CC BY
87
Роль адъювантного химио-лучевого лечения в комплексной терапии рака тела матки II - III стадии
Иксанова А.Р.1,2, Крейнина Ю.М.1
1 ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», 117997, Профсоюзная 86, Москва.
2 ГБУЗ «Орский онкологический диспансер», 462428, Краматорская 1, Орск.
Адрес документа для ссылки: http://vestnik-mcrr.ru/vestnik/v15/papers/kreynina_v15.htm Статья опубликована 19 июня 2015 года.
Контактная информация:
Иксанова Асия Рустамовна1,2 - врач-радиолог;
Крейнина Юлия Михайловна1 - д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории лучевой терапии научно-исследовательского отдела инновационных технологий радиотерапии и химио-лучевого лечения злокачественных новообразований;
Ответственный за переписку: Крейнина Юлия Михайловна 117997, ул. Профсоюзная, 86; E-mail: kreynina@yandex.ru
Аннотация
В работе представлен обзор литературных данных, касающихся современного состояния проблемы лечения больных раком тела матки. Отмечено значимое снижение онкологических результатов у пациенток со II—III стадией заболевания, приведены результаты мета-анализов и ряда мультицентровых рандомизированных исследований последних лет, демонстрирующих положительное влияние адъювантной лучевой и химиотерапии в различных режимах на выживаемость больных раком тела матки с неблагоприятным прогнозом, аргументирована необходимость исследования влияния на исход лечения у больных данной категории профилактического облучения нижней группы парааортальных лимфоузлов в сочетании с химиотерапией в таксано—платиновом режиме.
Ключевые слова: рак тела матки, неблагоприятный прогноз, химиолучевое лечение, лучевая терапия, парааортальные лимфоузлы
The Role of Chemoradiation in Endometrial Cancer Stage II-III Adjuvant Treatment.
Iksanova Asiya Rustamovna1,2, radiologist
Kreynina Yulya Mikhailovna1, DS MD, Leading Researcher, Brachytherapy Department
1 Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, 117997, Profsouznaya 86, Moscow.
2 Orsk Oncological Center, 462428, Kramatorskaya 1, Orsk. Annotation
The article reflects the current state and main problems in advanced endometrial cancer treatment. It shows the influence of the adjuvant chemoradiotherapy on the survival for the patients with unfavorable prognosis and discusses the role of the prophylactic irradiation of paraaortic region for those patients.
Key words: endometrial cancer, poor prognosis, chemoradiation, radiotherapy, para-aortic, lymph nodes
Оглавление: Введение
Факторы риска и их влияние на прогноз течения рака тела матки Группы риска
Адъювантная терапия у больных РТМ групп низкого и промежуточного риска прогрессирования
Адъювантная терапия у больных РТМ групп высокого риска
Заключение.
Список литературы
Введение
В последние годы в мире рак тела матки (РТМ) стабильно занимает второе место в структуре онкопатологии у женщин, уступая только раку молочной железы (Siegel et al., 2013). Стандартизованный показатель заболеваемости РТМ в РФ на конец 2013 года составил 154 на 100 тысяч населения, что на 4-7% выше аналогичного показателя предшествующих 2011-12 годов. Всего на учете в РФ с данной патологий на конец 2013 года состояло 220 459 человек. Несмотря на ежегодное увеличение числа активно выявляемых больных РТМ (в первую очередь, за счет расширения охвата плановой диспансеризацией женщин старше 50 лет с поголовным выполнением УЗИ органов малого таза) и высокий - до 75% - уровень выявления начальных стадий заболевания, частота первично диагностируемых местнораспространенных и диссеминированных процессов остается стабильно высокой на протяжении последних 10 лет. Также в последние годы отмечена тенденция к росту частоты гистологически неблагоприятных форм заболевания. Все это не позволило снизить как общий уровень летальности при данной патологии, так и преодолеть 10% барьер летальности на первом году (Каприн и др., 2013; Siegel R., 2013).
Факторы риска и их влияние на прогноз течения рака тела матки
Больные с начальными формами рака эндометрия (РЭ) при отсутствии факторов риска имеют благоприятный прогноз: 5-летняя общая выживаемость превышает 90%. При выявлении таких факторов, как глубокая инвазия в миометрий, распространение на шейку матки с инвазией в строму, низкодифференцированные и неэндометридные гистологические формы опухоли, метастатическое поражение тазовых и поясничных лимфоузлов, наличие опухолевых эмболов в лимфоваскулярном пространстве, пятилетняя общая выживаемость (ОВ) снижается более, чем вдвое - до 35-55% (Бохман, 2002; Мустафина, 2005; Табакман Ю.Ю., 2009; Титова и др., 2012; Colombo N. et al., 2013; Klopp et al., 2014).
