CC BY
47
© В.А. Солодкий, Ю.М. Крейнина, А.Г. Шехтман, А.Р. Иксанова, 2016
УДК 618.14-006.6-08
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ПРОГНОЗОМ
В.А. солодкий1, Ю.М. крейнина1, А.Г. Шехтман2, А.р. иксанова3
1ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», г. Москва
2ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Оренбург 3ГБУЗ «Орский онкологический диспансер», г. Орск
NEW APPROACHES TO THE THERAPY ENDOMETRIAL CANCER PATIENTS WITH A POOR PROGNOSIS
V.A. Solodky1, Yu.M. Kreynina1, A.G. Shekhtman2, A.R. Iksanova3
'Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Moscow 2Orenburg State Medical University, Orenburg 3Orsk Oncology Center, Orsk
Иксанова Асия Рустамовна - заведующая отделением радиотерапии ГБУЗ «Орский онкологический диспансер» 462428, Оренбургская область, г. Орск, ул. Краматорская, д. 1/ул. Васнецова, д. 19, тел. +7-919-867-06-79, e-mail: [email protected]
Iksanova A.R. - Head of Radiotherapy department of the Orsk Oncology Center
1 Kramatorskaya Str./19 Vasnetsov Str., Orsk, Orenburg region, Russian Federation, 462428, tel. +7-919-867-06-79, e-mail: [email protected]
Реферат
Введение. В последние годы в лечении больных ранним раком тела матки с благоприятным прогнозом достигнуты уверенные результаты лечения с тенденцией к снижению лечебной активности на адъювантном этапе. Однако для больных высокого риска все еще сохраняется высокий 20-30% уровень регионарного и отдаленного метастазирования, даже при применении комплексного подхода. Большой вклад в неудачи лечения вносит и отсутствие ЛАЭ на хирургическом этапе, как инструмента важного для диагностики и выбора дальнейшей тактики ведения больных. В связи с этим, мы исследовали модифицированную методику адъювантной терапии химиолучевого лечения с профилактическим облучением парааортальных лимфоузлов у больных II-III стадиями рака тела матки по FIGO.
Методы. В ретро-проспективное исследование вошли 146 человек со II-III стадией РТМ, наблюдавшиеся с января 2000 по август 2015 года в клиниках ФГБУ «РНЦРР» и ГБУЗ «ООД». Всем больным облигатно проводилась экстирпация матки с придатками. В зависимости от объема проведенной адъювантной терапии, 71 человек вошли в основную группу (36 -химиолучевое лечение с расширением полей, 20 - химиолучевое лечение без расширения полей, 15 - только лучевое лечение) и 75 в контрольную (21 - химиолучевое лечение без расширения полей, 54 - только лучевое лечение). В основной группе химиотерапия проводилась в таксано-платиновом режиме, в контрольной в режиме САР.
Результаты. По количеству и выраженности ранних осложнений лечения зафиксировано лишь значимое ухудшение только гематологических показателей в исследуемой группе (р<0,001), купируемые гемостимулирующей терапией. Отдаленных тяжелых осложнений в обеих группах не наблюдалось. Медиана наблюдения составила 30 месяцев (16-50,5 мес.). В основной группе количество метастазов в ПАЛУ развилось в 1,5 раза меньше, отдаленных метастазов и локальных рецидивов меньше в 2 раза. В подгруппе с только лучевой терапией с расширенными полями рецидивов не наблюдалось. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в основной группе составила 76,1%, в контрольной - 47% (p=0,002). Общая выживаемость составила 85,5 и 74?5% соответственно (р=0,019).
Вывод. Дополнение стандартной лучевой терапии облучением ПАЛУ и полихимиотерапией в таксано-платиновом режиме улучшает результаты лечения у больных со II-III стадией РТМ c приемлемым уровнем осложнений. Данная методика может быть рекомендована для дальнейших проспективных рандомизированных исследований. Ключевые слова: рак тела матки, адъювантная терапия, химиолучевое лечение.
Abstract
Introduce. In the recent years for endometrial cancer patients with favorable prognosis had achieved positive results in treatment with tendency to decrease in adjuvant activity. For high risk patients the level of regional and distant relapses is retained high - 20-30%, even with chemoradiotherapy after surgical treatment. It's also associated with inadequate lymphadenectomy like very important diagnostic tool. In this connection, we have studied the efficacy of modified method of chemoradiotherapy with prophylactic irradiation of paraaortic lymph nodes for II-III FIGO stage patients in our investigation.
Methods. In the retro-prospective study were included 146 patients with II-III FIGO stage endometrial cancer from the Russian Scientific Centre of Roentgenoradiology, Moscow and The Oncology Center, Orsk. All patients were had hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy. Depending on the adjuvant therapy in the main group were included 71 patients (36 - chemoradiotherapy with extended fields, 20 - chemoradiotherapy without extended fields, 15 - only radiotherapy) and in the control group 75 patients (21 - chemoradiotherapy without extended fields, 54 - only radiotherapy). In the main group chemotherapy was conducted in taxane-platinume based regimen, in the control group chemotherapy was conducted in CAP regimen.
