского форума «Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии Санкт-Петербург - 2011». СПб., 2011. С. 30.

8. Воронцов И.М. Пути и альтернативы реализации подходов диетологии развития к питанию беременных женщин и детей // Материалы II Российского форума «Мать и дитя». М., 2000. С. 458-459.

9. Доценко В.А. Питание при беременности. СПб., 2007. 224 с.

10. Тутельян В.А. Гигиена питания: современные проблемы // Здра-воохр. Рос. Федерации. 2008. № 1. С. 8-9.

11. Диетология : руководство / под ред. А.Ю. Барановского. 3-е изд. СПб. : Питер, 2008. 893 с.

12. Жижин К.С., Тульчинская В.Д. Педиатрические проблемы пищевого статуса женщин // Успехи соврем. естествознания. 2008. № 12. С. 7.

13. Yee J., Lee W., Ross M. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma modulation and lipogenic response in adipocytes of small-for-gestational age offspring // Nutr. Metab. 2012. Vol. 9, N 1. P. 62-73.

14. Joss-Moor L., Wang Y., Campbell M. et al. Uteroplacental insufficiency increases adiposity and visceral adipose PPARy expression in male rat offspring prior to the onset of obesity // Early Hum. Dev. 2010. Vol. 86, N 3. P. 179-185.

15. Hales C.N., Barker D.J.P. The thrifty phenotype hypothesis // BMJ. 2001. Vol. 60, N 1. P. 5-20.

16. Davies G.A., Maxwell C., McLeid L. et al. Obesity in pregnancy // J. Obstet. Gynecol. Can. 2010. Vol. 32, N 2. Р. 165-173.

17. Surkan P.J., Forman M.R., Michels K.B. Reasons for increasing trends in large for gestational age births // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 104. Р. 720-726.

18. Drake A.J., Reynolds R.M. Impact of maternal obesity on offspring obesity and cardiometabolic risk // Reproduction. 2010. Vol. 140. Р. 387-398.

19. Sirimi N., Goulis D. Obesity in pregnancy // Hormones. 2010. Vol. 9, N 4. Р. 299-306.

20. Wegielska I., Suliburska J. The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of metabolic diseases // Acta Sci. Pol. Technol. Aliment. 2016. Vol. 15, N 2. P. 201-211.

21. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Hamady M. et al. The human microbiome project // Nature. 2007. Vol. 449, N 7164. P. 804-810.

22. Belda-Ferre P., Alcaraz L.D., Cabrera-Rubio R. et al. The oral metagenome in health and disease // ISME J. 2011. Vol. 6, N 1. P. 46-56.

23. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism // J. Nutr. 2007. Vol. 137, N 1. P. 259-266.

24. Wopereis H., Oozeer R., Knipping R. et al. The first thousand days -intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis // Pedi-atr. Allergy Immunol. 2014. Vol. 25, N 5. P. 428-438.

25. Kozyrskyj A.L., Kalu R., Koleva P.T., Bridgman S.L. Fetal programming of overweight through the microbiome: boys are disproportionately affected // J. Dev. Orig. Health Dis. 2016. Vol. 7, N 1. P. 25-34.

26. Goulet O. Potential role of the intestinal microbiota in programming health and disease // Nutr. Rev. 2015. Vol. 73, N 1. P. 32-40.

27. Paul H.A., Bomhof M.R., Vogel H.J., Reimer R.A. Diet-induced changes in maternal gut microbiota and metabolomic profiles influence programming of offspring obesity risk in rats // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 20683.

28. Backhed F. Programming of host metabolism by the gut microbiota // Ann. Nutr. Metab. 2011. Vol. 58, N 2. P. 44-52.

29. Mischke M., Plosch T. The Gut microbiota and their metabolites: potential implications for the host epigenome // Adv. Exp. Med. Biol. 2016. Vol. 902. P. 33-44.

30. Нетребенко О.К., Украинцев С.Е., Дубровская М.И. Профилактическая медицина: питание младенца и программирование // Педиатрия. 2016. Т. 95, № 2. С. 124-132.

31. Romao J.M., Jin W., Dodson M.V. et al. MicroRNA regulation in mammalian adipogenesis // Exp. Biol. Med. 2011. Vol. 236, N 9. P. 997-1004.

32. Clarke G., Stilling R.M., Kennedy P.J. et al. Minireview: Gut microbiota: the neglected endocrine organ // Mol. Endocrinol. 2014. Vol. 28, N 8. P. 1221-1238.

33. Moloney R.D., Desbonnet L., Clarke G. et al. The microbiome: stress, health and disease // Mamm. Genome. 2014. Vol. 25, N 1. P. 49-74.

34. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Natl Acad Sci. USA. 2004. Vol. 101, N 44. P. 15 718-15 723.

35. Vijay-Kumar M., Aitken J.D., Carvalho F.A. et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5 // Science. 2010. Vol. 328, N 5975. P. 228-231.

36. Lemas D.J, Young B.E., Baker P.R. 2nd et al. Alterations in human milk leptin and insulin are associated with early changes in the infant intestinal microbiome // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 103, N 5. P. 1291-1300.

37. Lyte M. The microbial organ in the gut as a driver of homeostasis and disease // Med. Hypotheses. 2010. Vol. 74, N 4. P. 634-638.

38. Santacruz A., Collado M., Garcia-Valdes L. et al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women // Br. J. Nutr. 2010. Vol. 104. Р. 83-92.

39. Rossi M., Amaretti A., Raimondi S. Folate production by probiotic bacteria // Nutrients. 2011. Vol. 3. Р. 118-134.

40. Ztrozzi G.P., Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains // J. Clin. Gastroenterol. 2008. Vol. 42, N 3. Р. 179-184.

41. Дзгоева Ф.Х. Питание во внутриутробный период жизни: фетальное программирование метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2015. Т. 12, № 3. С. 10-17.