Огандартная комбинированная терапия позволяет достичь 85-95% уровня пятилетней ОВ у больных с I стадией, 65-70% со II стадией и лишь у 29% с III стадией (Крикунова, 2004;Morrow, 1991; Mundt, 2001; Hogberg, 2010). При этом дополнительный анализ
приводимых литературных данных с рестадированием в соответствии с классификацией FIGO 2009 года снижает результаты комбинированной терапии в группе больных II-III стадии до 28-55%, что обуславливает необходимость поиска новых подходов к терапии больных РТМ прогностически неблагоприятных групп. Например, при неблагоприятном гистологическом типе (серозно-папиллярный или светлоклеточный рак, низкодифференцированная аденокарцинома) ОВ снижается до 2030% (Бохман, 2002; Creutzberg, 2000; Jhingran, 2013). Глубокая инвазия опухоли в миометрий толщины) приводит к падению уровня пятилетней ОВ до 60% с
возрастанием частоты локо-регионарного метастазирования до 20%, в то время как при поверхностной инвазии ОВ составляет не менее 90% (Keys, 2004; Kim, 2005; Maggi, 2006; Kong, 2012; Choi et al, 2012). По данным Мустафиной Е.А. (Мустафина, 2005) при прорастании серозной оболочки матки безрецидивная выживаемость (БВ) больных снижается до 33,3%, в то время как пятилетняя ОВ и БВ без прорастания составляют 68,9% и 69,3% соответственно (р=0,031). Инвазия в строму шейки матки снижает пятилетнюю ОВ до 65-67%, общая частота прогрессирования возрастает до 32%, при этом лимфогенные и отдаленные метастазы наблюдаются в три раза чаще (22%), чем локальные рецидивы (7-8%). Наличие опухолевых эмболов в лимфоваскулярном пространстве (LVI+) увеличивает риск регионарного метастазирования до 20-30%. Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов более, чем вдвое, снижает пятилетнюю БВ (Nomura, 2011; Kong, 2012; Choi et al, 2012; Park, 2013). При этом многими исследователями отмечено значимое снижение - до 28-45% - показателей пятилетней ОВ и БВ при поражении парааортальных лимфоузлов (ПАЛУ) по сравнению со случаями поражения только тазовых лимфатических коллекторов (Hoekstraet al., 2009; Park, 2013).
Возраст на момент начала лечения также признан самостоятельным и независимым фактором прогноза течения рака тела матки. Так, даже у больных РЭ I клинической стадии, подвергнутых стандартному комбинированному лечению в возрасте до 50 лет пятилетняя опухоль-специфическая выживаемость составляет 91,2 - 94%, в то время как у больных старше 70 лет — не превышает 60% (Табакман, 2009; Kong et al., 2012; NCCN, 2015), причем в большинстве исследований указанные различия не удалось связать с обусловленными возрастом пациентки различиями в выборе программ лечения. Говоря о биологических маркерах прогноза при РТМ, необходимо отметить, что в настоящее время, в отличие от целого ряда злокачественных новообразований других локализаций, для РТМ нет широко принятых к обязательному исследованию специфических маркеров. Изучается возможность клинического использования молекулярных маркеров (уровень экспрессии мРНК или белков СА-125, TF3, Ki-67, EGRF, VEGF, CYR61; мутации в генах BCL-2 (BAX), ERBB2 (HER-2/neu), C-myc и Тр53). Поиск подобных маркеров, установление их влияния на прогноз заболевания, а, главное, возможность преодоления негативного воздействия указанных факторов в ходе терапии, является одной из приоритетных задач.
В целом, неудовлетворительные результаты стандартного комбинированного лечения больных РТМ при наличии факторов неблагоприятного прогноза определяют необходимость дифференцированного подхода к выбору варианта терапии и стратификации групп риска.
Группы риска
По рекомендациям нескольких терапевтических групп (Моисеенко, 2013; Colombo et al., 2013; Klopp et al., 2014; NCCN, 2015), а также на основании мета-анализов результатов крупных рандомизированных исследований (Kong et al., 2012; Park et al., 2013), оценивавших значимость влияния основных клинико-морфологических факторов на отдаленные результаты лечения, было предложено следующее распределение больных РТМ по группам риска:
- группа низкого риска: стадии IA Grade1-2, IB Grade 1, эндометриоидный гистотип;
- группа промежуточного риска: стадии IA Grade 3, IB Grade 2-3, II, LVI+, возраст старше 60 лет;
- высокого риска: III, IV стадии, неэндометриоидный гистотип.
При этом по совокупным данным, при поверхностной инвазии в миометрий эндометриоидной аденокарциномы высокой дифференцировки (Grade 1), риск лимфогенного метастазирования составлял менее 5%; при инвазии до половины миометрия эндометриоидной аденокарциномы высокой и умеренной дифференцировки (Grade 1 -2), риск метастазирования в тазовые лимфоузлы не превышал 8-10%, в ПАЛУ - 4-5%. При глубокой инвазии в миометрий (более 50% толщины), снижении дифференцировки опухоли доGrade 3, неэндометриоидном типе опухоли или распространении опухоли за пределы матки, риск метастазирования резко возрастал: в тазовые лимфоузлы - до 30-60%, в парааортальные лимфоузлы - до 10-30%, что определяло необходимость оптимизации адъювантной терапии у данных категорий больных.