Results. Treatment was tolerable, only hematological adverse effects were worse in main group by quantity and severity (p<0,001), but without long breaks due to the stimulation of hematopoiesis. There were not late complications III-IV grade by RTOG. The median follow-up was 30 months (range, 16-50,5 months). We registered the decreased of regional relapse rate to 1,5 times, local and distant relapse rate to 2 times in main group. There weren't relapses in only radiotherapy subgroup of main group. 5-year relapse-free survival was 76,1% in main group, 47% - in control (p=0,002). 5-year overall survival was 85,5 and 74,5% respectively (p=0,019).
Conclusion. Adjuvant taxane-platinum-based chemoradiotherapy with preventive irradiation of paraaortic lymph nodes improves results of treatment endometrial cancer patients II-III FIGO stage with acceptable side effects rate. This method can be recommended for further randomized prospective research. Key words: endometrial cancer, adjuvant therapy, chemoradiotherapy.
Введение
Рак тела матки (РТМ) занимает второе место по частоте развития среди злокачественных новообразований у женщин в РФ. Его выявляемость увеличилась за последние 10 лет на 45% (со 110,9 до 160,7 на 100 тысяч населения), причем наиболее активно за последние два года - со 143,2 до 160,7. Увеличение выявляемости безусловно связано со вновь введенной всеобщей диспансеризацией населения России и обновлением парка ультразвуковых аппаратов, что увеличило возможности диагностики опухолей женских половых органов. Однако выявляемость больных на ранних стадиях РТМ возросла лишь на 4,7% и составляет не более 80% от всех случаев РТМ, а 10%-ный уровень общей летальности на первом году остается стабильно высоким [2].
В случае операбельности опухоли на первом этапе лечения показано хирургическое лечение - экстирпация матки с придатками и тазовой и па-рааортальной лимфаденэктомией (ЛАЭ). Согласно последним рекомендациям [13], максимально возможная ЛАЭ обязательна у всех больных, за исключением группы низкого риска - со стадией 1а и высоко- (Сг1) или умереннодифференцированной (Сг2) эндометриоидной аденокарциномой, у которых ЛАЭ не снижает количества рецидивов и не влияет на выживаемость. Для больных других групп риска ЛАЭ имеет как непосредственное лечебное значение, улучшая результаты лечения, так и важное диагностическое значение, влияя на тактику дальнейшего ведения больных [7].
По результатам гистологического исследования устанавливается стадия и формируется представление о группе риска прогрессирования. Здесь следует сказать о методологических сложностях, возникших
в связи с выходом новой редакции классификации Б^О-ТЫМ в 2009 году, отличающейся существенно от редакции классификации 1988 года по стадирова-нию больных с 1-111 стадиями РТМ [6]. Эти изменения привели к затруднениям при интерпретации результатов исследований, проведенных с учетом более ранней классификации. Помимо этого до последнего времени отсутствовали четкие критерии групп риска прогрессирования РТМ.
В связи с этим, в 2016 году тремя ведущими европейскими онкологическими сообществами ЕБМО-ЕБСО-ЕБТЮ в консенсусе по лечению РТМ предложена стратификация групп риска [13]. Для формирования групп риска предлагается учитывать гистологический тип опухоли, глубину инвазии в мио-метрий, наличие инвазии в строму шейки матки, придатки, региональные лимфоузлы, выход опухоли на серозную оболочку, наличие лимфоваскулярной опухолевой инвазии (ЛВИ). Другие факторы неблагоприятного прогноза (ФНП), такие как возраст старше 60 лет, наличие опухолевых клеток в перитонеаль-ных смывах, большие размеры опухоли, низкое содержание рецепторов к эстрогену и прогестерону, анеуплоидия опухоли и другие, в предложенной стратификации не учитываются (табл. 1).
Как видно, консенсусом предложены довольно строгие критерии, причем использовался уровень доказательности I (хотя бы одно большое рандомизированное исследование с хорошим методологическим подходом или мета-анализ) или II (небольшое рандомизированное исследование с недостаточным методологическим подходом или мета-анализ, составленный по таким исследованиям). Обращает на себя внимание и то, что начиная с 1Ь стадии Сг3 эндометриоидной аденокарциномы, больные относятся к группе высокого риска.
