CC BY
0
чт
сч О сч
DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-1-8-21
(«D]
, Роль ABC-транспортеров в поддержании § гомеостаза, патогенезе и терапии онкологических заболеваний
о
и
о
0£ <
э С.В. Бойчук1-3, Т.В. Ивойлова1
о
lu ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 420012 Казань, © ул. Бутлерова, 49;
2 2Научно-исследовательская лаборатория «Биомаркер», Институт фундаментальной медицины и биологии ФГАОУВО Z «Казанский (Приволжский) федеральный университет»; Россия, 420008 Казань, ул. Кремлевская, 18; оо ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»; Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
z <
0 Контакты: Сергей Васильевич Бойчук boichuksergei@mail.ru <
ABC-транспортеры (ATP binding cassette (ABC) transporters), АТФ-зависимые транспортеры - белки, играющие дво-s якую роль в переносе веществ через мембрану. С одной стороны, они транспортируют питательные вещества
и другие молекулы внутрь клетки, поставляя необходимые нутриенты, с другой, экскретируют некоторые эндогенные и экзогенные субстраты из клетки, поддерживая их гомеостаз в организме и предотвращая агрессивные воздействия внешней среды. ABC-транспортеры, исходя из своих функций, играют большую роль в патогенезе различных метабо-
1 лических нарушений. Кроме того, накоплено много данных об участии этих белков в онкогенезе за счет их вклада в инициацию, прогрессию, инвазию и метастазирование опухолей, а также в развитие фенотипа множественной лекарственной устойчивости. В настоящее время данные белки являются привлекательными терапевтическими мишенями, воздействие на которые способно существенным образом повысить эффективность противоопухолевой терапии и улучшить прогноз пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе рецидивирующих, метастатических
К и неоперабельных форм. В обзоре представлена информация о лекарственных препаратах как являющихся субстра-
тами для ABC-транспортеров, так и оказывающих влияние на их функциональную активность, а также результаты клинических испытаний по изучению эффективности использования этих ингибиторов в практической онкологии.
О
о.
О Ключевые слова: ABC-транспортеры, множественная лекарственная устойчивость, химиотерапия, таргетная терапия
Ж.
s Для цитирования: Бойчук С.В., Ивойлова Т.В. Роль ABC-транспортеров в поддержании гомеостаза, патогенезе и терапии
онкологических заболеваний. Успехи молекулярной онкологии 2024;11(1):8-21. DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-1-8-21
о >
BY 4.0
The role of ABC-transporters in homeostasis, cancer pathogenesis and therapy
S.V. Boichuk1-3, T.V. Ivoilova1
'Kazan State Medical University, Ministry of Health of Russia; 49Butlerova St., Kazan 420012, Russia;
2Research Laboratory "Biomarker", Institute of Fundamental Medicine and Biology of the Kazan Federal University; 18 Kremlevskaya St.,
Kazan 420008, Russia;
3Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Bld. 1, 2/1 Barricadnaya St., Moscow 125993, Russia
Contacts: Sergey Vasilyevich Boychuk boichuksergei@mail.ru
ABC transporters (ATP Binding Cassette (ABC) transporters) are proteins, which play a dual role in the substances transport across the membrane. On the one hand, they transport nutrients and other molecules inside the cell to supply the necessary nutrients, on the other hand, these proteins excrete some endogenous and exogenous substrates from the cell to maintain their homeostasis in the body and prevent from effects of aggressive environment. ABC transporters play a role in the pathogenesis of various metabolic disorders. In addition, a large amount of evidence has been accumulated about the participation of these proteins in oncogenesis because of their involvement into initiation, progression, invasion and metastasis of tumors, as well as development of multidrug resistance phenotype. Currently, these proteins are attractive therapeutic targets, influence on which can significantly increase the effectiveness of anticancer therapy and improve the prognosis of patients with oncological diseases, including recurrent, metastatic and inoperable forms.
The review provides information on drugs that affect the functional activity of ABC transporters and the mechanisms of their action, and also presents the results of clinical trials of these inhibitors.
Keywords: ABC-transporters, multidrug resistance, chemoresistance, target therapy
For citation: Boichuk S.V., Ivoilova T.V. The role of ABC-transporters in homeostasis, cancer pathogenesis and therapy. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2024;11(1):8-21. (In Russ.). DOI: https://doi.org/ 10.17650/2313-805X-2024-11-1-8-21
введение
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последнее время в диагностике и терапии онкологических заболеваний (разработка и внедрение эффективных методов их профилактики, а также ранней диагностики и терапии), они по-прежнему остаются одной из самых распространенных причин смерти в России.
К наиболее серьезным проблемам в области хи-мио- и таргетной терапии пациентов с онкологическими заболеваниями относится развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) злокачественных опухолей, обусловливающей невосприимчивость опухолевых клеток к широкому спектру препаратов, имеющих различные структуры и, следовательно, механизмы действия. Устойчивость новообразований к препаратам может быть первичной (т. е. формироваться в опухоли до начала проведения терапии) или вторичной (являться результатом воздействия на опухолевые клетки химио-, радио- и таргетных препаратов). В настоящее время известны несколько молекулярных механизмов, играющих роль в развитии фенотипа МЛУ, в числе которых активация процессов репарации ДНК [1—3], стимуляция системы внутриклеточной детоксикации [1, 3], развитие эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [1, 4], усиление АТФ-зависимого (АТФ — аденозинтрифосфат) обратного транспорта лекарственных средств из клетки [1, 2, 5-7] и др.
Последний из вышеназванных молекулярных механизмов реализуется за счет активации транспортных белков — ABC-транспортеров (ATP binding cassette (ABC) transporters), или АТФ-зависимых транспортеров. Эти белки также участвуют в предотвращении агрессивных воздействий внешней среды на клетку, поэтому их экспрессия и функциональная активность наиболее выражены в тканях, потенциально сильнее подверженных этим воздействиям, а именно в клетках эпителия дыхательного, желудочно-кишечного тракта, печени и почек [8, 9]. В настоящее время фенотип МЛУ ассоциируют с активацией как минимум 15 ABC-транс-портеров, среди которых наиболее изучены белки ABCB1/MDR1 (multidrug resistance 1 — белок МЛУ 1), ABCC1/MRP1 (multidrug resistance-associated protein 1 — белок, ассоциированный с МЛУ 1) и ABCG2/BCRP1 (breast cancer resistance protein 1 — белок устойчивости рака молочной железы) [1, 2, 6, 7].
классификация, общая характеристика и основные функции abc-транспортеров
Классификация. Согласно классификации, которая учитывает нуклеотидную последовательность, структурную схожесть и порядок доменов, транспортеры подразделяют на 7 подсемейств: ABCA, ABCB, ABCC, ABCD, ABCE, ABCF и ABCG. Выделяют также 8-е подсемейство — ABCH, однако его представители у млекопитающих не обнаружены [8].
Среди ABC-транспортеров можно выделить экспортеры, осуществляющие перенос токсинов, лекарственных препаратов и липидов из клетки [6, 8, 9, 12], и импортеры, переносящие питательные вещества и другие молекулы во внутриклеточное пространство [6, 8, 9, 10]. Экспортеры, субстратом которых обычно являются ли-пофильные молекулы, встречаются как у прокариот, так и у эукариот. В человеческом организме эти белки ответственны за экспорт липидов, жирных кислот и холестерина [11]. ABC-транспортеры, осуществляющие импорт питательных веществ и других молекул, обнаруживаются преимущественно у прокариот, где опосредуют усвоение необходимых нутриентов, таких как аминокислоты, сахара и незаменимые металлы, которые сильно различаются по размеру и химической природе [11]. Импортеры дополнительно могут быть разделены на 2 класса (I и II) в зависимости от особенностей структуры и транспортного механизма. Кроме того, дополнительно выделяют импортеры класса III, включающие в себя родственное семейство транспортеров так называемых факторов энергетической связи (energy-coupling factor (ECF) transporters), участвующих в переносе витаминов, являющихся ко-факторами для многих энергетических внутриклеточных процессов [12].
Физиологические функции. 13 представителей подсемейства ABCA функционируют преимущественно как транспортеры стеринов, липидов и липидоподоб-ных соединений и непосредственно взаимодействуют с аполипопротеинами в процессе биогенеза липопро-теинов [9, 13, 14]. Они остаются сравнительно малоизученными, несмотря на их физиологическую значимость для гомеостаза липидов и холестерина и связь с такими заболеваниями, как болезни Танжера (дисфункция ABCA1) [9, 13, 14], Альцгеймера (дисфункция ABCA2) [9, 15, 16] и ихтиоз Арлекина (мутации ABCA12) [9, 17, 18].
Подсемейство ABCB включает 10 транспортеров, которые имеют широкий спектр субстратов. В основном
чт
сч О сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
о
а.
в;
£
о ж.
и >
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю ш и
Z <
>
а
<
о m
представители данного подсемейства являются экспортерами лекарственных препаратов, в том числе противоопухолевых, способствуя развитию в опухоли фенотипа МЛУ [9]. Кроме того, нарушения экспрессии генов семейства ABCВ могут быть связаны с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом [19] и другими тяжелыми заболеваниями печени [20], поскольку они играют большую роль в процессе де-токсикации желчных кислот. Мутации ABCB1 характерны для универсального наследственного дисхроматоза [21] и гемолитической болезни плода и новорожденного [22], что связано с участием продукта экспрессии данного гена в биосинтезе гема. При изменении экспрессии гена ABCВ7, ответственного за обмен железа в организме, может развиться Х-сцепленная сидеробластная анемия [23, 24].