Адъювантная терапия у больных РТМ групп низкого и промежуточного риска прогрессирования
Исторически в Европе и США пациентки IA-B стадии, отнесенные впоследствии к группе низкого риска, не получали дополнительного лечения после операции из-за высокой общей выживаемости (Creasmen et al., 1987). В Советском Союзе и РФ при инвазии опухоли в миометрий более 5 мм проводилась сочетанная лучевая терапия на область таза (Табакман Ю.Ю., 2009; Титова В.А., Крейнина Ю.М., 2012). Многолетний анализ результатов международных мультицентровых исследований позволил констатировать крайне низкую - менее 5% - частоту рецидивов после хирургического лечения у больных неинвазивным РТМ Grade 1-2 (Morrow et al., 1991, 2006; Colombo N., 2013; NCCI, 2015). Добавление влагалищной брахитерапии к хирургическому лечению не давало преимуществ в локо-регионарном контроле по сравнению с наблюдением (Sorbe et al., 2009). В дополнение, в мета-анализе рандомизированных исследований, проведенных среди пациенток групп низкого риска, продемонстрировано повышение риска смерти и снижение качества жизни при проведении дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на малый таз (pelvic radiation therapy - PRT) по сравнению с ее отсутствием (Kong et al., 2012).
Для основной части пациенток группы промежуточного риска влияние различных видов адъювантной терапии было признано неоднозначным и потребовало дальнейшей стратификации. Так, в ряде исследований было показано, что проведение PRT снижает
число локо-регионарных рецидивов, не влияя при этом на ОВ и ухудшая качество жизни вследствие лучевых реакций (Creutzberg et al., 2000; Keys et al., 2004; ASTEC/EN5, 2009). Справедливости ради следует отметить, что материалом для указанных исследований служили преимущественно больные, получавшие конвенциальную лучевую терапию. Влияние конформной визуально-контролируемой лучевой терапии на переносимость лечения и качество жизни больных РТМ в различные сроки после перенесенного лечения является предметом текущих исследований, проводимых в настоящее время. В ряде случаев методом выбора адъювантного лечения становится брахитерапия, проявившая себя у части больных как равноэффективный способ профилактики прогрессирования по сравнению с PRT, не ухудшающий при этом качества жизни (Nout et al., 2010).
В тоже время в последние годы исследователями выделяется группа больных промежуточного риска, для которых отмечено улучшение выживаемости при проведении PRT. Пациентки в возрасте старше 70 лет при выявлении таких факторов, как тотальное поражение полости матки, вовлечение стромы шейки матки, инвазия более 2/3 толщины миометрия, признаки лимфо-васкулярной инвазии, были отнесены к подгруппе промежуточно-высокого риска прогрессирования. Лечение именно этой подгруппы больных, а также больных группы высокого риска вызывает наибольшие разногласия и требует продолжения исследований для достижения консенсуса.
Адъювантная терапия у больных РТМ групп высокого риска
В последние 10 лет в мировой практике складывается тенденция к расширению показаний к использованию химиотерапии и химиолучевого лечения в качестве адъювантной терапии у больных РТМ с неблагоприятным прогнозом.
Даже проведение конвенциальной лучевой терапии в монорежиме при увеличении объемов облучения - расширении полей облучения на парааортальную область до уровня межпозвоночных дисков Th 11-12 (extended field radiation therapy -EFRT) или с включением всего объема брюшной полости (whole abdomen radiation therapy-WART) с экранированием органов риска (почки, печень, спинной мозг, кости таза) улучшало пятилетнюю ОВ больных до 70-80% (Martinez et al., 2003). Однако, у пациенток с метастазами в парааортальные лимфоузлы, неблагоприятным гистотипом опухоли показатели БВ и ОВ сохранялись на уровне 30% и 50% соответственно; при этом обнаруживались преимущественно отдаленные органные и межпетлевые метастазы в брюшной полости вне полей облучения.
Похожие результаты были получены и в других исследованиях (Sutton et al., 2005; Kim et al., 2006; Choi et al., 2012), что определило значимость расширенных вариантов облучения для данной категории больных. Это же обусловило и формирование иного направления исследований, включавших в программы адъювантного лечения данной категории больных РТМ, системную химиотерапию. Это направление имело целью определение оптимального режима как при самостоятельном применении системной химиотерапии, так и при сочетании ее с лучевой терапией. Доступные данные литературы носят противоречивый характер. Так, исследование GOG122 (Randall et al., 2006), включавшее 422 больных РТМ III-IV стадии FIGO 1988, было первым рандомизированным исследованием III фазы, показавшим
возможное превосходство химиотерапии над лучевой терапией во влиянии на выживаемость больных РТМ. Облучение проводилось в режиме WART, открытыми противолежащими полями на весь объем брюшной полости до дозы 30 Гр, по 1,5 Гр за фракцию, почки и печень экранировались при помощи блоков, далее «box»-методом подводился буст в 15 Гр на малый таз, с расширением полей на парааортальную область при наличии метастазов в поясничных лимфоузлах. Химиотерапия состояла из 8 циклов по схеме доксорубицин 60 мг/м2 и цисплатин 50 мг/м2 через 21 день (АР). Медиана наблюдения составила 74 месяца. Авторы обнаружили значимое улучшение 5-летней ОВ и БВ у пациенток, получивших химиотерапию (53% и 42%) по сравнению с облучением брюшной полости (42% и 38%). Но и гематологических осложнений 3-4 степени возникло больше в группе химиотерапии - 89%, в группе WART - в 15% случаев. Гастроинтестинальные и урологические осложнения развивались чаще в группе облучения - в 20% и в 3% случаев, в группе химиотерапии в 13% и 1% случаев соответственно.