Таблица 1. Стратификация больных РТМ по группам риска согласно консенсусу ЕБМО-ЕБвО-ЕБТРО, 2016 год
Группа риска Характеристика
Низкий риск IA ст. Gr 1-2, эндометриоидный гистотип, ЛВИ-
Промежуточный риск IB Gr 1-2, эндометриоидный гистотип, ЛВИ-
Промежуточно-высокий риск а) IA Gr3, эндометриоидный гистотип, ЛВИ± б) IA-B Gr1-2, эндометриоидный гистотип, ЛВИ+
Высокий риск а) IB Gr3, эндометриоидный гистотип ЛВИ± б) II стадия в) III стадия, эндометриоидный гистотип опухоль полностью удалена г) Неэндометриоидный гистотип опухоли
Распространенный рак III стадия с остаточной опухолью или IVA стадия
Метастатический рак IVB стадия
За последние 10-15 лет в отечественной и зарубежной практике было много внимания уделено больным РТМ 1-11 стадиями с низким, промежуточным и промежуточно-высоким риском прогрессирования - проведено несколько крупных рандомизированных проспективных исследований о необходимости дополнительной адъювантной терапии [1, 5, 10, 11, 14, 20, 25]. И в настоящее время намечена тенденция на снижение лечебной активности этих больных, как имеющих достаточно благоприятный прогноз с уровнем общей пятилетней выживаемости 85-95%, безрецидивной выживаемости 75-85% и преобладаем влагалищных метастазов в структуре рецидивирования. Выводы этих исследований были закреплены в консенсусе и заключаются в следующем [13]:
1) пациенткам низкого риска не показано проведение дополнительной терапии после хирургического лечения, так как это не приводит к улучшению результатов лечения, но ухудшает качество жизни больных;
2) пациенткам промежуточного риска предлагается проведение брахитерапии или наблюдение, особенно для пациенток моложе 60 лет;
3) пациенткам промежуточно-высокого риска:
а) при проведении ЛАЭ и отсутствии метастазов в регионарных лимфоузлах также предлагается наблюдение или брахитерапия;
б) в случае если ЛАЭ не проводилась, то:
- в случае Сг3 эндометриоидной аденокарциномы и отсутствием ЛВИ для снижения влагалищных рецидивов предлагается брахитерапия;
- при наличии ЛВИ рекомендуется дистанционное облучение малого таза (ДОМТ) для снижения риска рецидивов в малом тазу.
Сочетанное облучение - дистанционное облучение малого таза с дополнительным внутривлагалищ-ным бустом не доказало своей эффективности для больных с 1-11 стадией РТМ [27]. В европейском кон-
сенсусе сочетанное облучение предполагается возможным у больных II стадией РТМ с выполненной ЛАЭ при наличии ЛВИ и Gr3 раке. В отсутствие ЛАЭ и неизвестном статусе лимфоузлов больше доказательной базы для проведения ДОМТ и последующей адъювантной полихимиотерапии. Американское общество радиотерапевтов (ASTRO) не дает рекомендаций по проведению сочетанного облучения ни в одной группе больных РТМ из-за отсутствия доказательной базы [21]. В клинических рекомендациях ассоциации онкологов России [3] сочетанное облучение рекомендуется только у больных РТМ без ЛАЭ и отрицательным статусом лимфоузлов, начиная с Ia стадии Gr 3 рака при наличии других ФНП.
В отличие от более прогностически благоприятных групп больных, для больных РТМ высокого риска характерна высокая частота регионального и отдаленного метастазирования с уровнем пятилетней безрецидивной выживаемости 35-55% и общей выживаемости 55-65% [1, 4]. Исследования, проводимые в основном за рубежом, вследствие разнородности группы, не дают объективного ответа на вопрос о тактике ведения этих пациентов.
Изучались различные подходы к лечению - увеличение объемов облучения или проведение лекарственной терапии на адъювантном этапе, или их совместное применение.
Увеличение объемов облучения проводилось двумя способами - расширение полей только на па-рааортальную область для снижения рецидивов в парааортальных лимфоузлах или же облучение всей брюшной полости с целью снижения перитонеаль-ного метастазирования [12, 24]. В результате удалось добиться снижения количества метастазов в пара-аортальные лимфоузлы, однако частота поражения брюшины осталась неизменной. Улучшения выживаемости до 80-85% удалось добиться только у пациен-
тов I стадией, а для больных со 11-111 стадиями общая и безрецидивная выживаемость остались на уровне 50-70% и 35-50% соответственно. Стоит отметить, что расширение полей только на парааортальную область переносилось больными значительно лучше, гастроинтестинальные осложнения 3-4 степени развивались в 6% случаев по сравнению с 13-14% при облучении всей брюшной полости, при котором столько же составили тяжелые урологические осложнения.
Среди всей лекарственной терапии длительное время в лечении больных РТМ высокого риска стандартом была полихимиотерапия по схеме САР (ци-сплатин, доксорубицин, циклофосфамид). Однако, в последние годы, при появлении препаратов таксано-вого ряда и изучении их активности при РТМ в различных комбинациях с другими препаратами, более предпочтительным становится таксано-платиновый режим химиотерапии (ТР). Активность этой схемы превосходит активность схемы САР на 15-20% без увеличения количества и тяжести побочных реакций [8, 9].
При сравнении эффективности лучевого лечения и химиотерапии в проспективных рандомизированных исследованиях у больных высокого риска, не получено однозначного ответа о преимуществе того или иного метода [23, 26, 28]. Однако отмеченная тенденция к снижению количества отдаленных метастазов в группе химиотерапии и локорегионарных рецидивов в группе лучевой терапии привела к исследованиям по эффективности их совместного применения.
В последние 5-7 лет проведен ряд ретроспективных исследований и исследований II фазы [15, 18, 19, 29], изучивших эффективность лучевой терапии
- ДОМТ с РОД 1,8-2 Гр до СОД 45-50 Гр, с добавлением парааортальных полей при наличии метастазов в поясничных лимфоузлах, совместно с конкомитантой или последовательной химиотерапией таксано-пла-тиновых режимов (табл. 2).