42. Перцев H.M. Лекарственная терапия беременных женщин, кормящих матерей и детей : метод. рекомендации. Киев, 1999. 37 с.

43. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004. Т. 6, № 4. С. 206-210.

44. Гмошинская М.В., Конь И.Я. Рациональное питание женщин во время беременности и основные подходы к использованию кисломолочных и пробиотических продуктов // Вопр. дет. диетологии. 2010. Т. 8, № 4. С. 76-82.

45. Thompson R.F., Fazzari M.J., Niu H. et al. Experimental Intrauterine Growth Restriction Induces Alterations in DNA Methylation and Gene Expression in Pancreatic Islets of Rats // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285, N 20. P. 15111-15118.

46. Фурцев В.И. Питание женщины в период планирования беременности, подготовки к родам и лактации // Сибир. мед. обозрение. 2010. T. 6, № 66. С. 88-93.

47. O'Reilly J.R., Reynolds R.M. The risk of maternal obesity to the long-term health of the offspring // Clin. Endocrinol. 2013. Vol. 78, N 1. P. 9-16.

48. Кузнецова И.В. Роль полиненасыщенных жирных кислот в обеспечении здоровья матери и ребенка // Акуш. и гин. 2014. № 9. С. 4-9.

49. Коденцова В.М., Гмошинская М.В., Вржесинская О.А. Витаминно-минеральные комплексы для беременных и кормящих женщин: обоснование состава и доз // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2015. № 3. С. 73-96.

50. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Серов В.Н. О профилактической, лечебной и избыточной дозе омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в прегравидарный период, во время беременности и кормления грудью // Эффективная фармакотер. 2014. № 45. С. 28-37.

51. Громова О. А., Торшин И.Ю., Лиманова О. А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и активные фолаты: перспективы комплексного применения для нутрициальной поддержки беременности и профилактики пороков развития (литературный обзор) // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2013. № 2. С. 71-77.

52. Cetin I, Berti C, Calabrese S. Role of micronutrients in the peri-conceptional period // Hum. Reprod. Update. 2010. Vol. 16, N 1. P. 80-95.

53. Olsen S.F., Secher N.J. A possible preventative effect of low-dose fish oil on early delivery and preeclampsia: indications from a 50-year-old controlled trial // Br. J. Nutr. 1990. Vol. 64, N 3. P. 599-609.

54. Szajewska H., Horvath A., Koletzko B. Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation of women with low-risk pregnancies on pregnancy outcomes and growth measures at birth: a meta-analysis of randomized controlled trials // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 83. P. 1337-1344.

55. Makrides M., Gibson R.A., McPhee A.J. et al. Effect of DHA supplementation during pregnancy on maternal depression and neurodevelopment of young children: a randomized controlled trial // JAMA. 2010. Vol. 304, N 15. P. 1675-1683.

56. Carlson S.E., Colombo J., Gajewski B.J. et al. DHA supplementation and pregnancy outcomes // Am. J. Clin. Nutr. 2013. Vol. 97. P. 808-815.

57. Imhoff-Kunsch B., Briggs V., Goldenberg T., Ramakrishnan U. Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake during pregnancy on maternal, infant, and child health outcomes: a systematic review // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2012. Vol. 26, N l. P. 91-107.

58. Calvani M., Alessandri C., Sopo S.M. et al. Consumption of fish, butter and margarine during pregnancy and development of allergic sensitizations in the offspring: role of maternal atopy // Pediatr. Allergy Immunol. 2006. Vol. 17, N 2. P. 94-102.

59. Oken E., Kleinman K.P., Olsen S.F. et al. Associations of seafood and elongated n-3 fatty acid intake with fetal growth and length of gestation: results from a US pregnancy cohort // Am. J. Epidemiol. 2004. Vol. 160, N 8. P. 774-783.

60. Ensenauer R., Chmitorz A., Riedel C. et al. Effects of suboptimal or excessive gestational weight gain on childhood overweight and abdominal adiposity: results from a retrospective cohort study // Int. J. Obes. (Lond.). 2013. Vol. 37, N 4. P. 505-512.

61. Чернуха Г. Е., Побединский Н.М., Бурлеев А.А. Особенности липидного состава сыворотки крови у беременных с ожирением // Акуш. и гин. 1997. № 6. С. 22-26.

62. Adinegara L. A. Razzak M. S. Does lifestyle increase the incidence of pregnancy - induced hypertension? // Med. J. Malaysia. 2004. Vol. 59, N 1. P. 39-44.

63. Атласов В.О., Гайдуков С.Н., Прохорович Т.И. Современные направления совершенствования перинатальной помощи у женщин с ожирением // Журн. акуш. и жен. бол. 2007. Т. 65, № 4. С. 46-51.

64. Chang G., Gaysinskaya V., Karataev O. et al. Maternal high-fat diet and fetal programming: increased proliferation of hypotha-lamic peptide-producing neurons that increase risk for overeating and obesity // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, N 46. Р. 12 107-12 119.

65. Page K., Malik R., Ripple J. et al. Maternal and post-weaning diet interaction alters hypothalamic gene expression and modulates response to high-fat diet in male offspring // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. Vol. 297. P. 1048-1057.

66. Ferezou-Viala J., Roy A-F., Serougnt C. et al. Long-term consequences of maternal high-fat feeding on hypothalamic leptin sensitivity and diet-induced obesity in the offspring // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 293. P.1056-1062.

67. DelCurto H., Wu G., Satterfield M.C. Nutrition and reproduction: links to epigenetics and metabolic syndrome in offspring // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2013. Vol. 16, N 4. Р. 385-391.

68. Phelan S., Hart C., Phipps M., Abrams B., Schaffner A., Adams A. et al. Maternal behaviors during pregnancy impact offspring obesity risk // Exp. Diabetes Res. 2011. Vol. 2011. P. 1-9.