Схожие результаты были получены и в исследовании Японской гинекологической онкологической группы (Susumu et al., 2008), включавшем 475 больных РТМ со стадиями заболевания Ic-IIIc FIGO 1988, и инвазией более половины толщины миометрия, из них со стадией IIIc было включено только 25% женщин. В группе лучевой терапии проводилaсь PRT в дозе не менее СОД 40Гр, в группе химиотерапии - полицикловая ПХТ в режиме САР. Тазовая ЛАЭ была проведена в 96,1% случаев, парааортальная в 28,6%. ОВ и БВ не различались в обеих группах. Однако, среди пациенток промежуточно-высокого риска (Ic Grade 3 или возраст старше 70лет; II-IIIa с инвазией более ^ миометрия) в группе химиотерапии показатели ОВ были достоверно выше (p=0,006); для БВ результаты значимо не отличались (p=0,24).
В то же время, в исследовании с аналогичным дизайном (Maggi R., 2006) не было доказано превосходства адъювантной химиотерапии над лучевой терапией. При этом при анализе клинических данных обращает на себя внимание более тяжелый контингент больных, включенных в данное исследование, по сравнению с Японской группой: 75% из 345 женщин имели III стадию заболевания, остальные распределялись по стадиям Ic - II с инвазией более ^ миометрия (FIGO 1988 г.) и имели гистологически неблагоприятные формы опухоли. В группе химиотерапии проводили 5 курсов САР, в группе облучения -PRT CОДэкв 45-50 Гр. Авторами не обнаружено значимых различий в ОВ и БВ между двумя группами, но была отмечена тенденция к снижению числа отдаленных метастазов в группе химиотерапии и локо-регионарных рецидивов в группе лучевой терапии. В ряде аналогичных работ в этот же период времени исследователями отмечена высокая частота локо-регионарных рецидивов (19%-50%) среди пациенток с позитивными тазовыми лимфоузлами, получавших только химиотерапию без лучевой терапии (Mundt et al., 2001; Randall et al., 2006; Klopp et al., 2009). Авторы приходят к заключению о необходимости комбинированного химиолучевого лечения на адъювантном этапе для групп больных РТМ промежуточно-высокого и высокого риска, особенно при выявлении метастазов в лимфоузлах.
Добавление трех дополнительных еженедельных введений паклитаксела в дозе 80мг/м2 после окончания лучевой терапии у больных РТМ высокого риска Ic-IIIc стадий улучшало результаты лечения: пятилетняя БВ составила 81,8%, БСВ 88,4% (Hoskins P.,
2001). При изучении аналогичной схемы терапии в лечении серозно-папиллярного рака в MD AndersonCancer Center, США (Hwang SM, 2014), среди больных I-IIIa стадий РТМ получены схожие результаты по пятилетней выживаемости, хотя отмечено значимое снижение БВ у пациенток с III стадией (р=0,025). Но, как и прежде, большинство рецидивов возникали отдаленно и сопровождались диффузным канцероматозом брюшины. Уровень поздних лучевых осложнений 3-4 степени оказался довольно высок -13% случаев, чаще развивалась тонкокишечная непроходимость.
В проспективном рандомизированном исследовании (Hogberg et al., 2010) также проведено сравнение адъювантной лучевой терапии с комбинированной химиолучевой терапией у больных РТМ групп промежуточно-высокого и высокого риска. Анализ включал данные, полученные в ходе двух многоцентровых исследований. В исследовании MANGO, включавшем преимущественно пациенток II-IIIc стадии, в группе комбинированного лечения сначала проводилась химиотерапия (3 курса по схеме доксорубицин 60 мг/м2, цисплатин 50 мг/м2 через 21 день), затем облучение малого таза до СОДэкв 45 Гр с облучением парааортальной области при наличии метастазов в парааортальных лимфоузлах. В исследовании NSGO/EORTC, включавшем пациенток с I-IIIc стадией (с III - не более 3%), сначала проводилась PRT до дозы 45 Гр, затем химиотерапия (применялись различные режимы). Брахитерапия не была обязательна ни в одном исследовании; дистанционная лучевая терапия проводилась одинаково в обеих группах. В исследовании NSGO/EORTCвыявлено значимое улучшение БВ и опухоль-специфической выживаемости (ОСВ) в группе комбинированного химиолучевого лечения. При совокупном анализе материалов обоих исследований выявлено значимое улучшение ОВ, БВ, ОСВ в группе химиолучевого лечения. При этом важно отметить, что исследователями зафиксировано значимое снижение числа рецидивов в группе комбинированного химиолучевого лечения, как в MANGO так и в NSGO/EORTC-исследованиях.