Как видно из таблицы, совместное химиолучевое лечение значительно улучшает выживаемость столь сложной группы больных. При этом профиль и тяжесть осложнений остаются приемлемыми при проведении активной сопроводительной симптоматической терапии, позволяющей не прерывать лечение или сокращать перерывы до минимальных сроков. Однако, несмотря на достижения в увеличении выживаемости, в структуре рецидивов удалось достичь лишь уверенного локального контроля, а уровень регионального и отдаленного метастазирования по-прежнему сохранялся на уровне 16-22%.
В настоящее время запущены исследования III фазы GOG258 [17], и PORTEC-3 [22], первой ветвью которых является схема терапии, изученная в RTOG 9708. Вторая ветвь в исследовании GOG258 - системная химиотерапия - 6 циклов ТР, а в исследовании PORTEC-3
- лучевая терапия на малый таз. Запущено еще одно исследование III фазы GOG249 [16] для сравнения бра-хитерапии с последующими 3 циклами химиотерапии по схеме ТР и ДОМТ с добавлением брахитерапии при вовлечении шейки матки у пациентов с ранним раком
Таблица 2. Исследования, изучившие эффективность комплексной терапии больных РТМ
Автор Хар-ка пациентов Методика 5-летняя выживаемость
ОВ БВ
Hwang, KGOG, 2014 г. 47, Ic Gr3, II-IIIc ДОМТ 50,4 Гр + Паклитаксел 60 мг/м2 1 р/нед №5 и Паклитаксел 80 мг/м2 1 р/нед №3 88,4% (БСВ) 81,8%
Jhingram, 2013 г. 32, I-IIIa сер-пап. гистотип ДОМТ 45 Гр + ВПЛТ 15 Гр + Паклитаксел 50 мг/м2 1 р/нед №5 и Паклитаксел 135 мг/м2 1 р/21 день №4 85% 83%
RTOG 9708, 2006 г. 46, k-Шс, Gr2-3, инвазия >50% ДОМТ 45 Гр + ВПЛТ 20 Гр Цисплатин 50 мг/м2 в 1 и 28 дни и 4 цикла 1 р/28 дней Цисплатин 50 мг/м2 + Паклитаксел 175 мг/м2 85% (4х 81% летняя)
Wen, 2013 г. 31, выс. риск ДОМТ 45-48,6 Гр + Карбоплатин АЮ + Паклитаксел 40 мг/м2 и 2 цикла 1 р/28 дней Карбоплатин А11С5+ Паклитаксел 175 мг/м2 83% 79%
высокого риска. Результаты этих исследований должны дать больше информации об оптимальном объеме лучевой терапии, и о преимуществах и недостатках комбинированного лечения для больных высокого риска.
Подводя итог всему вышесказанному, мы хотим обратить внимание клиницистов именно на больных группы высокого риска, так как для этой группы нет четких рекомендаций по тактике ведения на адъю-вантном этапе. Предлагаемые в руководствах решения носят неопределенный характер, с различными подходами в зависимости от многих факторов, в том числе и от выполнения ЛАЭ на хирургическом этапе. Тем не менее, из литературы следует, что наилучших результатов позволяет добиться совместное химио-лучевое лечение, а в случае поражения парааорталь-
ных лимфоузлов расширение полей облучения позволяет увеличить выживаемость больных.
В связи с чем, целью нашего исследования стало изучение влияния на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных 11-111 стадиями РТМ комплексной адъювантной терапии - сочетанной лучевой терапии с профилактическим облучением парааортальных лимфоузлов и полихимиотерапии в таксано-платинового режиме.
Материал и методы
В исследование, носившее ретро-проспективный характер, вошли больные, наблюдавшиеся с января 2000 по август 2015 года в клиниках ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» и ГБУЗ «Орский онкологический диспансер». Всего были включены 146
Таблица 3. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика больных в основной и контрольной группах
Показатели Основная группа, N=71 Контрольная группа, N=75 Достоверность различий
Возраст 57,9±9,4 (40-75) 60,1±8,4 (40-80) р=0,35
Гистологический тип Аденокарцинома Gr 1,2 Аденокарцинома Gr 3 32 (45%) 15 (21%) 42 (56%) 12 (16%)
Неблагоприятный гистотип серозно-папиллярный рак светлоклеточный рак карциносаркома Недифференцированный рак смешанный рак 24 (33,8%) 7 (9,8%) 3 (4,2%) 5 (7%) 0 9 (12,7%) 21 (28%) 1 (1,3%) 2 (2,6%) 5 (6,7%) 1 (1,3%) 12 (16%) р=0,19 р=0,42 р=0,44
Чувствительность к эстрогену 43 (84,3%) 30 (88,2%) р=0,61
Чувствительность к прогестерону 43 (84,3%) 31 (91,2%) р=0,36
Инвазия в миометрий >50% 51 (71,8%) 58 (77,3%) р=0,44
Инвазия в строму шейки матки 44 (61,9%) 40 (53,3%) р=0,53
ЛВИ 24 (33,8%) 19 (25,3%) р=0,26
Вовлечение серозы 14 (19,7%) 14 (18,7%) р=0,87
Вовлечение придатков 11 (15,5%) 15 (20%) р=0,48
Поражение лимфоузлов: тазовых парааортальных тазовых и парааортальных 16 (22,5%) 1 (1,4%) 5 (7%) 16 (21,3%) 0 0 р=0,86
Стадия FIGO-TNM 2009 г.: II 32 (45%) 37 (49,3%) р=0,6
Illa 16 (22,5%) 21 (28%) р=0,44
iiib 1 (1,4%) 1 (1,3%) р=0,97
iiic iiic1 iiic2 22 (31%) 16 (22,5%) 6 (8,5%) 16 (21,3%) 16 (21,3%) 0 р=0,18 р=0,86
Таблица 4. Выявляемость метастазов в лимфоузлах при проведении ЛАЭ в основной и контрольной группе
ОбъемЛАЭ Основная группа Контрольная группа
ВыполнениеЛАЭ Выявление метастазов Выполнение ЛАЭ Выявление метастазов
ТЛУ* 31 (43,7%) 16 (22,5%) 28 (37,3%) 16 (21,3%)
ТЛУ и ПАЛУ* 12 (16,9%) 5 (7%) 15 (20%) 0
ПАЛУ 1 (1,4%) 0
Всего 43 (60,6%) 22 (30,9%) 34 (45,3%) 16 (21,3%)
Примечание: *ТЛУ - тазовые лимфоузлы, ПАЛУ - парааортальные лимфоузлы
человек; 71 из них в основную группу и 75 - в контрольную. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика представлена в таблице 3.