Подсемейство АВСС состоит из 12 генов, кодирующих белки, большинство из которых ассоциировано с фенотипом МЛУ. Например, транспортер АВСС2 участвует в транспорте конъюгированных лекарственных средств и токсинов в желчь и мочу [25], а мутации в этом гене ассоциированы с синдромом Дубина-Джонсона — заболеванием печени, характеризующимся гипербилирубинемией [9]. Дисфункциональные мутантные продукты гена ABCC8 связаны с гипогликемией и гиперинсулизмом [9], в то время как нарушения в ABCC9 — с кардиомиопатией [26] и другими заболеваниями, связанными с пороками сердца [27, 28].
Белки ABCD1, ABCD2 и ABCD3 локализованы исключительно в пероксисомах и участвуют в импорте различных длинноцепочечных жирных кислот [9]. Дисфункция ABCD1, импортирующего жирные кислоты с очень длинной цепью, приводит к тяжелому неврологическому состоянию — Х-сцепленной адренолейко-дистрофии [29, 30]. ABCD2 выполняет аналогичную с ABCD1 функцию, однако не связан с развитием указанной выше патологии. ABCD3 является наиболее функционально отличным из указанных белков, его дисфункция ассоциирована с дефектами синтеза желчных кислот [31]. ABCD4 первоначально относили к перок-сисомальным АВС-транспортерам, однако в настоящее время предполагается, что он локализован в лизосомах и экспортирует из них кобаламин. Мутации в ABCD4 вызывают дефицит витамина В12 [32, 33].
Подсемейство ABCG включает 5 генов, кодирующих транспортеры, которые либо участвуют в гомеостазе ли-пидов, либо опосредуют МЛУ. ABCG1 и ABCG4 транспортирует холестерин и сфингомиелин, ABCG2 — множество лекарственных средств, ураты. Мутации в генах ABCG5 и ABCG8 связаны со ситостеролемией — редким рецессивным заболеванием, характеризующимся высоким уровнем стеролов в плазме крови [34].
Физиологическая роль вышеизложенных представителей ABC-транспортеров и их клиническое значение в патогенезе злокачественных новообразований и других заболеваний представлены в табл. 1.
а. те
£ m
О
ж.
и >
Таблица 1. Физиологические функции и клиническое значение изменений экспрессии различных представителей семейства ABC-транспортеров Table 1. Physiological functions and clinical significance of changes in expression of ABC transporter family proteins
Транспортер Физиологические функции Клиническое значение Источник
Transporter Physiological functions Clinical significance Source
Подсемейство ABCA
ABCA1 Катализирует транслокацию специфических фосфолипидов (преимущественно фосфатидилхолина) из цитоплазмы во внеклеточное пространство Catalyzes translocation of specific phospholipids (primarily phosphatidylcholine) from the cytoplasm to the extracellular space Снижение экспрессии (характерно для колоректального рака, болезни Танжера) Decreased expression (characteristic of colorectal cancer, Tangier disease) [13, 14, 35]
ABCA3 Катализирует транспорт фосфолипидов (фосфатидилхолина, фосфоглицерина) из цитоплазмы, участвует в гомеостазе легочного сурфактанта Catalyzes translocation of phospholipids (phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol) from the cytoplasm, participates in pulmonary surfactant homeostasis Повышение экспрессии ассоциировано с развитием рака поджелудочной железы. Снижение экспрессии ассоциировано с болезнью Альцгеймера, колоректальным раком, нарушениями метаболизма и биохимического состава легочного сурфактанта Increased expression is associated with pancreatic cancer. Decreased expression is associated with Alzheimer's disease, colorectal cancer, abnormal metabolism and biochemical composition of pulmonary surfactant [15, 16, 35, 36]
Продолжение табл. 1 Continuation of table 1
Транспортер Физиологические функции Клиническое значение Источник
Transporter Physiological functions Clinical significance Source
ABCA4 Катализирует транспорт конъюгатов ретиналь-фосфатидилэтаноламина из просвета в мембранные диски наружного сегмента фоторецептора, где предотвращает образование токсичных веществ Catalyzes transport of retinylidene-phosphati-dylethanolamine from the lumen into the membrane disks of the external photoreceptor segment where it prevents formation of toxic compounds Гиперэкспрессия наблюдается при немелко-клеточном раке легкого. Снижение экспрессии характерно для колоректального рака, болезни Штаргардта Hyperexpression is observed in non-small cell lung cancer. Decreased expression is characteristic of colorectal cancer, Stargardt disease [35, 37, 38]
ABCA12 Участвует в транспорте липидов из керати-ноцитов и, как следствие, в поддержании барьерной функции кожи; играет большую роль в регуляции стимулированной глюкозой секреции инсулина Р-клетками Participates in lipid transport from keratinocytes and, as a consequence, in maintaining barrier function of the skin; plays a large role in regulation of glucose-stimulated insulin secretion by p cells Повышение экспрессии ассоциировано с развитием колоректального рака, рака поджелудочной железы. Мутации, приводящие к дисфункции, ассоциированы с ихтиозом Арлекина Increased expression is associated with colorectal cancer, pancreatic cancer. Mutations leading to its dysfunction are associated with Harlequin ichthyosis [17, 18, 35, 37, 39]
ABCA13 Участвует в транспорте холестерина Participates in cholesterol transport Повышение экспрессии ассоциировано с развитием колоректального рака. Снижение экспрессии характерно для рака простаты Increased expression is associated with colorectal cancer. Decreased expression is characteristic of prostatic cancer [35, 40]
Подсемейство ABCB
ABCB1 Катализирует транспорт фосфолипидов (фосфатидилхолина, фосфатидилэтанол-амина, P-D-глюкозилцерамида и сфингомиелинов) из цитоплазмы Catalyzes transport of phospholipids (phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, p-D-gluco-sylceramide and sphingomyelins) from the cytoplasm Повышение экспрессии ассоциировано с развитием колоректального рака, рака яичника, молочной железы, печени. Снижение экспрессии характерно для рака простаты Increased expression is associated with colorectal, ovarian, breast, liver cancers. Decreased expression is characteristic of prostatic cancer [35, 40-44]
ABCB6 Катализирует транспорт порфиринов из цитоплазмы во внеклеточное пространство Catalyzes transport of porphyrins from the cytoplasm to the extracellular space Повышение экспрессии ассоциировано с развитием колоректального рака. Снижение экспрессии наблюдается при наследственном универсальном дисхроматозе Increased expression is associated with colorectal cancer. Decreased expression is observed in dyschromatosis universalis hereditaria [35, 37]
Подсемейство ABCC ABCC subfamily
ABCC1 Опосредует транспорт глутатиона и глутатионовых конъюгатов, лейкотриена С4, эстрадиол-17- Р-о-глюкуронида, метотрексата, противовирусных препаратов и других ксенобиотиков Mediates transport of glutathione and glutathione conjugates, leukotriene C4, estradiol-17- р-о-glucuro-nide, methotrexate, antiviral drugs, and other xenobiotics Повышение экспрессии ассоциировано с развитием колоректального рака, глиомы, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, рака молочной железы, яичника, поджелудочной железы Increased expression is associated with colorectal cancer, glioma, non-small cell lung cancer, chronic lymphocytic leukemia, breast, ovarian, pancreatic cancers [35, 45, 46]
ABCC2 Транспортирует широкий спектр конъюгиро-ванных органических анионов, опосредует гепатобилиарную экскрецию моно-и бис-глюкуронидированных молекул билирубина Transports a wide spectrum of conjugated organic anions, mediates hepatobiliary excretion of mono-and bis-glucuronidated bilirubin molecules Повышение экспрессии ассоциировано с развитием колоректального рака, немелко-клеточного рака легкого, рака поджелудочной железы. Снижение экспрессии наблюдается при синдроме Дубина—Джонсона Increased expression is associated with development of colorectal cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer. Decreased expression is observed in Dubin-Johnson syndrome [12, 35-37, 41, 47-49]
чт
сч о сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю ш и
Z <
>
а
<
о m
а.
в;
Ii
m
о ж.
U >
чт
сч о сч
>-
и о
-J
о и z о
ОС <
о ж
ю ш и
z <
>
а
<
Окончание табл. 1 End of table 1
Транспортер Физиологические функции Клиническое значение 1
Transporter Physiological functions Clinical significance Source
ABCC7 Играет большую роль в транспорте ионов хлора и гидрокарбонат-ионов и участвует в водно-электролитном обмене Plays a large role in transport of chloride ions and hydrocarbon ions and participates in water and electrolyte exchange Гиперэкспрессия характерна для немелкокле-точного рака легкого, рака яичника, пониженная экспрессия — для колоректального рака, рака молочной железы Hyperexpression is characteristic of non-small cell lung cancer, ovarian cancer; decreased expression is characteristic of colorectal cancer, breast cancer [3S, S0-S3]
Подсемейство ABCG
ABCG2 Участвует в гомеостазе порфиринов, клеточном экспорте гема, почечной и внепочечной экскрециях уратов, опосредует отток сфингозина из клеток Participates in porphyrin homeostasis, heme cellular export, renal and extrarenal secretion of urates, mediates sphingosine outflow from the cells Повышение экспрессии наблюдается при раке молочной железы, яичника. Снижение экспрессии характерно для колоректального рака, гиперурикемии Increased expression is observed in breast, ovarian cancers. Decreased expression is characteristic of colorectal cancer, hyperuricemia [3S, 36, 42, 47, S4]
О m
а. те
£ m
о ж.