Аналогичные выводы были сделаны в отношении больных местнораспространенным раком тела матки и в мета-анализе шести исследований, сравнивающих лучевую терапию с химиолучевым лечением (Park et al., 2013).
В настоящее время для лечения рака матки оптимальным считается химиотерапевтический режим, сочетающий препараты платины и таксаны (ТР) (Fleming et al., 2004, Nomura etal., 2011). Именно это сочетание наиболее часто применяется в исследованиях последних 5-7 лет при изучении эффективности химиолучевого лечения. Milgrom S.A. et al, 2013,изучили на группе из 40 пациенток с III стадией РТМ FIGO 2009 значение симультанного введения цисплатина в дозе 40 мг/м2 при проведении ЛТ, в сравнении с химиолучевым лечением в последовательном режиме - PRT+4 курса адъювантной ПХТ по схеме ТР через 21 день (карбоплатин AUC5-6, паклитаксел 175 мг/м2). Обязательным критерием включения служило выполнение тазовой и парааортальной ЛАЭ в ходе хирургического этапа. ДЛТ проводилась на таз до СОДэкв 45-50 Гр, на парааортальную область - до той же дозы при подтверждении метастазов в поясничных лимфоузлах. Полный курс запланированного лечения закончили 78% женщин. Острые лучевые реакции 3 степени развились у 10 пациенток (25%), гематологические - в 17%, гастроинтестинальные - в 5%. Поздних лучевых реакций тяжелее II степени не было. Медиана наблюдения составила 49 месяцев.
Пятилетняя ОВ составила 85%, БВ 79%. Не было различий в ОВ (p = 0,968) и БВ (p= 0,664) среди пациенток IIIa и IIIc стадий. Локальные рецидивы развились у 6% леченых, метастазы в парааортальных лимфоузлах и по брюшине - у 11% и 5% больных соответственно, отдаленное метастазирование развилось в 11% случаев. Таким образом, использованные схемы терапии способствовали улучшению результатов лечения больных РТМ с метастазами в лимфоузлах и снижению числа отдаленных метастазов у всех леченых.
Аналогичные результаты по выживаемости получены в исследовании II фазы группы RTOG 9708 (Greven K., 2004), включавшем 46 пациенток групп высокого и промежуточно-высокого риска. Схемы адъювантной терапии были схожи с исследованием Milgrom S.(Milgrom et al., 2013), с той лишь разницей, что в исследовании RTOG во всех случаях проводилась внутривлагалищная брахитерапия до средней дозы 20 Гр. Отличием было и отсутствие обязательной ЛАЭ на хирургическом этапе. Уровень и выраженность лучевых реакций оказались минимальными: 98% пациенток завершили плановый курс лечения, гастроинтестинальные лучевые реакции III степени развились в 4,2% случаев, IV степени - в 2,1% случаев, гематологическая токсичность III-IV степени наблюдалась только у 2 больных (4,2%), урологических осложнений не было. Медиана наблюдения составила 4,3 года. Локо-регионарные рецидивы развились у 4,2% больных, отдаленные метастазы у 19%. Уровни четырёхлетней ОВ и БВ для пациентов с III стадией РТМ соответствовали уровням выживаемости вышеприведенных исследований. Интересно отметить, что у пациенток с процессом, ограниченным маткой (IC, IIA, и IIB FIGO 1988), рецидивов не отмечено. Таким образом, для пациенток раком эндометрия I-II стадии групп высокого риска химиолучевое лечение - это безопасный и максимально эффективный метод, даже, несмотря на отсутствие ЛАЭ. Указанные выше данные по частоте и степени выраженности осложнений наглядно отражают ключевые отличия конформной визуально-контролируемой лучевой терапии от конвенциальных вариантов облучения, делая сравнительный анализ исследований с принципиально различными подходами к лучевой терапии отчасти неправомочными и требующими самостоятельного анализа. Рядом ретро- и проспективных исследований показана безопасность и эффективность симультанного химиолучевого лечения больных раком эндометрия (Greven et al., 2004;Jhingram et al., 2013; Milgrom et al., 2013; Wen et al., 2013; Hwang et al., 2014). Особый интерес представляет исследование II фазы Корейской GOG (Cho H., 2014), включившее 52 пациентки III-IV стадии FIGO 2009, которым проводилось симультанное химиолучевое лечение в бесплатиновом режиме, с применением таксанов. На хирургическом этапе в данном исследовании в обязательном порядке выполнялась тазовая и парааортальная ЛАЭ, при этом у 70% больных были выявлены метастазы в лимфоузлах. Лучевая терапия проводилась на ЛУЭ «box»-методом на малый таз до дозы 45-50 Гр, парааортальная область облучалась при наличии позитивных парааортальных лимфоузлов. Паклитаксел в дозе 60 мг/м2 вводился еженедельно в течение всего курса лучевой терапии. Курс лечения отличала хорошая переносимость и высокий уровень локального контроля: гематологическая токсичность 3-4 ст. составила 52%, тяжелые гастроинтестинальные и урологические осложнения не отмечены, локальные рецидивы в пределах таза развились в
1,9% случаев. Однако частота отдаленных метастазов оставалась высокой - 34,6%, пятилетняя БВ составила 63,5%, ОВ 82,7%.