69. Wen L.M., Simpson J.M., Rissel C., Baur L.A. Maternal «junk food» diet during pregnancy as a predictor of high birthweight: findings from the healthy beginnings trial // Birth. 2013. Vol. 40, N 1. P. 46-51.

70. Бекетова Н.А., Сокольников А.А., Коденцова В.М. и др. Витаминный статус беременных женщин-москвичек: влияние приема витаминно-минеральных комплексов // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 5. С. 77-85.

71. Бекетова Н.А., Абрамова Т.В., Вржесинская О. А. и др. Витаминный статус беременных женщин г. Химки // Вопр. питания. 2016. Т. 85, Прил. 2. С. 155.

72. Bodnar L.M., Parrott M.S. Intervention strategies: to improve outcome in obese pregnancies: micronutrients and dietary supplementations // Maternal Obesity / eds M.W. Gillman, L. Poston. Cambridge : Cambridge University Press, 2012. P. 199-207.

73. Sen S., Iyer C., Meydani S.N. Obesity during pregnancy alters maternal oxidant balance and micronutrient status // J. Perinatol. 2014. Vol. 34, N 2. P. 105-111.

74. Lefebvre P., Letois F., Sultan A. et al. Nutrient deficiencies in patients with obesity considering bariatric surgery: a cross-sectional study // Surg. Obes. Relat. Dis. 2014. Vol. 10, N 3. P. 540-546.

75. Nicoletti C.F., Lima T.P., Donadelli S.P. et al. New look at nutritional care for obese patient candidates for bariatric surgery // Surg. Obes. Relat. Dis. 2013. Vol. 9, N 4. P. 520-525.

76. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации. MP 2.3.1.2432-08. М., 2008. 42 с.

77. Кахиани М.И., Луфт В.М., Беженарь В.Ф. Особенности состояния трофологического статуса и фактического рациона питания беременных женщин // Журн. акуш. и жен. бол. 2008. Т. LVII, № 4. С. 22-30.

78. Потин В.В., Логинов А.Б., Ткаченко Н.Н. Диффузный нетоксический зоб и беременность // Журн. акуш. и жен. бол. 2005. № 1. С. 29-34.

79. Sandstead H.H. Zinc deficiency. A public health problem?! // Am. J. Dis. Child. 1991. Vol. 145, N 8. P. 853-859.

80. Soltani H., Frazer R.A. Longitudinal study of maternal anthropo-metric changes in normal weight, overweight and obese women during pregnancy and postpartum // Br. J. Nutr. 2000. Vol. 84, N 1. P. 95-101.

81. Володин Н.Н., Мухина Ю.Г., Гераськина В.П. и др. Вскармливание недоношенных детей. М., 2002. 46 с.

82. Зорин С.Н., Баяржаргал М., Гмошинский И.В. Комплексная оценка органических форм эссенциальных микронутриентов цинка, меди, марганца и хрома в опытах in vitro и in vivo // Вопр. питания. 2007. № 5. С. 74-79.

83. Конь И.Я., Гмошинская М.В. Питание женщин в период беременности // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2006. Т. 8, № 1. С. 57-61.

84. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека.

Справочное руководство по витаминам и минеральным веществам: руководство для последипломного образования врачей. М. : Колос, 2002. 29 с.

85. Зорина С.А., Леонова И.А., Юрьев В.В. Гемопоэтические факторы и факторы риска развития анемии у детей на первом году жизни // Материалы VI Российского форума «Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии Санкт-Петербург - 2011». СПб., 2011. С. 50.

86. Yanoff L.B., Menzie C.M., Denkinger B. et al. Inflammation and iron deficiency in the hypoferremia of obesity // Int. J. Obes. (Lond.). 2007. Vol. 31. P. 1412-1419.

87. Chung B., Matak P., McKie A.T., Sharp P. Leptin increases the expression of the iron regulatory hormone hepcidin in HuH7 human hepatoma cells // J. Nutr. 2007. Vol. 37, N 11. Р. 2366-2370.

88. Truksa J., Peng H., Lee P., Beutler E. Bone morphogenetic proteins 2, 4, and 9 stimulate murine hepcidin 1 expression independently of Hfe, transferrin receptor 2 (Tfr2), and IL-6 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103, N 27. Р. 10 289-10 293.

89. Collins J.F., Wessling-Resnick M., Knutson M.D. Hepcidin regulation of iron transport // J. Nutr. 2008. Vol. 138, N 11. Р. 2284-2288.

90. Bekri S., Gual P., Anty R. et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH // Gastroenterology. 2006. Vol. 131. P. 788-796.

91. Coimbra S., Catarino C., Santos-Silva A. The role of adipocytes in the modulation of iron metabolism in obesity // Obes. Rev. 2013. Vol. 14, N 10. Р. 771-779.

92. Zimmermann M.B., Zeder C., Muthayya S. et al. Adiposity in women and children from transition countries predicts decreased iron absorption, iron deficiency and a reduced response to iron fortification // Int. J. Obes. 2008. Vol. 32. P. 1098-1104.

93. Mujica-Coopman M.F., Brito A., Lopez de Romana D. et al. Body mass index, iron absorption and iron status in childbearing age women // J. Trace Elem. Med. Biol. 2014. Vol. 30. P. 215-219.

94. Rivera S., Liu L., Nemeth E. et al. Hepcidin excess induces the sequestration of iron and exacerbates tumor-associated anemia // Blood. 2005. Vol. 105, N 4. Р. 1797-1802.

95. Jomova K., Baros S., Valko M. Redox active metal-induced oxidative stress in biological systems // Transit. Met. Chem. 2012. Vol. 37, N 2. Р. 127-134.

96. Торчинов А.М., Доронин Г.Л., Мазуркевич М.В. и др. Состояние фетоплацентарного комплекса по данным эхографии при применении препаратов кальция во время беременности // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2006. № 1. С. 6-8.