и >
структура аbc-транспортеров
Большинство ABC-трaнспортеров являются полными транспортерами, имеющими характерную четы-рехдоменную структуру: 2 трансмембранных домена (TMD1, TMD2) и 2 нуклеотид-связывающих домена (NBD1, NBD2) (рис. 1) [9, 12, 55]. Неполные транспортеры имеют в структуре по одному TMD и NBD, которые собираются в гомодимеры или гетеродимеры и обычно локализуются во внутриклеточных мембранах (лизосомальных, митохондриальных, эндоплазма-тического ретикулума) [9, 56].
Домены NBD ответственны за связывание и гидролиз АТФ, стимулируя процесс переноса субстрата. Они располагаются в цитоплазме и имеют консервативную структуру у различных представителей, что
свидетельствует об общности механизмов использования АТФ в качестве источника энергии для транспорта веществ через мембрану. TMD образуют сайты связывания лиганда. В отличие от NBD они гетеро-генны, что обеспечивает их специфичность к множеству субстратов [9, 12, 55].
принцип работы abc-транспортеров
В связи с тем что процесс переноса субстрата ABC-транспортерами полностью не изучен, выдвигаются гипотезы о трех моделях их работы [38]. C учетом разнообразия этих белков можно предположить, что единого механизма транспортного цикла не существует. Однако понимание данного процесса при конкретных заболеваниях, в патогенезе которых играют роль ABC-
Рис. 1. Структура полного АВС-транспортера. TMD — трансмембранный домен; S — субстрат; NBD — нуклеотид-связывающий домен; ATP — аденозинтрифосфат
Fig. 1. Structure of a whole АВС transporter. TMD — transmembrane domain; S — substrate; NBD — nucleotide-binding domain; ATP — adenosine triphosphate
транспортеры, безусловно, имеет большое значение для разработки и изучения соединений, оказывающих терапевтический эффект.
Модель «альтернативного доступа» применима для большинства транспортеров, независимо от их структуры [37, 57, 58]. Согласно этой модели они переключаются между двумя конформациями с высоким и низким сродством к субстрату, в которых сайт связывания субстрата TMD обращен либо внутрь клетки, либо во внеклеточное пространство. Для импортеров обращенная наружу конформация обладает более высокой аффинностью к субстрату, поскольку транспорт веществ направлен из внеклеточной жидкости в цитоплазму. У экспортеров, напротив, сродство выше у конформации, обращенной внутрь клетки.
В основе модели «переключения АТФ» лежит последовательное насыщение каждого мономера NBD одной молекулой АТФ с последующим высвобождением одной молекулы фосфорной кислоты и адено-зиндифосфата (АДФ), что возвращает белок в исходное свободное состояние [37, 59, 60].
В модели «постоянного контакта» подразумевается, что для каждого NBD существуют закрытое и открытое состояния, последнее из которых может характеризоваться высоким или низким сродством к АТФ в зависимости от состояния второго домена. NBD функционируют противофазно и остаются в контакте на протяжении всего цикла, изменение конформации при этом происходит за счет перестроек внутри субъединиц NBD. Каталитический цикл согласно этой модели можно описать следующим образом: один сайт, связанный с АТФ, закрывается, а другой находится в свободном состоянии с низкой аффинностью. Происходит гидролиз АТФ до АДФ и фосфорной кислоты, что индуцирует переключение на высокое сродство к АТФ в противоположном домене; происходит присоединение АТФ к пустому NBD, а АДФ и фосфорная кислота высвобождаются, и мономер переходит в свободное низкоафинное состояние; далее цикл повторяется для противоположного активного центра [37, 59, 61].
Для большинства АВС-транспортеров в транспортном цикле можно выделить следующие общие этапы. Он начинается со связывания субстрата (для экспортеров) или субстрат-связывающего белка (для импортеров) с соответствующим сайтом TMD доменов, обращенного внутрь клетки или из нее. Затем NBDs подвергаются конформационным изменениям, обеспечивая связывание двух молекул АТФ и образование закрытого димера. TMDs открываются, отсоединяя субстрат и осуществляя, таким образом, его перенос через мембрану. Диссоциация димера NBD запускается гидролизом АТФ, что позволяет белку вернуться в исходное состояние [12].
роль авс-транспортеров в онкогенезе
На сегодняшний день активно изучается не только влияние АВС-транспортеров на развитие МЛУ,
но и их потенциальная роль в инициации, прогрессии и метастазировании опухолей.
Существует мнение о том, что снижение уровня экспрессии ABC-транспортеров может угнетать процессы инициации и прогрессии, препятствуя трансформации нормальной клетки в опухолевую и возникновению первичной опухоли. Например, нарушение экспрессии белка P-gp (ABCB1/MDR1) в мышиной модели ApcMin/+ коррелирует с уменьшением числа кишечных полипов и частоты встречаемости колоректального рака [62]. Также показано, что ингибирование ABCC1 препятствует развитию нейробластомы у трансгенных мышей hNMYC, а высокая экспрессия генов ABCC1 и ABCC4 при низком уровне экспрессии ABCC3 ассоциирована с неблагоприятным прогнозом для пациентов с той же патологией, не связанным со способностью этих белков выводить противоопухолевые препараты из клеток [63].
Изменение уровня экспрессии ABC-транспорте-ров может быть также связано с такими характеристиками опухоли, как прогрессия и дифференцировка. Например, при раке молочной железы уровень экспрессии белка ABCC1 коррелирует с размером опухоли и наличием метастазов. Также значительно чаще повышенная экспрессия ABCC1, ABCC11 и ABCG2 наблюдается при более агрессивных подтипах этой опухоли [64]. Кроме того, уровень экспрессии ABCC11 коррелирует с худшими показателями безрецидивной выживаемости, а ABCG2 — с более тяжелой клинической стадией заболевания и наличием метастазов в лимфатических узлах [65, 66]. Также имеются данные, отражающие взаимосвязь повышенного уровня экспрессии P-gp с неблагоприятным исходом данного заболевания [67, 68]. Гиперэкспрессия ABCC1 находится в обратной зависимости от степени дифференци-ровки и инвазивности, а также размеров гепатоцеллю-лярной карциномы [69]. Аналогичная корреляция выявлена для других белков: повышение уровня экспрессии ABCC10 было менее значительным при гепа-тоцеллюлярной карциноме с более высокой степенью дифференцировки по сравнению с низкодифферен-цированной опухолью, а высокие уровни экспрессии ABCB6 и ABCC2 наблюдались у пациентов с размером опухоли <3 см [69].
Эпителиально-мезенхимальный переход также способствует прогрессированию опухоли за счет инвазии, метастазирования и развития химиорезистентно-сти. Индукторами этого процесса могут служить гипоксия, цитокины и факторы роста, секретируемые микроокружением опухоли, а также проводимая химиотерапия. Гипоксия воздействует на сигнальный путь транскрипционного ядерного фактора каппа B (NF-kB), способствуя активации и транслокации NF-kB в ядро, что имеет решающее значение не только для индукции и поддержания ЭМП, но и для регуляции экспрессии ABCB1 [70]. Кроме того, имеются данные о взаимосвязи ЭМП с функциональной активностью ABC-транспортеров. В частности, показано, что
чт
сч о сч
>-
из о
—I
о и z о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а.
в;
m
о ж.
U >
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а. те
£ m
о ж.
и >
трансформирующий фактор роста в (TGF-P), являющийся одним из самых распространенных индукторов ЭМП, способен активировать экспрессию ABC-транспортеров. Это может способствовать аутокринной или паракринной регуляции опухоли и развитию фенотипа МЛУ [71]. В свою очередь, индукция ЭМП зачастую приводит к повышению уровня транскрипции ЛБСС3, также связанного с фенотипом МЛУ [71].
Влияние ABC-трaнспортеров на инвазивные характеристики опухолевых клеток и их способность к миграции было показано в отношении ABCA1, ABCB1, ABCB5, ABCE1 и ABCG2. Например, подавление экспрессии гена ABCЛ1 ингибирует пролиферацию и миграцию клеток в группе клеточных линий рака яичника человека. Это позволяет предположить, что выявление ABCA1 характеризует злокачественный фенотип клеток этой опухоли [69]. Также показано, что гиперэкспрессия ABCE1 повышает жизнеспособность, инвазивную и метастатическую способность клеток аденокарциномы легкого и снижает экспрессию р27 без существенного влияния на клеточный цикл [72]. В исследовании, проведенном на больных с диссеминиро-ванным раком желудка IV стадии с канцероматозом брюшины, выявлена разница в экспрессии некоторых ABC-трaнспортеров: гиперэкспрессия ЛБCG2 характерна для метастазов в лимфатических узлах в отличие от первичной опухоли и канцероматоза, а повышенная экспрессия ABCC1 — для канцероматоза [73].