В целом, проведенные в мире за последние 10 лет ретро-проспективные исследования (Secord et al., 2007,2009,2013; Hogberg et al., 2009; Miao et al., 2012), изучавшие различный порядок проведения лучевой терапии и применение различных режимов химиотерапии у больных РТМ из групп неблагоприятного прогноза, утвердили преимущество совместного химиолучевого лечения над монотерапией на адъювантном этапе. Большинство пациенток, входивших в эти исследования, имели Шс стадию заболевания; меньшее число больных относились к группам высокого и промежуточно-высокого риска в рамках III стадий. В объем лучевой терапии включался малый таз и парааортальная область при наличии метастазов в поясничных лимфоузлах. Средняя СОД составила 45-50 Гр, РОД 1,8-2Гр. Брахитерапия проводилась не во всех исследованиях, чаще при вовлечении шейки матки. Применялась как низкодозная, так и высокодозная брахитерапия, со средней СОД на купол культи влагалища 15-20 Гр. Химиотерапия проводилась в режимах САР, ТР, АР, ТС/DO. Последовательность проведения химиотерапии и лучевой терапии значения не имела. Во всех исследованиях отмечено снижение общего количества рецидивов в группах комбинированного лечения, со значимым снижением частоты локальных рецидивов. Также отмечено увеличение показателей БВ, ОСВ, ОВ, увеличение времени до прогрессирования в группах химиолучевого лечения.
При проведении многофакториального анализа выявлено, что на БВ значимо влияет степень дифференцировки опухоли (р=0.004), вовлечение шейки или придатков матки. Малое количество удаленных лимфоузлов на хирургическом этапе влияло на БВ в группах лучевой терапии и не влияло в группах комбинированного лечения. В финальный мета-анализ исследований (Nout R.A., 2010), сравнивающих адъювантное химиолучевое лечение РТМ с лучевым лечением в монорежиме, вошло 3 ретроспективных и 3 проспективных рандомизированных исследования. Результаты показали, что комбинированная адъювантная терапия обеспечивает двукратное улучшение выживаемости больных местнораспространённым раком тела матки по сравнению с лучевой терапией в монорежиме (для ОВ HR (Hazard ratio) 0.53, 95% CI 0.36-0.80; для БВ HR 0.54, 95% CI 0.37-0.77). Однако для больных ранним раком эндометрия из групп высокого риска достоверных преимуществ комбинированного лечения перед радиотерапией в монорежиме выявлено не было (для ОВ HR 0.96, 95% CI 0.70-1.32; для БВ HR 1.00, 95% CI 0.39-2.58). При этом наилучшие результаты были достигнуты при применении так называемого «сэндвич» - режима, при котором химиотерапия проводилась до и после лучевой терапии: ОВ через пять лет достигает уровня 65-80%, при этом увеличивается время до прогрессирования (Secord et al., 2013). Уровень осложнений лечения остается приемлемым на фоне активной сопроводительной терапии. В настоящее время продолжаются поиски оптимальных подходов к лечению больных РТМ групп высокого риска. Запущено исследование PORTEO-3, цель которого - уточнить возможную роль симультанного химиолучевого лечения с последующей химиотерапией. Продолжается набор пациенток из групп высокого риска в исследование GOG-258, в котором химиотерапия (6 циклов ТР) сравнивается с химиолучевой терапией -облучением на фоне еженедельного введения цисплатина с последующими 4 курсами адъювантной ПХТ (ТР). Продолжается также и начатое в 2009 году исследование GOG-
249, предусматривающее набор пациенток с промежуточно-высоким и высоким риском с включением больных с неблагоприятным гистологическим типом опухоли. Это мультицентровое исследование предусматривает рандомизацию в группу самостоятельной сочетанной лучевой терапии (облучение малого таза и брахитерапия при вовлечении шейки матки) и в группу брахитерапии с последующей химиотерапией (3 цикла ТР). Цель его уточнить различия между облучением всего малого таза и брахитерапией.
Заключение
Несмотря на значительное число и репрезентативность проведенных и продолжающихся клинических исследований, оптимальное лечение больных РТМ групп промежуточно-высокого и высокого риска прогрессирования остается нерешенной задачей. Не определен оптимальный для каждой стадии объем оперативного вмешательства; успехи различных, в том числе и комбинированных, схем адъювантного лечения не обеспечивают на сегодняшний день допустимого уровня регионального и отдаленного метастазирования, что обусловлено в первую очередь гетерогенностью контингента больных РТМ даже в рамках одной стадии. Последнее определяет насущную потребность в расширении и углублении клинических исследований в данной области, необходимость изучения «тонких» механизмов опухолевой прогрессии при раке тела матки вкупе с развитием современной технологической и фармакологической базы, дающей врачу-онкологу инструмент для скорейшего практического использования полученной теоретической информации.
Список литературы:
1. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. Санкт Петербург: Издательство Фолиант. 2002. 542с.
2. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. Москва: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2014. 235с.
3. Крикунова Л. И. Лучевая терапия рака матки. // Практическая онкология. 2004. Т. 5. № 1. 2004. С 33 - 40.
4. Моисеенко В. М. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). Москва: Общество онкологов-химиотерапевтов. 2013. 384с.
5. Мустафина Е. А. Рак тела матки II стадии (клинико-морфологические факторы прогноза и лечение): Дис. ... к-та. мед. наук: 14.00.14 / Российский онкологический научный центр РАМН. 2005. 136а
6. Табакман Ю. Ю. Рак эндометрия, руководство для врачей. Москва: Практическая медицина. 2009. 172с.
7. Титова В. А., Столярова И. В., Крейнина Ю. М. Современные технологии комплексного лечения рака эндометрия. Научно-практическое издание. // Санкт Петербург: Издательство Фолиант. 2012. 168с.
8. ASTEC/EN 5 study group. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. // Lancet. 2009. 373. N 9658. P. 137-146.
9. Cho H, Nam BH, Kim SM et al. A phase 2 trial of radiation therapy with concurrent paclitaxel chemotherapy after surgery in patients with high-risk endometrial cancer. A Korean Gynecologic Oncologic Group Study. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2014. - Vol. 90, N 1. -P. 140-146.
10. Choi EC., Kim JH., Kim OB. et al. Postoperative radiotherapy for endometrial cancer // Rad Oncol J. 2012. V. 30, N 3. P. 108 - 116.
11. Colombo N., Preti E., Landoni F. et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol. 2013. V. 24. P. 33-38. Suppl. 6.
12. Creutzberg CL., van Putten WL., Koper PC. et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage 1 endometrial carcinoma: multicentre randomized trial. PORTEC study group. Post operative radiation therapy in endometrial carcinoma. // Lancet.
2000. V. 355. N. 9213. P. 1404- 1411.
13. Dewdney SB., Mutch DG. Evidence-based review of the utility of radiation therapy in the treatment of endometrial cancer. // Women's Health. V. 6. N 5. 2010. P. 695-704.
14. Fleming GF., Brunetto VL., Cella D. et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. // J Clin Oncol. 2004, V. 22. N 11. P. 2159 - 2166.
15. Fleming GF., Filiaci VL., Bentley RC et al. Phase III randomized trial of doxorubicin + cisplatin versus doxorubicin + 24-h paclitaxel + filgrastim in endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. // Ann Oncol. 2004, V. 15 N. 8. P. 1173 - 1178.
16. Greven K., Winter K., Underhill K. et al. Radiation Therapy Oncology Group. Preliminary analysis of RTOG 9708: Adjuvant postoperative radiotherapy combined with cisplatin/paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with high-risk endometrial cancer. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004. V. 59. N 1. P. 168 - 173.
17. Hoekstra AV., Kim RJ., Small WJ. et al. FIGO stage IIIC endometrial carcinoma: prognostic factors and outcomes. // Gynecol Oncol. 2009. V. 114. N 2. P. 273 - 278.
18. Hogberg T., Rosenberg P., Kristensen G. et al. A randomized Phase III study on adjuvant treatment with radiation ± chemotherapy in early-stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991). // J Clin Onol ASCO. Annual Meeting Proceedings. 2007. V. 25. N.
18. Suppl. 5503.
19. Hogberg T., Signorelli M., de Oliveira CF. et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer-results from two randomised studies. // Eur J Cancer. 2010. V. 46. N 13. P. 2422 - 2431.
20. Hoskins PJ, Swenerton KD, Pike JA, et al. Paclitaxel and carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II study. // J Clin Oncol. -
2001. - Vol. 19, N 20. - P. 4048-4053.
21. Hwang SM., Chay DB., Kim S. et al. Concurrent chemoradiation with paclitaxel in high-risk endometrial cancer patients after surgery: A Korean Gynecologic Oncology Group study. // Gynecol Oncol. 2014. V. 133. N. 2 P. 207. suppl. 140.
22. Jhingran AA., Ramondetta LM., Bodurka DC. et al. Prospective phase II study of chemoradiation followed by adjuvant chemotherapy for FIGO stage I-IIIA (1988) uterine
papillary serous carcinoma of the endometrium. // Gynecol Oncol. 2013. V. 129. N 2. P. 304309.
23. Keys H.M., Roberts JA., Brunetto VL. et al. A Phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. // Gynecol Oncol. 2004. V. 92. N 3. p. 744-751.
24. Kim S., Wu H., Lee H. et al. Patterns of Failure after Postoperative Radiation Therapy for Endometrial Carcinoma. // Cancer Res Treat. 2006. V. 38. N 3. P. 133 - 138.
25. Klopp A., Jhingran A., Ramondetta L. et al. Node-positive adenocarcinoma of the endometrium: Outcome and patterns of recurrence with and without external beam irradiation. // Gynecol Oncol. 2009. V. 115. N 1. P. 6 - 11.
26. Klopp A., Smith BD., Alektiar K. et al. The role of postoperative radiation therapy for endometrial cancer: Executive Summary of an American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline. // Pract Radiat Oncol. 2014. V. 4. N 3. P. 137-144.