97. Щербаковская Э.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Кальций Д3-Никомед в профилактике остеопенических осложнений у беременных с гестозами // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2002. Т.4, № 1. С. 12-16.

98. Щербаковская Э.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм при нормально протекающей беременности и осложненной поздним токсикозом (обзор литературы) // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2001. Т. 3, № 5. С. 187-191.

99. Щербаковская Э.А., Гельцер Б.И. Патофизиологические аспекты остеопении и остеопороза при беременности // Рос. мед. вести. 2003. № 2. С. 28-33.

100. Рустамова М.С., Пулатова А.П., Курбанова М.Х. Особенности течения гестационного процесса у женщин при дефиците алиментарного потребления кальция и магния // Докл. Академии наук Республики Таджикистан. 2013. Т. 56, № 11. С. 926-931.

101. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности : руководство для врачей. М. : МИА, 2010. 116 с.

102. Хотимченко С.А. Спиричев В.Б. Микроэлементы - важнейший фактор сбалансированного питания // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004. № 14. С. 41-48.

103. Хойфер Д.Ю., Нейльсон Д.П., Афириевич З.Г. и др. Кохрановское руководство. Беременность и роды. М. : Логосфера, 2010. 410 с.

104. Johnson N.P., Hummelshoj L. Reply: Consensus on current management of endometriosis // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28, N 11. Р. 3163-3164.

105. Hofmeyr G.J., Lawrie T.A., Atallah A.N., Duley L. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 6. CD001059.

106. Imdad A., Bhutta Z.A. Effects of calcium supplementation during pregnancy on maternal, fetal and birth outcomes // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2012. Vol. 26, N l. P. 138-152.

107. Громова О.А. Физиологический подход к витаминно-минераль-ной коррекции у беременных // Эффективная фармакотер. 2012. № 18. С. 14-19.

108. Shenoy S.D., Swift P., Cody D., Iqbal J. Maternal vitamin D deficiency, refractory neonatal hypocalcaemia, and nutritional rickets // Arch. Dis. Child. 2005. Vol. 90, N 4. P. 437-438.

109. Moncrieff M., Fadahunsi T.O. Congenital rickets due to maternal vitamin D deficiency // Arch. Dis. Child. 1974. Vol. 49, N 10. P. 810-811.

110. Blau E.B. Congenital cataracts and maternal vitamin D deficiency // Lancet. 1996. Vol. 347, N 9001. P. 626.

111. Saffery R., Ellis J., Morley R. A convergent model for placental dysfunction encompassing combined sub-optimal one-carbon donor and vitamin D bioavailability // Med. Hypotheses. 2009. Vol. 73, N 6. P. 1023-1028.

112. Davis J.A. Multivitamin prophylaxis against neural-tube defects // Lancet. 1980. Vol. 1, N 8181. P. 1302.

113. Josefson J.L., Feinglass J., Rademaker A.W. et al. Maternal obesity and vitamin D sufficiency are associated with cord blood vitamin D

insufficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 1. P. 114-119.

114. Harvey N.C., Javaid K., Bishop N. et al. MAVIDOS maternal vitamin D osteoporosis study: study protocol for a randomized controlled trial. The MAVIDOS Study Group // Trials. 2012. Vol. 13, N 1. P. 13.

115. Zile M.H. Function of vitamin A in vertebrate embryonic development // J. Nutr. 2001. Vol. 131, N 3. P. 705-708.

116. Gabory A., Attig L., Junien C. Epigenetic mechanisms involved in developmental nutritional programming // World J. Diabetes. 2011. Vol. 2, N 10. P. 164-175.

117. Jiang Q., Christen S., Shigenaga M.K., Ames B.N. Gamma-tocoph-erol, the major form of vitamin E in the US diet, deserves more attention // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 74, N 6. P. 714-722.

118. Девис М., Остин Дж., Патридж Д. Витамин С. Химия и биохимия. М. : Мир, 1999. 176 с.

119. Oliveira F.A., Galan D.T., Ribeiro A.M. et al. Thiamine deficiency during pregnancy leads to cerebellar neuronal death in rat offspring: role of voltage-dependent K+ channels // Brain Res. 2007. Vol. 1134, N 1. P. 79-86.

120. Krapels, I.P.C., van Rooij, I.A.L.M., Ocke, M.C. et al. Maternal dietary B vitamin intake, other than folate, and the association with orofacial cleft in the offspring // Eur. J. Nutr. 2004. Vol. 43, N 1. P. 7-14.

121. Torfs C.P., Lam P.K., Schaffer D.M., Brand R.J. Association between mothers' nutrient intake and their offspring's risk of gastroschisis // Teratology. 1998. Vol. 58, N 6. P. 241-250.

References

1. Gonsales D.Je.N. Nutrition as a risk factor for development of hypertension and ischemic illness of the heart. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2008; 77 (3): 15-20. (in Russian)

2. Petrovskiy K.S. Gigiena pitaniya. Moscow, 2003: 528 p. (in Russian)

3. Kon' I.Ya., Gmoshinskaya M.V., Fateeva E.M. Basic approaches to rational nutrition of pregnant women. Voprosy detskoy dietologii [Problems of Pediatric Nutrition]. 2003; Vol. 1 (3): 83-8. (in Russian)

4. Kon' I.Ya., Gmoshinskaya M.V., Abramova T.V. Nutrition for pregnant women, nursing mothers and infants. Moscow, 2015: 216 p. (in Russian)

5. Fateeva E.M. The role of correction of nutrition prior to conception, throughout the preconception period. Voprosy detskoy dietologii [Problems of Pediatric Nutrition]. 2009; 7 (3): 47-9. (in Russian)