ABC-трaнспортеры играют ключевую роль в развитии МЛУ опухоли, поскольку выводят лекарственные препараты из клетки (рис. 2), снижая их внутриклеточ-
ную концентрацию, что отрицательно сказывается на эффективности проводимой противоопухолевой терапии. Исследование, в котором участвовали пациенты с раком молочной железы 11А—111В стадии, показало, что гиперэкспрессия ABCB1 и ABCB4 после проведенной химиотерапии связана с низкими показателями безметастатической выживаемости [74]. Очевидно, что высокая экспрессия в опухоли ABCВ1, являющегося полиспецифическим экспортером большого количества лекарственных веществ и играющего значительную роль в клеточной детоксикации, обусловливает развитие в опухолевых клетках МЛУ на фоне проводимой химиотерапии [75]. Среди субстратов ABCВ1 следует выделить винкаалкалоиды, антрациклины, эпиподофиллотокси-ны, таксаны, а также некоторые ингибиторы тирозин-киназ (иматиниб, дазатиниб) [76]. ABCC1 также имеет большое значение в развитии МЛУ в опухолевых клетках [9]. Показано, что его субстратами являются преимущественно антрациклины, винкаалкалоиды, камп-тотецин, метотрексат и митоксантрон [76]. ABCC2, в свою очередь, участвует в канальцевом транспорте лекарств, в основном находящихся в конъюгирован-ном состоянии [25]. ABCC4, ABCC5 и ABCC6 также транспортируют противоопухолевые препараты, хотя их роль в развитии МЛУ сравнительно менее изучена. ABCG2 транспортирует широкий спектр лекарств и влияет на их фармакокинетику. Он играет большую роль в транспорте стеролсульфата и уратов и способствует развитию МЛУ к ингибиторам ДНК-топоизомеразы I типа, тирозинкиназ, антрациклинам, а также аналогам кампто-цетина в различных типах опухолей [76, 77].
Рис. 2. Некоторые противоопухолевые препараты, выступающие субстратами наиболее изученных представителей ABC-транспортеров Fig. 2. Selected antitumor drugs serving as substrates to the most studied ABC transporter proteins
лвс-транспортеры в клинической практике
На основании описанных выше функций ABC-транспортеров и их роли как в онкогенезе, так и в формировании МЛУ, особый интерес представляют разработка и последующее внедрение в клиническую практику специфических ингибиторов, воздействующих на ABC-транспортеры и способных модулировать чувствительность опухолевых клеток к экскрети-руемым лекарственным препаратам. Можно выделить несколько способов подавления активности данных белков: ингибирование непосредственно белка-транспортера путем блокировки сайта связывания или нарушения гидролиза АТФ; блокировка факторов транскрипции, регулирующих его экспрессию; блокировка сигнальных путей, индуцированных транспортером, и др. [6]. В настоящее время разработаны 4 поколения ингибиторов ABC-транспортеров.
К препаратам 1-го поколения относятся циклоспорин А и верапамил. Эти лекарственные средства, продемонстрировавшие высокую эффективность in vitro, были протестированы на мышиных моделях чувствительных и резистентных клеток лимфомы P338 и лимфоцитарного лейкоза L1210. К сожалению, они не показали аналогичных результатов in vivo из-за низкой аффинности к ингибируемым белкам и высокой токсичности, что сделало невозможным их применение в клинической практике [6, 78].
Препараты 2-го поколения — вальсподар, бирико-дар — проявляли высокую активность и специфичность по отношению к ABCB1, при этом они являлись субстратом для других транспортеров (ABCC1 и ABCG2), что приводило к значительным фармако-кинетическим изменениям (в том числе при взаимодействии с другими химиотерапевтическими препаратами) и непредсказуемым побочным эффектам [78]. К примеру, исследование с участием пациентов с раком яичника и первичным раком брюшины продемонстрировало, что комбинированное применение вальсподара и паклитаксела не улучшало показатели
общей выживаемости и оказывало больший токсический эффект [79]. Аналогично комбинированное применение бирикодара с такими противоопухолевыми препаратами, как винкристин и паклитаксел, не показало хороших результатов [80].
Ингибиторы 3-го поколения, к которым относятся тариквидар, зосукидар, элакридар и ланикидар, проявляли высокую аффинность к АВСВ1 и оказывали меньшее влияние на фармакокинетику. Их применение приводило к повышению чувствительности опухолевых клеток, однако клинические исследования не показали значительного улучшения при применении комбинации препаратов 3-го поколения и химио-препаратов [81]. Например, исследования тариквидара были прекращены из-за его высокой токсичности [82], а результаты, полученные в III фазе клинических испытаний зосукидара, не продемонстрировали положительного эффекта у пациентов с острым миелолей-козом [83].
К ингибиторам 4-го поколения относят препараты натурального происхождения, характеризующиеся низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Например, куркумин и его производные характеризуются лучшей пероральной доступностью и меньшей токсичностью по сравнению с препаратами предшествующих поколений. Доказано, что он может способствовать преодолению МЛУ, опосредованной АВСВ1, АВСС1 и ABCG2, и повышать эффективность противоопухолевой терапии [84]. Флавоноиды также являются представителями ингибиторов АВС-транспортеров 4-го поколения. В основе их ингибирующего действия лежит множество механизмов: блокировка сайта связывания лекарственного препарата (нобилетин), нарушение гидролиза АТФ (кверцетин), снижение экспрессии АВС-транспортеров (икаритин) [85].
Ниже представлены основные ингибиторы АВС-транспортеров, подавляющие активность 3 основных представителей, для которых клиническая значимость в формировании МЛУ злокачественных опухолей считается доказанной (табл. 2).
чт
сч о сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а.
в;
m
о ж.
U >
Таблица 2. Ингибиторы наиболее изученных представителей ABC-транспортеров Table 2. Inhibitors of the most studied ABC transporter proteins
Транспортер Ингибитор Источник
Transporter Inhibitor Source
ABCB1 Нарингенин, кверцетин, верапамил, хинин, сангвинарин, берберин, резерпин, бальзами-нол, валсподар (PSC833), иматиниб, циклоспорин, тариквидар Naringenin, quercetin, verapamil, quinine, sanguinarine, berberine, reserpine, balsaminol, valspodar (PSC833), imatinib, cyclosporine, tariquidar [68-101]
ABCC1 Тимосапонин A-III, кризин, лейкотриен С4, пробенецид, сунитиниб, хинин, хинидин Timosaponin A-III, chrysin, leukotriene C4, probenecid, sunitinib, quinine, quinidine [90, 102]
ABCG2 Нарингенин, кризин, иматиниб, элакридар, тариквидар, бирикодар, силимарин, кверцетин, гефитиниб, эрлотиниб, акситиниб, Ко-143 Naringenin, chrysin, imatinib, elacridar, tariquidar, biricodar, silymarin, quercetin, gefitinib, erlotinib, axitinib, Ko-143 [100, 102]
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
£
о ж.
и >
Ингибиторы ABCB1. Еще в 1981 г. было обнаружено, что ABCBl-опосредованную лекарственную устойчивость опухолевых клеток in vitro можно обратить вспять, если применить соответствующие ингибиторы, такие как верапамил [86]. Показано, что данный препарат может конкурентно ингибировать транспортную функцию P-gp, не прерывая гидролиз АТФ, и увеличивать внутриклеточное накопление многих противоопухолевых препаратов для преодоления МЛУ [87]. Широко тестируемым соединением 2-го поколения, ингибирующим активность транспортера ABCB1, является PSC-833 (валсподар). Наиболее значимый результат исследований с использованием PSC-833 — возможность уменьшения терапевтической дозы противоопухолевых средств, применяемых в комбинации с ним (на 25 % для этопозида и на 66 % для паклитак-села), что, безусловно, является важным шагом к минимизации системных побочных эффектов при проведении комбинированной терапии. Тем не менее нельзя исключать тот факт, что снижение дозы противоопухолевого препарата может повлечь за собой уменьшение его концентрации в опухоли, что даже при полном ингибировании активности Р-gp способно снизить терапевтический эффект [76].
В настоящее время с учетом особенностей предыдущих двух поколений ингибиторов ABC-транспор-теров разрабатываются препараты 3-го поколения. К ним относится тариквидар, который кроме Р-gp также связывает ABCG2 [86]. Кроме того, он способен ингибировать АТФазную активность Р-gp [87]. Ингибиру-ющие эффекты тариквидара на P-gp значительно превосходят таковые у препаратов 1-го и 2-го поколений по результативности и продолжительности действия [87]. Среди препаратов 4-го поколения с целью обнаружения у них ингибирующего действия на P-gp особое внимание исследователи уделяют продуктам природного происхождения — флавоноидам, алкалоидам, кумаринам и другим классам соединений [87].
Ингибиторы ABCC1. Флавоноиды, особенно их димеры, могут обладать ингибирующей активностью в отношении ABCC1 [88]. Кроме того, показано, что они повышают внутриклеточную концентрацию 6-карбоксифлуоресцеин диацетата и доксорубицина в клеточной линии остеосаркомы U2OS с гиперэкспрессией ABCC1 [89]. Также обнаружено, что тимоса-понин способствует преодолению МЛУ, опосредованной как Р-gp, так и ABCC1 посредством регуляции сигнального пути PI3K/Akt [90, 91]. Новое производное, названное LSS-11, действует как мощный ингибитор ABCB1 и ABCC1 посредством влияния на сигнальные пути DR5 и STAT3 и подавления экспрессии генов указанных белков [92].