Всем больным на первом этапе проводилось хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками. Резекция сальника проведена у 9 больных (12,7%) в основной и у 15 больных (20%) в контрольной группе. В основной группе операция была дополнена ЛАЭ у 43 больных (60,5%), в контрольной - у 34 больных (45,3%). Объем ЛАЭ и выявляемость пораженных лимфоузлов представлены в таблице 4.
Выявление поражения тазовых лимфоузлов при проведении ЛАЭ в половине случаев и парааорталь-ных лимфоузлов в трети случаев еще раз показывает необходимость выполнения тазовой и максимально возможной парааортальной ЛАЭ у больных со II-III стадией РТМ.
На втором этапе больные в контрольной группе получали сочетанную лучевую терапию - дистанционное облучение малого таза и внутривлагалищный буст. У 21 человека (28%) после лучевой терапии проводилась ПХТ по схеме САР, в среднем 4,5 цикла через 21 день.
В основной группе на втором этапе больные были разделены на три группы в зависимости от тактики
адъювантной терапии. Первой группе к сочетанному облучению малого таза добавлялось расширение полей на парааортальную область, в нее вошли 14 человек (19,7%). Второй группе к сочетанному облучению малого таза добавлялась химиотерапия по схеме ТР, в среднем 4 курса через 21-28 дней, всего 21 человек (29,5%). Третьей группе проводилась комплексная терапия с добавлением парааортальных полей и химиотерапии по схеме ТР, всего 36 человек (51%).
Схема проведения адъювантной терапия в контрольной и основной группах представлена на рисунке 1.
Лучевой этап ряда больных, наблюдавшихся в Ор-ском онкодиспансере, ввиду отсутствия мегавольтных лучевых установок, проводился в радиологическом отделении Оренбургского областного клинического онкологического диспансера. Методики лучевой терапии в обеих клиниках принципиально не различались.
Внутриполостная лучевая терапия в обеих группах проводилась в режиме высокомощностного автоматизированного облучения. В основной группе лечение проводилось на аппарате «Микроселектрон Нй&> источником 1г-192 Нй^ с индивидуальным объемным планированием параметров облучения на основании данных КТ-МР-топометрии. Нормирование разовой очаговой дозы (РОД) й100 в 3-4 Гр проводилось на основание слизистой влагалища, с эскалацией дозы в области вагинального рубца до РОД 4,5-6 Гр. В контрольной группе лечение проводилось на аппарате «АГАТ-ВУ» источником Со-60 Нй^ с использованием стандартных планов из атласа дозных распределений, с преимущественным облучением области вагинального рубца с нормированием РОД 5 Гр контактно на слизистую по 500% изодозе, СОД 30 Гр. Для облучения использовался метракольпостат с расположением источников Со-60 в одной плоскости, с геометрией 1-1-1. Влагалищная трубка облучалась преимущественно при указаниях на поражение шейки матки, РОД 3 Гр на глубину 0,5 см от поверхности кольпостата Д 25-30 мм, СОД 15-21 Гр.
рис. 1. Схема адъювантной терапии больных в основной и контрольной группах
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) в контрольной группе проводилась конвенциально, на гамма-аппарате РОКУС-АМ, с использованием 2й-планирования. На 1 этапе лечения противолежащими полями облучался весь объем малого таза РОД 2 Гр, до СОДэкв 18-24 Гр, далее «бокс»-методом с ограничением дозы на органах риска (прямая кишка, мочевой пузырь) до СОДэкв 30 Гр. Далее для обработки путей лимфооттока применялись различные методики как статического, так и подвижного облучения. Наиболее часто использовали облучение методом двухосевой двух-четырехсекторной ротации до средней СОДэкв 42-44 Гр. Общая подводимая доза на зоны лимфогенного метастазирования - обтураторные, внутренние/наружные/общие подвздошные лимфоузлы - составила йср 44 Гр (20-50 Гр), на область вагинального рубца - йср 60 Гр (36-84 Гр).