6. Shilina N.M. Modern ideas about the role of polyunsaturated fatty acids in the diet of women and children: new aspects. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2010; 79 (5): 15-23. (in Russian)

7. Gurkina E.Yu., Zorina S.A. Proper nutrition is pregnant - the key to the child's health. In: Materialy VI Rossiyskogo foruma «Zdorovoe pitanie s rozhdeniya: meditsina, obrazovanie, pishchevye tekhnolo-gii» [Proceedings of the VI Russian forum «Healthy food of birth: health, education, food technology Petersburg - 2011»]. Saint Petersburg, 2011: 30. (in Russian)

8. Vorontsov I.M. Ways and alternative approaches of nutrition development for nutrition of pregnant women and children. In: Materialy II Rossiyskogo foruma «Mat' i ditya» [Materials of the 2nd Russian forum «Mother and child»]. Moscow, 2000: 458-9. (in Russian)

9. Dotsenko V.A. Nutrition during pregnancy. Saint Petersburg, 2007: 224 p. (in Russian)

10. Tutel'yan V.A. Food hygiene: current problems. Zdravookhranenie Rossiyskoy Federatsii [Health Care of the Russian Federation]. 2008; (1): 8-9. (in Russian)

11. Dietetics. Guide. 3rd ed. In: Baranovsky A.Yu. (ed.). Saint Petersburg: Piter, 2008: 893 p. (in Russian)

12. Zhizhin K.S., Tul'chinskaya V.D. Pediatric problems of the food status of women. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya [The Success of Modern Science]. 2008; (12): 7. (in Russian)

13. Yee J., Lee W., Ross M., et al. Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma modulation and lipogenic response in adipocytes of small-for-gestational age offspring. Nutr Metab. 2012; 9 (1): 62-73.

14. Joss-Moor L., Wang Y., Campbell M., et al. Uteroplacental insufficiency increases adiposity and visceral adipose PPARy expression in male rat offspring prior to the onset of obesity. Early Hum Dev. 2010; 86 (3): 179-85.

15. Hales C.N., Barker D.J.N. The thrifty phenotype hypothesis. BMJ. 2001; 60 (1): 5-20.

16. Davies G.A., Maxwell C., McLeid L., et al. Obesity in pregnancy. J Obstet Gynecol Can. 2010; 32 (2): 165-73.

17. Surkan P.J., Forman M.R., Michels K.B. Reasons for increasing trends in large for gestational age births. Obstet Gynecol. 2004; 104: 720-6.

18. Drake A.J., Reynolds R.M. Impact of maternal obesity on offspring obesity and cardiometabolic risk. Reproduction. 2010; 140: 387-98.

19. Sirimi N., Goulis D. Obesity in pregnancy. Hormones. 2010; 9 (4): 299-306.

20. Wegielska I., Suliburska J. The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of metabolic diseases. Acta Sci Pol Technol Aliment. 2016; 15 (2): 201-11.

21. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Hamady M., et al. The human microbiome project. Nature. 2007; 449 (7164): 804-10.

22. Belda-Ferre P., Alcaraz L.D., Cabrera-Rubio R., et al. The oral metagenome in health and disease. ISME J. 2011; 6 (1): 46-56.

23. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J Nutr. 2007; 137 (1): 259-66.

24. Wopereis H., Oozeer R., Knipping R., et al. The first thousand days - intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis. Pediatr Allergy Immunol. 2014; 25 (5): 428-38.

25. Kozyrskyj A.L., Kalu R., Koleva P.T., Bridgman S.L. Fetal programming of overweight through the microbiome: boys are disproportionately affected. J Dev Orig Health Dis. 2016; 7 (1): 25-34.

26. Goulet O. Potential role of the intestinal microbiota in programming health and disease. Nutr Rev. 2015; 73 (1): 32-40.

27. Paul H.A., Bomhof M.R., Vogel H.J., Reimer R.A. Diet-induced changes in maternal gut microbiota and metabolomic profiles

influence programming of offspring obesity risk in rats. Sci Rep. 2016; 6: 20683.

28. Backhed F. Programming of host metabolism by the gut microbiota. Ann Nutr Metab. 2011; 58 (2): 44-52.

29. Mischke M., Plosch T. The gut microbiota and their metabolites: potential implications for the host epigenome. Adv Exp Med Biol. 2016; 902: 33-44.

30. Netrebenko O.K., Ukraintsev S.E., Dubrovskaya M.I. Preventive medicine: Infant nutrition and programming. Pediatriya [Pediatrics]. 2016; 95 (2): 124-32. (in Russian)

31. Romao J.M., Jin W., Dodson M.V., et al. MicroRNA regulation in mammalian adipogenesis. Exp Biol Med. 2011; Vol. 236 (9): 997-1004.

32. Clarke G., Stilling R.M., Kennedy P.J., et al. Minireview: Gut microbiota: the neglected endocrine organ. Mol Endocrinol. 2014; 28 (8): 1221-38.

33. Moloney R.D., Desbonnet L., Clarke G., et al. The microbiome: stress, health and disease. Mamm Genome. 2014; 25 (1): 49-74.

34. Backhed F., Ding H., Wang T., et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101 (44): 15 718-23.

35. Vijay-Kumar M., Aitken J.D., Carvalho F.A., et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Science. 2010; 328 (5975): 228-31.

36. Lemas D.J., Young B.E., Baker P.R. 2nd, et al. Alterations in human milk leptin and insulin are associated with early changes in the infant intestinal microbiome. Am J Clin Nutr. 2016; 103 (5): 1291-1300.

37. Lyte M. The microbial organ in the gut as a driver of homeostasis and disease. Med Hypotheses. 2010; 74 (4): 634-8.

38. Santacruz A., Collado M., Garcia-Valdes L., et al. Gut micro-biota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. Br J Nutr. 2010; 104: 83-92.