Ингибиторы ABCG2. В настоящее время разработано большое количество аналогов тариквидара, ингибитора P-gp 3-го поколения, которые регулируют ABCG2-опосредованный выброс лекарственных средств, предположительно за счет ингибирования
гидролиза АТФ. Например, препараты UR-MB108 и UR-MB136 являются мощными ингибиторами ABCG2 [92]. Также на основе препарата Ко-143, ингибитора ABCC1 и ABCG2, разрабатываются более специфические ингибиторы, оказывающие влияние только на ABCG2 [78, 93].
неклассические ингибиторы
авс-транспортеров
Помимо классических ингибиторов ABC-транс-портеров в настоящее время имеются экспериментальные данные о способности других лекарственных веществ оказывать так называемый офф-таргетный эффект (кроме своего основного терапевтического эффекта) и ингибировать функцию ABC-транспорте-ров, а также в ряде случае являться их субстратами.
Ингибиторы рецепторных и нерецепторных тирозин-киназ. Одной из наиболее распространенных и изученных групп химических соединений, оказывающих данный офф-таргетный эффект в отношении ABC-транспортеров, являются ингибиторы рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ [81]. Действительно, ингибиторы тирозинкиназ представляют собой эффективные конкурентные ингибиторы каталитического домена тирозиновых протеинкиназ, подавляющие связывание АТФ. Эти лекарственные препараты снижают активность рецептора и, как следствие, активацию нижележащих сигнальных путей, ухудшая пролиферацию и способствуя гибели опухолевых клеток. Они могут подавлять активность ABC-транспортеров, имеющих аналогичный сайт связывания АТФ в своей структуре.
Например, такие ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL, как иматиниб и нилотиниб, взаимодействуют с белками ABCB1, ABCC1 и ABCG2, изменяя их регуляцию и способствуя восстановлению чувствительности опухолевых клеток к химиопрепаратам [103]. Исследования ингибиторов рецепторов эпидермаль-ного фактора роста (EGFR) — гефитиниба и эрлотини-ба — показали, что эти препараты помогают преодолеть лекарственную устойчивость, опосредованную переносчиками ABCB1 и ABCG2 [104]. В исследованиях in vitro ингибиторов тирозинкиназных рецепторов факторов роста эндотелия сосудов (VEGFR) было продемонстрировано, что такие препараты, как мотесаниб, вандетаниб, сорафениб, влияют на активность ABCB1 и повышают цитотоксичность в отношении раковых клеток [104]. Результаты исследований нашей научной группы также продемонстрировали высокую способность инфигратиниба (BGJ 398) вызывать ресенсити-зацию различных типов опухолевых клеток с фенотипом МЛУ к действию таких химиопрепаратов, как доксорубицин и паклитаксел [81]. Известно, что данный препарат в настоящее время успешно применяется в терапии пациентов с некоторыми злокачественными новообразованиями, характеризующимися аберрантной активацией сигнального пути рецепторов
фактора роста фибробластов (FGFR) вследствие наличия активирующих мутаций в одном из 4 типов FGFR. Например, он используется у больных с холан-гиокарциномой, при которой частота активирующей мутации FGFR2 колеблется от 7 до 15 % [81].
Антиэстрогенные препараты. Кроме того, показано влияние некоторых антиэстрогенных препаратов на функциональную активность АВС-транспортеров. Большая часть исследований в данном направлении посвящена тамоксифену. В ранних испытаниях, проведенных на клеточных линиях рака шейки матки КВ3-1 и КВУ-1, являющихся резистентными к вин-бластину, продемонстрировано, что этот препарат, связываясь с Р-£р, может снижать экскрецию винбластина и способствовать накоплению его внутри клетки, повышая тем самым эффективность химиопрепаратов [105]. Аналогичные результаты получены на клеточной линии холангиокарциномы человека QBC939, резистентной к адриамицину. В данном исследовании показано, что применение тамоксифена способствовало снижению экспрессии Р^р, повышению внутриклеточной концентрации доксорубицина и усилению эффекта не только доксорубицина, но и некоторых других препаратов, например митомицина [106]. В ходе еще одного исследования были получены результаты, свидетельствующие о воздействии тамоксифена не только на P-pg, но и на MRP1. По мнению авторов, это приводит к нарушению взаимодействия противоопухолевых препаратов и транспортеров и, как следствие, к ингибированию связанных механизмов МЛУ. При этом эффект антиэстрогенного препарата снижается за счет его инактивации при конкурентном связывании с АВС-транспортерами на пути к клеточным мишеням [107].
В недавно опубликованном исследовании, проведенном на клеточной линии яичников китайского хомяка СН0^5, резистентной к колхицину, и рака молочной железы человека MDA-Doxo400, устойчивой к доксорубицину в концентрации 400 нмоль, получены аналогичные результаты, подтверждающие эффективность тамоксифена как ингибитора АВСВ1 [108]. Способность этого лекарственного средства повышать чувствительность химиорезистентных опухолевых клеток к химиопрепаратам, в частности доксорубици-ну, была показана на ксенографтных моделях колорек-
тального рака, что подтверждалось значительным уменьшением размеров перевиваемых опухолей в группе экспериментальных животных, получавших вышеуказанную комбинированную терапию. Важно отметить, что эффективность данной терапии не зависела от уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов, что косвенно подтверждало офф-таргетный эффект та-моксифена в химиосенситизации данных злокачественных новообразований [109].
В клиническом исследовании, в котором принимали участие пациенты с распространенными формами немелкоклеточного рака легкого, показано снижение уровня экспрессии Р^р в опухолевой ткани на фоне проведенной комбинированной терапии (доце-таксел и тамоксифен). Важно подчеркнуть, что в группе больных, получавших данную терапию, у которых в опухолях наблюдалось снижение уровня экспрессии Р^р, отмечено существенное увеличение продолжительности как безрецидивного периода, так и показателей общей выживаемости. Это подтверждает патогенетическую роль ингибирования активности АВС-транспортеров для сенситизации злокачественных новообразований к используемым в настоящее время химиопрепаратам [110].
заключение
Таким образом, подавление активности АВС-транс-портеров в настоящее время по-прежнему рассматривается в качестве одного из перспективных подходов как для повышения эффективности противоопухолевой терапии у пациентов с неоперабельными, рецидивирующими и метастатическими опухолями, так и для минимизации системных побочных эффектов проводимой химио- и таргетной терапии. Несмотря на существенный прогресс в понимании фундаментальных механизмов и принципов работы АВС-транспортеров, а также механизмов сенситизации опухолей к химио-препаратам различных групп, отсутствие клинически значимых результатов комбинированного использования вышеуказанных лекарственных средств является мощным стимулом для поиска новых эффективных соединений, оказывающих селективное воздействие на функцию данных переносчиков. Также это подтверждает многообразие молекулярных механизмов формирования химиорезистентности опухолей.
чт
сч о сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а.
в;
m
о ж.
U >
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Housman G., Byler S., Heerboth S. et al. Drug resistance in cancer: an overview. Cancers (Basel) 2014;6(3):1769-92.
DOI: 10.3390/cancers6031769
2. Rueff J., Rodrigues A.S. Cancer drug resistance: a brief overview from a genetic viewpoint. Methods Mol Biol 2016;1395:1-18. DOI: 10.1007/978-1-4939-3347-1_1
3. Ставровская А.А., Генс Г.П. Новое в изучении множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы.
Успехи молекулярной онкологии 2015;2(1):39—51. DOI: 10.17650/2313-805X.2015.2.1.039—051 Stavrovskaya A.A., Guens G.P. News in the studies of multidrug resistance of breast cancer cells. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2015;2(1):39-51. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X.2015.2.1.039-051 4. Deng J., Bai X., Feng X. et al. Inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway alleviates ovarian cancer chemoresistance through
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а. те
£ m
о ж.
и >
reversing epithelial-mesenchymal transition and decreasing cancer stem cell marker expression. BMC Cancer 2019;19(1):618. DOI: 10.1186/s12885-019-5824-9
5. Stefan S.M. Multi-target ABC transporter modulators: what next and where to go? Future Med Chem 2019;11(18):2353—8. DOI: 10.4155/fmc-2019-0185
6. Juan-Carlos P.M., Perla-Lidia P.P., Stephanie-Talia M.M. et al. ABC transporter superfamily. An updated overview, relevance in cancer multidrug resistance and perspectives with personalized medicine. Mol Biol Rep 2021;48(2):1883—901.