Дистанционный этап в основной группе проводился конформно на ЛУЭ фотонами энергией 6-18 МэВ, с предварительным индивидуальным 3й-планированием на основании данных КТ-топометрии, с применением мультилепесткового коллиматора. Для улучшения конформности проводилась иммобилизация фиксирующими устройствами. 3й-планирование с учетом индивидуальных особенностей, полученных при КТ-топометрии, позволило снизить лучевую нагрузку на органы риска до 20-30%, при этом средние подводимые дозы на пути лимфооттока и вагинальный рубец остались на прежнем уровне. У пациенток в основной группе дополнительно облучалась парааортальная область, до уровня ТЬ12-Ь2, с максимальной защитой органов риска (тонкий кишечник, почечные ножки, почки, печень, спинной мозг). йср на парааортальные лимфоузлы составила 40-42 Гр.
ПХТ в таксано-платиновом режиме в основной группе получили 57 человек (80,3%). Среднее количество циклов, полученное в основной группе, - 3,6. Симультанное еженедельное введение препаратов платины на фоне лучевой терапии в основной группе получили 16 человек (22,5%).
В контрольной группе 21 человек (28%) получили ПХТ по схеме САР (циклофосфан, доксорубицин, ци-сплатин). Симультанное введение химиопрепаратов было осуществлено у 9 (12,7%) больных.
Для расчетов применялось программное обеспечение БТДТ1БТ1СД 10, качественные бинарные характеристики сравнивались при помощи построения таблиц сопряженности и расчета критерия Пирсона и х-квадрат, для малых групп использовался точный
критерий Фишера. сравнение выживаемости в группах проводилось методом Каплан - Майера с учетом логрангового критерия.
Результаты и обсуждение
Уровень и степень тяжести развившихся ранних осложнений оказался приемлем в обеих группах. В основной группе осложнения III степени тяжести по RTOG развились у 7 больных (9,8%): прямокишечные осложнения - у 1 пациентки (1,4%), гематологические - у 6 (8,4%). В контрольной группе осложнения III степени развились у 5 больных (6,6%): прямокишечные -у одной больной (1,3%), гематологические - у 4 (5,3%). У одной больной в этой группе зафиксировано развитие гематологических осложнений IV степени. Гематологические осложнения купировались неспецифической стимуляцией кроветворения и введением колоние-стимулирующих факторов роста. Наиболее часто требовалась коррекция лейкопении. Тяжелые некупируемые гематологические осложнения привели к прекращению лечения на СОД 20 Гр только у одной больной в основной группе. Поздних осложнений тяжелых степеней не отмечено. Таким образом, проведение конформной лучевой терапии с расширением полей облучения и/или дополнительной химиотерапией не привело к значимому ухудшению переносимости лечения и не повышало частоту ранних и поздних осложнений тяжелых степеней.
Медиана наблюдения составила 30 месяцев (1650,5 месяцев). При анализе показателей общей и безрецидивной выживаемости отмечено статистически значимое улучшение результатов лечения в основной группе по сравнению с контрольной. Пятилетняя общая выживаемость составила 85,5 и 74,5% (р=0,019) соответственно (рис. 2), безрецидивная - 76,1% против 47% (p=0,002) (рис. 3). Для больных со II стадией показатели общей выживаемости составили соответственно 94 и 86% (р=0,15), безрецидивной - 85 и 56% (р=0,029). Для больных с III стадией аналогичные показатели составили 80% против 60,8% (р=0,02) и 69,6% против 38,9% (р=0,007) соответственно.
Нами проведен также анализ исходов заболевания в обеих группах. В основной группе рецидивы развились у 17 человек (23,9%). Локальные рецидивы в культе или стенке влагалища развились у 4 больных (5,6%), региональные в виде метастазов в подвздошные и/или в парааортальные лимфоузлы - у 6 (8,5%), отдаленные метастазы развились у 7 (9,8%) больных. У 3 (4,2%) больных отмечалась генерализация опухолевого процесса в ранние - до 6 месяцев - сроки после
о Compteie + Censored
L — Основная группа - Контрольная группа
Ч
NHH
« О-** j
■Н+, 1
I++++K
и** + 4 - - - Ч
10 20 30 -SO 50 60 70 80 90 100 110 Время, мес
о Complete + Censored
S 10
I
CI
о oe
X
3
l" к
0 06
К
В
1 0.5 х
к с;
I 0.4 £
0.3
ч — Основная группа
— -- Контропьная группа
к 1
•и* «
L
Hl
[) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 время, мес
Рис. 2. Общая выживаемость в основной и контрольной группах
1.06 Ей | g 1.00 zs со Iе* X i 0.90 S Ю « 0.86 о o; ® 0.80 CD £ Is 076 z 0.70 о Compfete + Censored
а — Основная группа - - Контрольная группа
i ■тг
i ■ 9 ■
l I о-ь-tt -I-—f- -H- ....