39. Rossi M., Amaretti A., Raimondi S. Folate production by probiotic bacteria. Nutrients. 2011; 3: 118-34.

40. Ztrozzi G.P., Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains. J Clin Gas-troenterol. 2008; 42 (3): 179-84.

41. Dzgoeva F.Kh. Intrauterine nutrition: fetal programming of metabolic syndrome. Ozhirenie i metabolizm [Obesity and Metabolism]. 2015; 12 (3): 10-7. (in Russian)

42. Pertsev N.M. Drug therapy in pregnant women, nursing mothers and children. Methodical recommendations. Kiev, 1999: 37 p. (in Russian)

43. Shekhtman M.M. Iron deficiency anemia and pregnancy. Ginekologi-ya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum [Gynecology - Suppl. Consilium Medicum]. 2004; 6 (4): 204-12. (in Russian)

44. Gmoshinskaya M.V., Kon' I.Ya. Rational nutrition of women during pregnancy and main approaches to using sour-milk and probiotic products. Voprosy detskoy dietologii [Problems of Pediatric Nutrition]. 2010; 8 (4): 76-82. (in Russian)

45. Thompson R.F., Fazzari M.J., Niu H., et al. Experimental intrauterine growth restriction induces alterations in DNA methylation and gene expression in pancreatic islets of rats. J Biol Chem. 2010; 285 (20): 15 111-8.

46. Furtsev V.I. A woman's diet during the period of planning pregnancy, preparation for childbirth and lactation Sibirskoe meditsin-skoe obozrenie [Siberian Medical Review]. 2010; 6 (66): 88-93. (in Russian)

47. O'Reilly J.R., Reynolds R.M. The risk of maternal obesity to the long-term health of the offspring. Clin Endocrinol. 2013; 78 (1): 9-16.

48. Kuznetsova I.V. Role of polyunsaturated fatty acids in ensuring the health of a mother and her child. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2014; (9): 4-9. (in Russian)

49. Kodentsova V.M., Gmoshinskaya M.V., Vrzhesinskaya O.A. Vitaminmineral supplements for pregnant and lactating women: justification of composition and doses. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podro-stkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2015; (3): 73-96. (in Russian)

50. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Limanova O.A., Serov V.N. Regarding Prophylactic, Curative and Excessive Dose of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids during Pregravidal Period, Pregnancy and Breastfeeding. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2014; (45): 28-37. (in Russian)

51. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Limanova O.A. Omega-3 polyunsatu-rated fatty acids and active folates: the prospects of integrated use for pregnancy's nutritional support and malformations prevention (literature review). Ginekologiya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum. [Gynecology - Suppl. Consilium Medicum]. 2013; (2): 71-7. (in Russian)

52. Cetin I., Berti C., Calabrese S. Role of micronutrients in the pericon-ceptional period. Hum Reprod Update. 2010; 16 (1): 80-95.

53. Olsen S.F., Secher N.J. A possible preventative effect of low-dose fish oil on early delivery and preeclampsia: indications from a 50-year-old controlled trial. Br J Nutr. 1990; 64 (3): 599-609.

54. Szajewska H., Horvath A., Koletzko B. Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation of women with low-risk pregnancies on pregnancy outcomes and growth measures at birth: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2006; 83: 1337-44.

55. Makrides M., Gibson R.A., McPhee A.J., et al. Effect of DHA supplementation during pregnancy on maternal depression and neurodevelopment of young children: a randomized controlled trial. JAMA. 2010; 304 (15): 1675-83.

56. Carlson S.E., Colombo J., Gajewski B.J., et al. DHA supplementation and pregnancy outcomes. Am J Clin Nutr. 2013; 97: 808-15.

57. Imhoff-Kunsch B., Briggs V., Goldenberg T., Ramakrishnan U. Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake during pregnancy on maternal, infant, and child health outcomes: a systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 2012; 26 (S1): 91-107.

58. Calvani M., Alessandri C., Sopo S.M., et al. Consumption of fish, butter and margarine during pregnancy and development of allergic sensitizations in the offspring: role of maternal atopy. Pediatr Allergy Immunol. 2006; 17 (2): 94-102.

59. Oken E., Kleinman K.P., Olsen S.F., et al. Associations of seafood and elongated n-3 fatty acid intake with fetal growth and length of gestation: results from a US pregnancy cohort. Am J Epidemiol. 2004; 160 (8): 774-83.

60. Ensenauer R., Chmitorz A., Riedel C., et al. Effects of suboptimal or excessive gestational weight gain on childhood overweight and abdominal adiposity: results from a retrospective cohort study. Int J Obes (Lond). 2013; 37 (4): 505-12.

61. Chernukha G. E., Pobedinskiy N.M., Burleev A. A. Peculiarities of lipid composition of blood serum in pregnant women with obesity. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 1997; (6): 22-6. (in Russian)

62. Adinegara L.A. Razzak M.S. Does lifestyle increase the incidence of pregnancy — induced hypertension? Med J Malaysia. 2004; 59 (1): 39-44.

63. Atlasov V.O., Gaydukov S.N., Prokhorovich T.I. Modern Directions of Perfection Perinatal Health at Women with Adiposity. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Disease]. 2007; LVII (4): 46-51. (in Russian)

64. Chang G., Gaysinskaya V., Karataev O., et al. Maternal high-fat diet and fetal programming: increased proliferation of hypothalamic pep-tide-producing neurons that increase risk for overeating and obesity. J Neurosci. 2008; 28 (46): 12107-19.

65. Page K., Malik R., Ripple J., et al. Maternal and post-weaning diet interaction alters hypothalamic gene expression and modulates response to high-fat diet in male offspring. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 297: 1048-57.

66. Ferezou-Viala J., Roy A-F, Serougnt C., et al. Long-term consequences of maternal high-fat feeding on hypothalamic leptin sensitivity and diet-induced obesity in the offspring. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 293: 1056-62.