DOI: 10.1007/s11033-021-06155-w
7. Robey R.W., Pluchino K.M., Hall M.D. et al. Revisiting the role of ABC transporters in multidrug-resistant cancer. Nat Rev Cancer 2018;18(7):452-64. DOI: 10.1038/s41568-018-0005-8
8. Смирнов Л.П. АТФ-связывающие транспортные белки семейства abc (ATP-binding cassette transporters, abc). Номенклатура, структура, молекулярное разнообразие, функция, участие
в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков. Труды Карельского научного центра РАН 2020;3:5-19. DOI: 10.17076/eb1044
Smirnov L.P. ATP-binding transport proteins of the abc family (ATP-binding cassette transporters, abc). Nomenclature, structure, molecular diversity, function, participation in the functioning of the xenobiotic biotransformation system. Trudy Karel'skogo nauchnogo centra RAN = Proceedings of the Karelian Scientific Center of the Russian Academy of Sciences 2020;3:5-19. (In Russ.). DOI: 10.17076/eb1044
9. Alam A., Locher K.P. Structure and mechanism of human ABC transporters. Annu Rev Biophys 2023;52:275-300.
DOI: 10.1146/annurev-biophys-111622-091232
10. Thomas C., Tampé R. Structural and mechanistic principles of ABC transporters. Annu Rev Biochem 2020;89:605-36.
DOI: 10.1146/annurev-biochem-011520-105201
11. Rees D.C., Johnson E., Lewinson O. ABC transporters: the power to change. Nat Rev Mol Cell Biol 2009;10(3):218-27.
DOI: 10.1038/nrm2646
12. Wilkens S. Structure and mechanism of ABC transporters. F1000Prime Rep 2015;7:14. DOI: 10.12703/P7-14
13. Fitzgerald M.L., Mujawar Z., Tamehiro N. ABC transporters, atherosclerosis and inflammation. Atherosclerosis 2010;211(2):361-70. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.01.011
14. Yvan-Charvet L., Wang N., Tall A.R. Role of HDL, ABCA1, and ABCG1 transporters in cholesterol efflux and immune responses. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30(2):139-43. DOI: 10.1161/ATVBAHA.108.179283
15. Davis W. Jr. The ATP-binding cassette transporter-2 (ABCA2) overexpression modulates sphingosine levels and transcription
of the amyloid precursor protein (APP) Gene. Curr Alzheimer Res 2015;12(9):847-59. DOI: 10.2174/156720501209151019105834
16. Michaki V., Guix F.X., Vennekens K. et al. Down-regulation of the ATP-binding cassette transporter 2 (Abca2) reduces amyloid-p production by altering Nicastrin maturation and intracellular localization. J Biol Chem 2012;287(2):1100-11. DOI: 10.1074/jbc.M111.288258
17. Hovnanian A. Harlequin ichthyosis unmasked: a defect of lipid transport. J Clin Invest 2005;115(7):1708-10. DOI: 10.1172/JCI25736
18. Thomas A.C., Cullup T., Norgett E.E. et al. ABCA12 is the major harlequin ichthyosis gene. J Invest Dermatol 2006;126(11):2408-13. DOI: 10.1038/sj.jid.5700455
19. de Vree J.M., Jacquemin E., Sturm E. et al. Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(1):282-7. DOI: 10.1073/pnas.95.1.282
20. Zhang Y., Li F., Patterson A.D. et al. Abcb11 deficiency induces cholestasis coupled to impaired p-fatty acid oxidation in mice.
J Biol Chem 2012;287(29):24784-94. DOI: 10.1074/jbc.M111.329318
21. Zhang C., Li D., Zhang J. et al. Mutations in ABCB6 cause dyschromatosis universalis hereditaria. J Invest Dermatol 2013;133(9):2221-8. DOI: 10.1038/jid.2013.145
22. Helias V., Saison C., Ballif B.A. et al. ABCB6 is dispensable for eryth-ropoiesis and specifies the new blood group system Langereis. Nat Genet 2012;44(2):170-3. DOI: 10.1038/ng.1069
23. Bekri S., Kispal G., Lange H. et al. Human ABC7 transporter: gene structure and mutation causing X-linked sideroblastic anemia with ataxia with disruption of cytosolic iron-sulfur protein maturation. Blood 2000;96(9):3256-64.
24. Maguire A., Hellier K., Hammans S. et al. X-linked cerebellar ataxia and sideroblastic anaemia associated with a missense mutation
in the ABC7 gene predicting V411L. Br J Haematol 2001;115(4):910-7. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2001.03015.x
25. Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2)
in tissue defense. Toxicol Appl Pharmacol 2005;204(3):216-37. DOI: 10.1016/j.taap.2004.10.012
26. Bienengraeber M., Olson T.M., Selivanov V.A. et al. ABCC9 mutations identified in human dilated cardiomyopathy disrupt catalytic KATP channel gating. Nat Genet 2004;36(4):382-7.
DOI: 10.1038/ng1329
27. Singareddy S.S., Roessler H.I., McClenaghan C. et al. ATP-sensi-tive potassium channels in zebrafish cardiac and vascular smooth muscle. J Physiol 2022;600(2):299-312.
DOI: 10.1113/JP282157.
28. van Bon B.W., Gilissen C., Grange D.K. et al. Cantu syndrome is caused by mutations in ABCC9. Am J Hum Genet 2012;90(6):1094-101. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.04.014
29. Engelen M., Kemp S., de Visser M. et al. X-linked adrenoleukodys-trophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis 2012;7:51. DOI: 10.1186/1750-1172-7-51
30. Kemp S., Wanders R.J. X-linked adrenoleukodystrophy: very long-chain fatty acid metabolism, ABC half-transporters and the complicated route to treatment. Mol Genet Metab 2007;90(3):268-76. DOI: 10.1016/j.ymgme.2006.10.001
31. Ferdinandusse S., Jimenez-Sanchez G., Koster J. et al. A novel bile acid biosynthesis defect due to a deficiency of peroxisomal ABCD3. Hum Mol Genet 2015;24(2):361-70. DOI: 10.1093/hmg/ddu448
32. Coelho D., Kim J.C., Miousse I.R. et al. Mutations in ABCD4 cause a new inborn error of vitamin B12 metabolism. Nat Genet 2012;44(10):1152-5. DOI: 10.1038/ng.2386
33. Deme J.C., Hancock M.A., Xia X. et al. Purification and interaction analyses of two human lysosomal vitamin B12 transporters: LMBD1 and ABCD4. Mol Membr Biol 2014;31(7-8):250-61. DOI: 10.3109/09687688.2014.990998
34. Lu K., Lee M.H., Hazard S. et al. Two genes that map to the STSL locus cause sitosterolemia: genomic structure and spectrum of mutations involving sterolin-1 and sterolin-2, encoded by ABCG5 and ABCG8, respectively. Am J Hum Genet 2001;69(2):278-90. DOI: 10.1086/321294
35. Hlavata I., Mohelnikova-Duchonova B., Vaclavikova R. et al. The role of ABC transporters in progression and clinical outcome of colorectal cancer. Mutagenesis 2012;27(2):187-96.
DOI: 10.1093/mutage/ger075
36. Mohelnikova-Duchonova B., Brynychova V., Oliverius M. et al. Differences in transcript levels of ABC transporters between pancreatic adenocarcinoma and nonneoplastic tissues. Pancreas 2013;42(4):707-16. DOI: 10.1097/MPA.0b013e318279b861
37. Moore J.M., Bell E.L., Hughes R.O. et al. ABC transporters: human disease and pharmacotherapeutic potential. Trends Mol Med 2023;29(2):152-72. DOI: 10.1016/j.molmed.2022.11.001
38. Zhao X., Guo Y., Yue W. et al. ABCC4 is required for cell proliferation and tumorigenesis in non-small cell lung cancer. Onco Targets Ther 2014;7:343-51. DOI: 10.2147/OTT.S56029
39. Zheng S., Liu D., Wang F. et al. ABCA12 promotes proliferation and migration and inhibits apoptosis of pancreatic cancer cells through the AKT signaling pathway. Front Genet 2022;13:906326. DOI: 10.3389/fgene.2022.906326
40. Demidenko R., Razanauskas D., Daniunaite K. et al. Frequent down-regulation of ABC transporter genes in prostate cancer. BMC Cancer. 2015;15:683. DOI: 10.1186/s12885-015-1689-8
41. Andersen V., Svenningsen K., Knudsen L.A. et al. Novel understanding of ABC transporters ABCB1/ MDR/P-glycoprotein, ABCC2/MRP2, and ABCG2/BCRP in colorectal pathophysiology. World J Gastroenterol 2015;21(41):11862-76.
DOI: 10.3748/wjg.v21.i41.11862
42. Begicevic R.R., Falasca M. ABC transporters in cancer stem cells: beyond chemoresistance. Int J Mol Sci 2017;18(11):2362.
DOI: 10.3390/ijms18112362
43. Bradley G., Sharma R., Rajalakshmi S. et al. P-glycoprotein expression during tumor progression in the rat liver. Cancer Res 1992;52(19):5154-61.
44. Skinner K.T., Palkar A.M., Hong A.L. Genetics of ABCB1 in Cancer. Cancers (Basel). 2023;15(17):4236.
DOI: 10.3390/cancers15174236.
45. Abe T., Mori T., Wakabayashi Y. et al. Expression of multidrug resistance protein gene in patients with glioma after chemotherapy.
J Neurooncol 1998;40(1):11-8. DOI: 10.1023/a:1005954406809
46. Kunicka T., Soucek P. Importance of ABCC1 for cancer therapy and prognosis. Drug Metab Rev 2014;46(3):325-42.
DOI: 10.3109/03602532.2014.901348
47. Andersen V., Vogel L.K., Kopp T.I. et al. High ABCC2 and low ABCG2 gene expression are early events in the colorectal adenoma-carcinoma sequence. PLoS One 2015;10(3):e0119255.