1».. - - —
10 20 30 40 50 60 70 & Время, мес 0 90 100 110
Рис. 4. Общая выживаемость у больных с выполненной ЛАЭ в основной и контрольной группах
адъювантного лечения. Случаи прогрессирования заболевания в основной группе отмечались преимущественно на первом году наблюдения, как в виде локо-регионарного у 9 больных (12,6%), так и отдаленного у 5 человек (7%) метастазирования. Наиболее часто выявлялись метастазы в кости (4,2%), легкие (2,8%), надключичные лимфоузлы (2,8%), печень (1,4%), брюшину (1,4%). При этом обращает на себя внимание тот факт, что все случаи прогрессирования отмечены у больных с III стадией по FIGO, одинаково для больных с IIIa и Шс стадиями, только в подгруппах с применением ПХТ. В подгруппе лучевой терапии расширенного объема в основной группе случаев прогрессирова-ния не отмечено. У больных со II стадией местных рецидивов не отмечено.
В контрольной группе прогрессирование заболевания зафиксировано у 37 больных (49,3%). Из них у 8 (10,7%) больных реализовались метастазы во влагалище и мягкие ткани таза, у 10 (13,3%) - в региональные лимфоузлы, у 19 больных (25,3%) - отдаленные
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость в основной и контрольной группах
о Complete + CeF4wre(J
41 - Основная группа Контрольная группа
» It,®1-.
1 1 * - -
о- 1 ь
г-» - - ■
0 10 20 30 40 60 60 ТО 80 90 1 00 110
Время, мес
Рис. 5. Безрецидивная выживаемость у больных с выполненной ЛАЭ в основной и контрольной группах
метастазы. У 5 больных (6,7%) развились и локо-ре-гионарные, и отдаленные метастазы. Наиболее часто отмечалось метастазирование в парааортальные лимфоузлы - у 9 (11,8%), отдаленно в легкие - 14,7%, в кости - 6,7%, в печень - 2,7%, в отдаленные лимфоузлы - 1,3%, в головной мозг - 1,3%, в печень - 1,3%, в брюшину - 1,3%. Также наиболее часто прогрессирование выявляли у больных с III стадией РТМ по FIGO, причем у больных с Ша стадией чаще реализовыва-лись регионарные метастазы, а при Шс стадии - отдаленное метастазирование.
При выполнении ЛАЭ общая пятилетняя выживаемость (рис.4) составила в основной группе 91,2 и 73% в контрольной (р=0,05), безрецидивная выживаемость (рис. 5) - 76,9 и 47,3% соответственно (р=0,04).
В случае отсутствия ЛАЭ результаты лечения также оказались лучше в основной группе по сравнению с контрольной (рис. 6): БВ в основной группе составила 73,9% против 48,1% в контрольной (р=0,005), однако при сравнении общей выживаемости (рис. 7) в груп-
о Complete + Centered
в 1.0
S
5? 0.9
CL
I 0,8
х л
5 0.7 с;
1
ю 0.6
к
в
Ч 0.5
if
|
I 0.4
Ьм. Основная группа
1 «н--, t Контрольная группа
--м -—- * -
■1
(,
а - - - +ь А-+- »
» - +н НЧ-1
1 № + + - - +
30 40 50
Время, мес.
о Complete + Censored
* 0.90 о
4
я
5 0.85
1 -- Основная группа Контрольная группа
1 Ь- 1
а- -Н-++ - —н- - 1 i-H.,
1 1 * -
-м-
и-»- + ++-
20 30 40 50 Время, мес
рис. 7. Общая выживаемость у больных без выполнения ЛАЭ в основной и контрольной группах
рис. 6. Безрецидивная выживаемость у больных без выполнения ЛАЭ в основной и контрольной группах
пах достоверных различий не получено - 78,7% против 76,5% (р=0,69).
Вышеизложенное позволяет нам также высказаться в пользу расширения полей облучения в комплексной терапии у больных II-III стадиями РТМ, так как это приводит к снижению рецидивов на 19-25% независимо от проведения ЛАЭ.
Вывод
Таким образом, комплексная адъювантная терапия больных РТМ II-III стадии FIGO, включающая проведение конформной лучевой терапии с профилактическим облучением парааортальной области и полихимиотерапии в таксано-платиновом режиме, улучшает общие результаты лечения, не приводя к увеличению числа и тяжести осложнений. При этом отмечено снижение в 2 раза (с 10,7 до 5,6%) частоты локальных рецидивов, в 1,5 раза - частоты регионарного и в 2 раза - отдаленного метастазирования. Особенно значимо применение исследованного комплексного подхода для больных с III стадией заболевания и у больных с выполненной лимфодиссекцией.
Литература
1. Дунаева Е.А. Оптимизация лечения больных раком тела матки I стадии: автореф. дис. ... к-та мед. наук. -М., 2007. - 144 с.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015.
3. Кравец О.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака эндометрия. - М.: Общероссийский союз общественных объединений. Ассоциация
онкологов России, 2013. - 16 с. [электронный ресурс]. URL: http://www.oncology.ru/association/ clinical-guidelines/2014/48-1 .pdf. (дата обращения 12.05.2016).
4. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака матки // Практическая онкология. - 2004. - Т. 5, №1. - С. 33-40.
5. Мустафина Е.А. Рак тела матки II стадии (клинико-морфологические факторы прогноза и лечение): автореф. дис. ... к-та мед. наук. - Обнинск, 2007. -136 c.