67. DelCurto H., Wu G., Satterfield M.C. Nutrition and reproduction: links to epigenetics and metabolic syndrome in offspring. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013; 16 (4): 385-91.

68. Phelan S., Hart C., Phipps M., et al. Maternal behaviors during pregnancy impact offspring obesity risk. Exp Diabetes Res. 2011; 2011: 1-9.

69. Wen L.M., Simpson J.M., Rissel C., Baur L.A. Maternal «junk food» diet during pregnancy as a predictor of high birthweight: findings from the healthy beginnings trial. Birth. 2013; 40 (1): 46-51.

70. Beketova N.A., Sokol'nikov A.A., Kodentsova V.M., et al. The vitamin status of pregnant women in Moscow: effect of multivitamin-mineral supplements. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2016; 85 (5): 77-85. (in Russian)

71. Beketova N.A., Abramova T.V., Vrzhesinskaya O.A., et al. The vitamin status of pregnant women in Khimki. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2016; 85 (S2): 155. (in Russian)

72. Bodnar L.M., Parrott M.S. Intervention strategies: to improve outcome in obese pregnancies: micronutrients and dietary supplementations. In: Gillman M.W., Poston L. (eds). Maternal Obesity. Cambridge: Cambridge University Press; 2012: 199-207.

73. Sen S., Iyer C., Meydani S.N. Obesity during pregnancy alters maternal oxidant balance and micronutrient status. J Perinatol. 2014; 34 (2): 105-11.

74. Lefebvre P., Letois F., Sultan A., et al. Nutrient deficiencies in patients with obesity considering bariatric surgery: a cross-sectional study. Surg Obes Relat Dis. 2014; 10 (3): 540-6.

75. Nicoletti C.F., Lima T.P., Donadelli S.P., et al. New look at nutritional care for obese patient candidates for bariatric surgery. Surg Obes Relat Dis. 2013; 9 (4): 520-5.

76. Norms of physiological needs for energy and nutrients for different population groups of the Russian Federation. Methodical recommendations. MR 2.3.1.2432-08. Moscow, 2008: 42 p. (in Russian)

77. Kakhiani M.I., Luft V.M., Bezhenar' V.F. Specific features of the trophological status and actual food ration of pregnant women. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Disease]. 2008; LVII (4): 22-30. (in Russian)

78. Potin V.V., Loginov A.B., Tkachenko N.N. Graves' disease and pregnancy. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Disease]. 2005; (1): 29-34. (in Russian)

79. Sandstead H.H. Zinc deficiency. A public health problem?! Am J Dis Child. 1991; 145: 853-9.

80. Soltani H., Frazer R.A. Longitudinal study of maternal anthropomet-ric changes in normal weight, overweight and obese women during pregnancy and postpartum. Br J Nutr. 2000; 84 (1): 95-101.

81. Volodin N.N., Mukhina Yu.G., Geras'kina V.P., et al. Feeding premature infants. Moscow, 2002: 46 p. (in Rusian)

82. Zorin S.N., Bayarzhargal M., Gmoshinskiy I.V. Multipurpose assessment of organic forms of essential trace elements: zinc, copper, manganese, chromium in vitro and in vivo experiments. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2007; (5): 74-9. (in Russian)

83. Kon' I.Ya., Gmoshinskaya M.V. Women feeding during pregnancy. Pediatriya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum [Pediatrics

- Suppl. Consilium Medicum]. 2006; 8 (1): 57-61. (in Russian)

84. Tutelyan V.A., Spirichev V.B., Sukhanov B.P., Kudasheva V.A. Micro-nutrients in the diet of healthy and sick person. Moscow: Kolos, 2002: 29 p. (in Russian)

85. Zorina S.A., Leonova I .A., Yur'ev V.V. Hematopoietic factors and risk factors for anemia in children in the first year of life. In: Materialy VI Rossiyskogo foruma «Zdorovoe pitanie s rozhdeniya: meditsina, obrazovanie, pishchevye tekhnologii» [Proceedings of the VI Russian forum «Healthy food from birth: health, education, food technology Petersburg - 2011»]. Saint Petersburg, 2011: 50 p. (in Russian)

86. Yanoff L.B., Menzie C.M., Denkinger B., et al. Inflammation and iron deficiency in the hypoferremia of obesity. Int J Obes (Lond). 2007; 31: 1412-9.

87. Chung B., Matak P., McKie A.T., Sharp P. Leptin increases the expression of the iron regulatory hormone hepcidin in HuH7 human hepatoma cells. J Nutr. 2007; 37 (11): 2366-70.

88. Truksa J., Peng H., Lee P., Beutler E. Bone morphogenetic proteins 2, 4, and 9 stimulate murine hepcidin 1 expression independently of Hfe, transferrin receptor 2 (Tfr2), and IL-6. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 (27): 10 289-93.

89. Collins J.F, Wessling-Resnick M., Knutson M.D. Hepcidin regulation of iron transport. J Nutr. 2008; 138 (11): 2284-8.

90. Bekri S., Gual P., Anty R., et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH. Gastroenterology. 2006; 131: 788-96.

91. Coimbra S., Catarino C., Santos-Silva A. The role of adipocytes in the modulation of iron metabolism in obesity. Obes Rev. 2013; 14 (10): 771-9.

92. Zimmermann M.B., Zeder C., Muthayya S., et al. Adiposity in women and children from transition countries predicts decreased iron absorption, iron deficiency and a reduced response to iron fortification. Int J Obes. 2008; 32: 1098-104.

93. Mujica-Coopman M.F., Brito A., Lopez de Romana D., et al. Body mass index, iron absorption and iron status in childbearing age women. J Trace Elem Med Biol. 2014; 30: 215-9.

94. Rivera S., Liu L., Nemeth E., et al. Hepcidin excess induces the sequestration of iron and exacerbates tumor-associated anemia. Blood. 2005; 105 (4): 1797-802.