27. Kong A., Johnson N., Kitchener HC. et al. Adjuvant Radiotherapy for Stage I Endometrial Cancer: An Updated Cochrane Systematic Review and Meta-analysis. // J Natl Cancer Inst. 2012. V. 104. N 21. P. 1625-1634.
28. Maggi R., Lissoni A., Spina F. et al. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: Results of a randomised trial. // Br J Cancer. 2006. V. 95. N 3. P. 266 -271.
29. Martinez AA., Weiner S., Podratz K. et al. Improved outcome at 10 years for serous-papillary/clear cell or high-risk endometrial cancer patients treated by adjuvant high-dose whole abdomino-pelvic irradiation. // Gynecol Oncol. 2003. V. 90. N 3. P. 537 - 46.
30. Miao J.W., Deng XH. High-risk endometrial cancer may be benefit from adjuvant radiotherapy plus chemotherapy. // Chin J Cancer Res. 2012. V. 24. N 4. P. 332 - 339.
31. Milgrom SA., Kollmeier MA, Abu-Rustum NR. et al. Postoperative external beam radiation therapy and concurrent cisplatin followed by carboplatin/paclitaxel for stage III (FIGO 2009) endometrial cancer. // Gynecol Oncol. 2013. V. 130. N 3. P. 436-440.
32. Morrow CP., Bundy BN., Kurman RJ. et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a gynecologic oncology group study // Gynecol Oncol. 1991. V. 40. N 1. P. 55 - 65.
33. Mundt A.J., McBride R., Rotmensch J. et al. Significant pelvic recurrence in high-risk pathologic stage I-IV endometrial carcinoma patients after adjuvant chemotherapy alone: Implications for adjuvant radiation therapy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001. V. 50. N 5. P. 1145 - 1153.
34. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines In Oncology Uterine Neoplasms. Version 2.2015. // URL:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/uterine.pdf
35. Nomura H., Aoki D., Takahashi F. et al. Randomized phase II study comparing docetaxel plus cisplatin, docetaxel plus carboplatin, and paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Japanese Gynecologic Oncology Group study (JGOG2041). // Ann Oncol. 2011, V. 22 N 3. P. 636 - 642.
36. Nout RA., Smit VT., Putter H. et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomized trial // Lancet. 2010. V. 375. N 9717. P. 816-823.
37. Park HJ., Nama EJ., Kim S. et al. The benefit of adjuvant chemotherapy combined with postoperative radiotherapy for endometrial cancer: a meta-analysis. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013. V. 170. N 1. P. 39-44.
38. Randall ME., Filiaci VL., Muss H. et al. Randomized Phase III Trial of Whole-Abdominal Irradiation Versus Doxorubicin and Cisplatin Chemotherapy in Advanced Endometrial Carcinoma. A Gynecologic Oncology Group Study. // J Clin Oncol. 2006. V. 24. N 1. P. 36 -44.
39. Secord AA., Havrilesky LJ., Bae-Jump V. et al. The role of multi-modality adjuvant chemotherapy and radiation in women with advanced stage endometrial cancer. // Gynecol Oncol. 2007. V. 107. N 2. P. 285-291.
40. Secord AA., Havrilesky LJ, O'Malley DM. et al. A multicenter evaluation of sequential multimodality therapy and clinical outcome for the treatment of advanced endometrial cancer. // Gynecol Oncol. 2009. V. 114. N 3. P. 442-447.
41. Secord AA., Geller MA., Broadwater G. et al. A multicenter evaluation of adjuvant therapy in women with optimally resected stage IIIC endometrial cancer. // Gynecol Oncol. 2013. V. 128. N 1. P. 65-70.
42. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013. // CA Cancer J Clin. 2013. V. 63. N 1. P. 11 - 30.
43. Sorbe B., Nordstrom B., Maenpaa J. et al. Intravaginal brachytherapy in FIGO stage I low-risk endometrial cancer: a controlled randomized study. // Int J Gynecol Cancer. 2009. V. 19. N 5. P. 873-878.
44. Susumu N., Saga S., Udagawa Y. et al. Randomized phase III trial of pelvic radiotherapy versus cisplatinbased combined chemotherapy in patients with intermediate-and high-risk endometrial cancer: A Japanese Gynecologic Oncology Group study. // Gynecol Oncol. 2008. V. 108. N 1. P. 226 - 233.
45. Sutton G., Axelrod JH., Bundy BN. et al. Whole abdominal radiotherapy in the adjuvant treatment of patients with stage III and IV endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol.2005. V. 97. N 3. P. 755 - 763.
46. Tornos C., Silva EG., el-Naggar A. et al. Aggressive stage I grade 1 endometrial carcinoma. // Cancer. 1992. V. 70. N 4. P. 790 - 798.
47. Wen Q., Shao Z., Yang Z. Concomitant paclitaxel plus carboplatin and radiotherapy for high-risk or advanced endometrial cancer. // Int J Gynecol Cancer. 2013. V. 23. N 4. P. 685 -689.
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