6. Нечушкина В.М., Морхов К.Ю., Кузнецов В.В. Классификация рака тела матки (FIGO, 2009 г.): преимущества и недостатки // Вестник РОНЦ Н.Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22, №4. - С. 55-59.
7. Нечушкина В.М., Морхов К.Ю., Кузнецов В.В. Тазовая и поясничная лимфаденэктомия при раке тела матки // Вестник РОНЦ Н.Н. Блохина РАМН. - 2012. -Т. 23, №2. - С. 64-80.
8. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - М.: Практическая медицина, 2013. - 512 с.
9. Тюляндина А.С. Современные тенденции в системном лечении онкогинекологических больных //
Практическая онкология. - 2013. - Т. 14, №1. -С. 43-50.
10. Aalders J., Abeler V., Kolstad P. et al. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients // Gynecol. Oncol. - 1980. -Vol. 56, №4. - P. 419-427.
11. ASTEC/EN.5 Study Group. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis // Lancet. - 2009. - Vol. 373 (9658). - P. 137-146.
12. Choi E.C., Kim J.H., Kim O.B. et al. Postoperative radiotherapy for endometrial cancer // Radiat. Oncol. J. - 2012. - Vol. 30, №3. - P. 108-116.
13. Colombo N., Creutzberg C., Amant et al. ESMO-ESGO-ESTRO consensus conference on endometrial cancer: Diagnosis, treatment and follow-up // Int. J. of Gynec. Cancer. - 2016. - Vol. 26, №1. - P. 2-30.
14. Creutzberg C.L., van Putten W.L., Koper P.C. et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomized trial. PORTEC study group (Postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma) // Lancet. - 2000. - 355. -P. 1404-1411.
15. Greven K., Winter K., Underhill K. et al. Final analysis of RTOG 9708: Adjuvant postoperative irradiation combined with cisplatin/paclitaxel chemotherapy following surgery for patients with high-risk endometrial cancer // Gynecol. Oncol. - 2006. -Vol. 103. - P. 155-159.
16. Gynecologic Oncology Group. Carboplatin and Paclitaxel With or Without Cisplatin and Radiation Therapy in Treating Patients With Stage I, Stage II, Stage III, or Stage IVA Endometrial Cancer. [электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00942357. (дата обращения 23.07.2015).
17. Gynecologic Oncology Group. Pelvic RadiationTherapy or Vaginal Implant Radiation Therapy, Paclitaxel, and Carboplatin in Treating Patients With High-Risk Stage I or Stage II Endometrial Cancer. [электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00807768. (дата обращения 23.07.2015).
18. Hwang S.M., Chay D.B., Kim S. et al. Concurrent chemoradiation with paclitaxel in high-risk endometrial cancer patients after surgery: A Korean Gynecologic Oncology Group study // Gynecologic Oncology. - 2014. - Vol. 133, №2. - P. 127, suppl. 140.
19. Jhingran A., Ramondetta L.M., Bodurka D.C. et al. A prospective phase II study of chemoradiation followed by adjuvant chemotherapy for FIGO stage I-IIIA (1988) uterine papillary serous carcinoma of the endometrium // Gynecologic Oncology. - 2013. - 129. -P. 304-309.
20. Keys H.M., Roberts J.A., BrunettoV.L. et al. A Phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study // Gynecol. Oncol. - 2004. - 92. - P. 744-751.
21. Klopp A., Smith B.D., Alektiar K. et al. The role of postoperative radiation therapy for endometrial cancer: Executive Summary of an American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline // Practical Radiation Oncology. - 2014. - 4. - P. 137-144.
22. Leiden University Medical Center. Randomized Trial of Radiation Therapy With or Without Chemotherapy for Endometrial Cancer (PORTEC-3). [электронный ресурс]. URL: https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00 411138?term=PORTEC+3&rank=1 (дата обращения 23.07.2015).
23. Maggi R., Lissoni A., Spina F. et al. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: Results of a randomised trial // Br. J. Cancer. - 2006. - 95. - P. 266-271.
24. Martinez A.A., Weiner S., Podratz K. et al. Improved outcome at 10 years for serous-papillary/clear cell or high-risk endometrial cancer patients treated by adjuvant high-dose whole abdomino-pelvic irradiation // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol. 90, №3. -P. 537-546.
25. Nout R.A., SmitV.T., Putter H. et al.Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC 2): an open-label, non-inferiority, randomized trial // Lancet. - 2010. - 375. - P. 816-823.
26. Randall M.E., Filiaci V.L., Muss H., et al. Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study // J. Clin. Oncol. - 2006. - 24. - P. 36-44.
27. Randall M.E., Wilder J., Greven K., Raben M. Role of intracavitary cuff boost after adjuvant external irradiation in early endometrial carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1990. - Vol. 19, №1. -P. 49-54.
28. Susumu N., Saga S., Udagawa Y. et al. Randomized phase III trial of pelvic radiotherapy versus cisplatinbased combined chemotherapy in patients with intermediate-and high-risk endometrial cancer: A Japanese Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. - 2008. - 108. - P. 226-233.
29. Wen Q., Shao Z., Yang Z. et al. Concomitant paclitaxel plus carboplatin and radiotherapy for high-risk or advanced endometrial cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. -2013. - Vol. 23, №4. - P. 685-689.