95. Jomova K., Baros .S, Valko M. Redox active metal-induced oxidative stress in biological systems. Transit Met Chem. 2012; 37 (2): 127-34.

96. Torchinov A.M., Doronin G.L., Mazurkevich M.V., et al. Condition of fetoplacental complex according to ultrasound in the application of calcium supplementation during pregnancy. Ginekologiya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum [Gynecology - Suppl. Consilium Medicum]. 2006; (1): 6-8. (in Russian)

97. Shcherbakovskaya E.A., Kochetkova E.A., Gel'tser B.I. Kal'cij Calcium D3 Nycomed in the prevention of osteopenic complications in pregnant women with gestosis. Ginekologiya. Prilozhenie k zhur-nalu Consilium Medicum [Gynecology - Suppl. Consilium Medicum]. 2002; 4 (1): 12-6. (in Russian)

98. Shcherbakovskaya E.A., Kochetkova E.A., Gel'tser B.I. Calcium-phosphorus metabolism and bone metabolism in normal pregnancy and complicated late toxicosis (review). Ginekologiya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum [Gynecology - Suppl. Consilium Medicum»]. 2001; 3 (5): 18-23. (in Russian)

99. Shcherbakovskaya E.A., Gel'tser B.I. The pathophysiological aspects of osteopenia and osteoporosis in pregnancy. Rossiyskie medit-sinskie vesti [Russian Medical Lead]. 2003; (2): 28-33. (in Russian)

100. Rustamova M.S., Pulatova A.P., Kurbanova M.Kh. Features of gestational process in women at alimentary deficiency of calcium and magnesium. Doklady Akademii nauk Respubliki Tadzhikistan [Reports of the Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan]. 2013; 56 (11): 926-31. (in Russian)

101. Sidelnikova V.M., Sukhikh G.T. Miscarriage. Guide to doctor. Moscow: MIA, 2010: 116 p. (in Russian)

102. Khotimchenko S.A., Spirichev V.B. Trace minerals - the most important factor of a balanced diet. Ginekologiya. Prilozhenie k zhur-nalu Consilium Medicum [Gynecology - Suppl. Consilium Medicum]. 2004; (14): 41-8. (in Russian)

103. Khoyfer D.Yu., Neyl'son D.P., Afirievich Z.G., et al. A Cochrane pock-etbook: Pregnancy and childbirth. Moscow: Logosfera, 2010: 410 p. (in Russian)

104. Johnson N.P., Hummelshoj L. Reply: Consensus on current management of endometriosis. Hum. Reprod. 2013; 28 (11): 3163-4.

105. Hofmeyr G.J., Lawrie T.A., Atallah A.N., Duley L. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database Syst Rev. 2014. Vol. 6. CD001059.

106. Imdad A., Bhutta Z.A. Effects of calcium supplementation during pregnancy on maternal, fetal and birth outcomes. Paediatr Perinat Epidemiol. 2012; 26 (S1): 138-52.

107. Gromova O.A. Physiological approach to vitamin and mineral correction in pregnant. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2012; (18): 14-9. (in Russian)

108. Shenoy S.D., Swift P., Cody D., Iqbal J. Maternal vitamin D deficiency, refractory neonatal hypocalcaemia, and nutritional rickets. Arch Dis Child. 2005; 90 (4): 437-8.

109. Moncrieff M., Fadahunsi T.O. Congenital rickets due to maternal vitamin D deficiency. Arch Dis Child. 1974; 49 (10): 810-1.

110. Blau E.B. Congenital cataracts and maternal vitamin D deficiency. Lancet. 1996; 347 (9001): 626.

111. Saffery R., Ellis J., Morley R. A convergent model for placen-tal dysfunction encompassing combined sub-optimal one-carbon donor and vitamin D bioavailability. Med Hypotheses. 2009; 73 (6): 1023-8.

112. Davis J.A. Multivitamin prophylaxis against neural-tube defects. Lancet. 1980; 1 (8181): 1302.

113. Josefson J.L., Feinglass J., Rademaker A.W., et al. Maternal obesity and vitamin D sufficiency are associated with cord blood vitamin D insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (1): 114-9.

114. Harvey N.C., Javaid K., Bishop N., et al. MAVIDOS maternal vitamin D osteoporosis study: study protocol for a randomized controlled trial. The MAVIDOS Study Group. Trials 2012; 13 (1): 13.

115. Zile M.H. Function of vitamin A in vertebrate embryonic development. J Nutr. 2001; 131 (3): 705-8.

116. Gabory A., Attig L., Junien C. Epigenetic mechanisms involved in developmental nutritional programming. World J Diabetes. 2011; 2 (10): 164-75.

117. Jiang Q., Christen S., Shigenaga M.K., Ames B.N. Gamma-tocoph-erol, the major form of vitamin E in the US diet, deserves more attention. Am J Clin Nutr. 2001; 74 (6): 714-22.

118. Devis M., Ostin Dzh., Patridzh D. Vitamin C. Chemistry and biochemistry. Moscow: Mir, 1999: 176 p. (in Russian)

119. Oliveira F.A., Galan D.T., Ribeiro A.M., Santos Cruz J. Thiamine deficiency during pregnancy leads to cerebellar neuronal death in rat offspring: role of voltage-dependent K+ channels. Brain Res. 2007; 1134 (1): 79-86.

120. Krapels, I.P.C., van Rooij, I.A.L.M., Ocke, M.C., et al. Maternal dietary B vitamin intake, other than folate, and the association with orofacial cleft in the offspring. Eur J Nutr. 2004; 43 (1): 7-14.

121. Torfs C.P., Lam P.K., Schaffer D.M., Brand R.J. Association between mothers' nutrient intake and their offspring's risk of gastroschisis. Teratology. 1998; 58 (6): 241-50.