DOI: 10.1371/journal.pone.0119255
48. Cervenkova L., Vycital O., Bruha J. et al. Protein expression
of ABCC2 and SLC22A3 associates with prognosis of pancreatic adenocarcinoma. Sci Rep 2019;9(1):19782. DOI: 10.1038/s41598-019-56059-w
49. Chen Y., Zhou H., Yang S. et al. Increased ABCC2 expression predicts cisplatin resistance in non-small cell lung cancer. Cell Biochem Funct 2021;39(2):277-86. DOI: 10.1002/cbf.3577
50. Li J., Zhang J.T., Jiang X. et al. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator as a biomarker in non-small cell lung cancer. Int J Oncol 2015;46(5):2107-15. DOI: 10.3892/ijo.2015.2921
51. Wu Z., Peng X., Li J. et al. Constitutive activation of nuclear factor kB contributes to cystic fibrosis transmembrane conductance regulator expression and promotes human cervical cancer progression and poor prognosis. Int J Gynecol Cancer 2013;23(5):906-15. DOI: 10.1097/IGC.0b013e318292da82
52. Xu J., Yong M., Li J. et al. High level of CFTR expression is associated with tumor aggression and knockdown of CFTR suppresses proliferation of ovarian cancer in vitro and in vivo. Oncol Rep 2015;33(5):2227-34. DOI: 10.3892/or.2015.3829
53. Zhang J.T., Jiang X.H., Xie C. et al. Downregulation of CFTR promotes epithelial-to-mesenchymal transition and is associated with poor prognosis of breast cancer. Biochim Biophys Acta 2013;1833(12):2961-9. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2013.07.021
54. Theodoulou F.L., Kerr I.D. ABC transporter research: going strong 40 years on. Biochem Soc Trans 2015;43(5):1033-40.
DOI: 10.1042/BST20150139
55. Linton K.J. Structure and function of ABC transporters. Physiology (Bethesda) 2007;22:122-30. DOI: 10.1152/physiol.00046.2006
56. Литвяков Н.В., Цыганов М.М. Клинические исследования вклада ABC-транспортеров в реализацию фенотипа множественной лекарственной устойчивости рака молочной железы. Вопросы онкологии 2016;62(1):45-52.
Litvyakov N.V., Tsyganov M.M. Clinical studies of the contribution of ABC transporters to the realization of the phenotype of multidrug resistance of breast cancer. Voprosy onkologii = Issues of Oncology 2016;62(1):45-52. (In Russ.).
57. Badiee S.A., Isu U.H., Khodadadi E. et al. The alternating access mechanism in mammalian multidrug resistance transporters and their bacterial homologs. Membranes 2023;13(6):568. DOI: 10.3390/membranes13060568
58. Shaikh S., Wen P.C., Enkavi G. et al. Capturing functional motions of membrane channels and transporters with molecular dynamics simulation. J Comput Theor Nanosci 2010;7(12):2481-500. DOI: 10.1166/jctn.2010.1636
59. George A.M., Jones P.M. Perspectives on the structure-function of ABC transporters: the Switch and Constant Contact models. Prog Biophys Mol Biol 2012;109(3):95-107.
DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2012.06.003
60. Higgins C.F., Linton K.J. The ATP switch model for ABC transporters. Nat Struct Mol Biol 2004;11(10):918-26.
DOI: 10.1038/nsmb836
61. Jones P.M., George A.M. Mechanism of the ABC transporter ATPase domains: catalytic models and the biochemical and biophysical record. Crit Rev Biochem Mol Biol 2013;48(1):39-50.
DOI: 10.3109/10409238.2012.735644
62. Mochida Y., Taguchi K., Taniguchi S. et al. The role of P-glycopro-tein in intestinal tumorigenesis: disruption of mdr1a suppresses polyp formation in Apc(Min/+) mice. Carcinogenesis 2003;24(7):1219-24. DOI: 10.1093/carcin/bgg073
63. Henderson M.J., Haber M., Porro A. et al. ABCC multidrug transporters in childhood neuroblastoma: clinical and biological effects independent of cytotoxic drug efflux. J Natl Cancer Inst 2011;103(16):1236-51. DOI: 10.1093/jnci/djr256
64. Yamada A., Ishikawa T., Ota I. et al. High expression ofATP-binding cassette transporter ABCC11 in breast tumors is associated
with aggressive subtypes and low disease-free survival. Breast Cancer Res Treat 2013;137(3):773-82. DOI: 10.1007/s10549-012-2398-5
65. Omran O.M. The prognostic value of breast cancer resistance protein (BCRB/ABCG2) expression in breast carcinomas. J Environ Pathol Toxicol Oncol 2012;31(4):367-76.
DOI: 10.1615/jenvironpatholtoxicoloncol.2013006767
66. Xiang L., Su P., Xia S. et al. ABCG2 is associated with HER-2 expression, lymph node metastasis and clinical stage in breast invasive ductal carcinoma. Diagn Pathol 2011;6:90.
DOI: 10.1186/1746-1596-6-90
67. Liu T., Li Z., Zhang Q. et al. Targeting ABCB1 (MDR1) in multidrug resistant osteosarcoma cells using the CRISPR-Cas9 system to reverse drug resistance. Oncotarget 2016;7(50):83502—13. DOI: 10.18632/oncotarget.13148
68. Serra M., Pasello M., Manara M.C. et al. May P-glycoprotein status be used to stratify high-grade osteosarcoma patients? Results from the Italian/Scandinavian Sarcoma Group 1 treatment protocol. Int J Oncol 2006;29(6):1459-68.
69. Nobili S., Lapucci A., Landini I. et al. Role of ATP-binding cassette transporters in cancer initiation and progression. Semin Cancer Biol 2020;60:72-95. DOI: 10.1016/j.semcancer.2019.08.006
70. Jiang Z.S., Sun Y.Z., Wang S.M. et al. Epithelial-mesenchymal transition: potential regulator of ABC transporters in tumor progression. J Cancer 2017;8(12):2319-27. DOI: 10.7150/jca.19079
71. Stewart T.A., Azimi I., Thompson E.W et al. A role for calcium
in the regulation of ATP-binding cassette, sub-family C, member 3 (ABCC3) gene expression in a model of epidermal growth factor-mediated breast cancer epithelial-mesenchymal transition. Biochem Biophys Res Commun 2015;458(3):509-14. DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.141
72. Tian Y., Tian X., Han X. et al. Expression of ATP binding cassette E1 enhances viability and invasiveness of lung adenocarcinoma cells in vitro. Mol Med Rep 2016;14(2):1345-50.
DOI: 10.3892/mmr.2016.5388
73. Цыганов М.М., Цыденова И.А., Маркович В.А. и др. Экспрес-сионная гетерогенность генов семейства ABC-транспортеров и генов химиочувствительности в опухоли желудка, канцеро-матозе и метастазах в лимфатические узлы. Успехи молекулярной онкологии 2022;9(4):78-88.
DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-4-78-88 Tsyganov M.M., Tsydenova I.A., Markovich V.A. et al. Expression heterogeneity of ABC-transporter family genes and chemosensitivity genes in gastric tumor, carcinomatosis and lymph node metastases.
ЧТ
СЧ
о
СЧ
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
to
< >
а
<
о m
а.
в;
m
о ж.
U >
чт
сч о сч
>-
и о
-J
о и z о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а. те
m
о ж.
и >
Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2022;9(4):78-88. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-4-78-88
74. Цыганов М.М., Ибрагимова М.К., Певзнер А.М. и др. Анализ экспрессии генов семейства ABC-транспортеров в опухоли молочной железы: связь с эффективностью химиотерапии и прогнозом заболевания. Успехи молекулярной онкологии 2020;7(2):29-38. DOI: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-29-38 Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Pevzner A.M. et al. Gene expression analysis of ABC transporter family in breast tumors: relationship with chemotherapy effect and disease prognosis. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2020;7(2):29—38. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-29-38
75. Durmus S., Hendrikx J.J., Schinkel A.H. Apical ABC transporters and cancer chemotherapeutic drug disposition. Adv Cancer Res 2015;125:1-41. DOI: 10.1016/bs.acr.2014.10.001
76. Leonard G.D., Fojo T., Bates S.E. The role of ABC transporters in clinical practice. Oncologist 2003;8(5):411-24.
DOI: 10.1634/theoncologist.8-5-411
77. Mo W., Zhang J.T. Human ABCG2: structure, function, and its role in multidrug resistance. Int J Biochem Mol Biol 2012;3(1):1-27.
78. Xiao H., Zheng Y., Ma L. et al. Clinically-relevant ABC transporter for anti-cancer drug resistance. Front Pharmacol 2021;12:648407. DOI: 10.3389/fphar.2021.648407
79. Lhommé C., Joly F., Walker J.L. et al. Phase III study of valspodar (PSC 833) combined with paclitaxel and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin alone in patients with stage IV
or suboptimally debulked stage III epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer. J Clin Oncol 2008;26(16):2674-82. DOI: 10.1200/JCO.2007.14.9807
80. Adamska A., Falasca M. ATP-binding cassette transporters in progression and clinical outcome of pancreatic cancer: What is the way forward? World J Gastroenterol 2018;24(29):3222-38.
DOI: 10.3748/wjg.v24.i29.3222
81. Boichuk S., Dunaev P., Mustafin I. et al. Infigratinib (BGJ 398), a Pan-FGFR inhibitor, targets P-glycoprotein and increases chemotherapeutic-induced mortality of multidrug-resistant tumor cells. Biomedicines 2022;10(3):601.
DOI: 10.3390/biomedicines10030601
82. Tamaki A., Ierano C., Szakacs G. et al. The controversial role of ABC transporters in clinical oncology. Essays Biochem 2011;50(1):209-32. DOI: 10.1042/bse0500209
83. Cripe L.D., Uno H., Paietta E.M. et al. Zosuquidar, a novel modulator of P-glycoprotein, does not improve the outcome of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a randomized, placebo-controlled trial of the Eastern Cooperative Oncology Group 3999. Blood 2010;116(20):4077-85.
DOI: 10.1182/blood-2010-04-277269
84. Xu T., Guo P., He Y. et al. Application of curcumin and its derivatives in tumor multidrug resistance. Phytother Res 2020;34(10): 2438-58. DOI: 10.1002/ptr.6694
85. Gonçalves B.M.F., Cardoso D.S.P., Ferreira U.M.J. Overcoming multidrug resistance: flavonoid and terpenoid nitrogen-containing derivatives as ABC transporter modulators. Molecules 2020;25(15):3364. DOI: 10.3390/molecules25153364
86. Kelly R.J., Draper D., Chen C.C. et al. A pharmacodynamic study of docetaxel in combination with the P-glycoprotein antagonist tariquidar (XR9576) in patients with lung, ovarian, and cervical cancer. Clin Cancer Res 2011;17(3):569-80.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1725
87. Palmeira A., Sousa E., Vasconcelos M.H. et al. Three decades of P-gp inhibitors: skimming through several generations and scaffolds. Curr Med Chem 2012;19(13):1946-2025. DOI: 10.2174/092986712800167392
88. Dury L., Nasr R., Lorendeau D. et al. Flavonoid dimers are highly potent killers of multidrug resistant cancer cells overexpressing MRP1. Biochem Pharmacol 2017;124:10-8.
DOI: 10.1016/j.bcp.2016.10.013
89. Ni K., Yang L., Wan C. et al. Flavonostilbenes from Sophora alope-curoides L. as multidrug resistance associated protein 1 (MRP1) inhibitors. Nat Prod Res 2014;28(23):2195-8.
DOI: 10.1080/14786419.2014.930856
90. Chen J.R., Jia X.H., Wang H. et al. Timosaponin A-III reverses multi-drug resistance in human chronic myelogenous leukemia K562/ADM cells via downregulation of MDR1 and MRP1 expression by inhibiting PI3K/Akt signaling pathway. Int J Oncol 2016;48(5):2063-70. DOI: 10.3892/ijo.2016.3423
91. Ji L., Liu X., Zhang S. et al. The Novel triazolonaphthalimide derivative LSS-11 synergizes the anti-proliferative effect of paclitaxel via STAT3-dependent MDR1 and MRP1 downregulation in chemo-resistant lung cancer cells. Molecules 2017;22(11):1822.
DOI: 10.3390/molecules22111822
92. Antoni F., Bause M., Scholler M. et al. Tariquidar-related triazoles as potent, selective and stable inhibitors of ABCG2 (BCRP). Eur J Med Chem 2020;191:112133. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112133
93. Weidner L.D., Zoghbi S.S., Lu S. et al. The inhibitor Ko143 is not specific for ABCG2. J Pharmacol Exp Ther 2015;354(3):384-93. DOI: 10.1124/jpet.115.225482
94. Tsuruo T., Iida H., Tsukagoshi S. et al. Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil. Cancer Res 1981;41(5):1967-72.
95. Wang L., Sun Y. Efflux mechanism and pathway of verapamil pumping by human P-glycoprotein. Arch Biochem Biophys 2020;696:108675. DOI: 10.1016/j.abb.2020.108675
96. Borska S., Chmielewska M., Wysocka T. et al. In vitro effect of quer-cetin on human gastric carcinoma: targeting cancer cells death
and MDR. Food Chem Toxicol 2012;50(9):3375-83. DOI: 10.1016/j.fct.2012.06.035
97. Chen Y.Y., Chang Y.M., Wang K.Y. et al. Naringenin inhibited migration and invasion of glioblastoma cells through multiple mechanisms. Environ Toxicol 2019;34(3):233-9. DOI: 10.1002/tox.22677
98. Eid S.Y., El-Readi M.Z., Wink M. Synergism of three-drug combinations of sanguinarine and other plant secondary metabolites with digitonin and doxorubicin in multi-drug resistant cancer cells. Phytomedicine 2012;19(14):1288-97.
DOI: 10.1016/j.phymed.2012.08.010
99. Jain S., Laphookhieo S., Shi Z. et al. Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by sipholane triterpenoids.
J Nat Prod 2007;70(6):928-31. DOI: 10.1021/np0605889
100. Pires M.M., Emmert D., Hrycyna C.A. et al. Inhibition
of P-glycoprotein-mediated paclitaxel resistance by reversibly linked quinine homodimers. Mol Pharmacol 2009;75(1):92-100. DOI: 10.1124/mol.108.050492
101. Zhang Y., Guo L., Huang J. et al. Inhibitory effect of berberine on broiler P-glycoprotein expression and function: in situ and in vitro studies. Int J Mol Sci 2019;20(8):1966. DOI: 10.3390/ijms20081966
102. Choi Y.H., Yu A.M. ABC transporters in multidrug resistance and pharmacokinetics, and strategies for drug development. Curr Pharm Des 2014;20(5):793-807.
DOI: 10.2174/138161282005140214165212
103. Beretta G.L., Cassinelli G., Pennati M. et al. Overcoming ABC transporter-mediated multidrug resistance: the dual role of tyrosine kinase inhibitors as multitargeting agents. Eur J Med Chem 2017;142:271-89. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.07.062
104. Kathawala R.J., Gupta P., Ashby C.R. Jr. et al. The modulation of ABC transporter-mediated multidrug resistance in cancer:
a review of the past decade. Drug Resist Updat 2015;18:1-17. DOI: 10.1016/j.drup.2014.11.002
105. Callaghan R., Higgins C.F. Interaction of tamoxifen with the multidrug resistance P-glycoprotein. Br J Cancer 1995;71(2):294-9. DOI: 10.1038/bjc.1995.59
106. Liu Z.H., Ma Y.L., He Y.P. et al. Tamoxifen reverses the multi-drug-resistance of an established human cholangiocarcinoma cell line in combined chemotherapeutics. Mol Biol Rep 2011;38(3):1769-75. DOI: 10.1007/s11033-010-0291-z
107. Богуш Т.А., Дудко Е.А., Богуш Е.А. и др. Молекулярные мишени тамоксифена, отличные от эстрогеновых рецепторов. Антибиотики и химиотерапия 2012;57(1—2):50—8.
Bogush T.A., Dudko E.A., Bogush E.A. et al. Molecular targets of tamoxifen other than estrogen receptors. Antibiotiki i himio-terapiya = Antibiotics and Chemotherapies 2012;57(1—2):50—8. (In Russ.).
108. Bakadlag R., Limniatis G., Georges G. et al. The anti-estrogen receptor drug, tamoxifen, is selectively lethal to P-glycoprotein-
expressing multidrug resistant tumor cells. BMC Cancer 2023;23(1):24. DOI: 10.1186/s12885-022-10474-x
109. Shen L.Z., Hua Y.B., Yu X.M. et al. Tamoxifen can reverse multidrug resistance of colorectal carcinoma in vivo. World
J Gastroenterol 2005;11(7):1060-4. DOI: 10.3748/wjg.v11.i7.1060
110. Wen S., Fu X., Li G. et al. Efficacy of tamoxifen in combination with docetaxel in patients with advanced non-small-cell lung cancer pretreated with platinum-based chemotherapy. Anticancer Drugs 2016;27(5):447-56. DOI: 10.1097/CAD.0000000000000350
Вклад авторов
С.В. Бойчук, Т.В. Ивойлова: сбор и анализ данных, написание текста статьи, редактирование. Author's contributions
S.V. Boichuk, T.V. Ivoilova: data collection and analysis, article writing, editing. ORCID авторов / ORCID of authors
С.В. Бойчук / S.V. Boichuk: https://orcid.org/0000-0003-2415-1084 Т.В. Ивойлова / T.V. Ivoilova: https://orcid.org/0009-0003-4348-9141
ЧТ
СЧ
о
СЧ
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
to
Финансирование. Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (РНФ) (грант № 20-15-00001) и в рамках Программы стратегического академического лидерства ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» («Приоритет-2030»). Funding. The study was carried out with the support of the Russian Science Foundation (grant No. 20-15-00001). The study was performed as a part of Russia Strategic Academic Leadership Program ("Priority-2030") of Kazan Federal University.
< >
a
<
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
О
a.
в;
m
о ж.
U >
Статья поступила: 17.10.2023. Принята к публикации: 08.11.2023. Article submitted: 17.10.2023. Accepted for publication: 08.11.2023.
