CC BY
33
DOI: 10.23868/202011003
участие abc-транспортеров в липидном обмене и патогенезе атеросклероза
С.Н. Котляров, А.А. Котлярова Поступила:28112019
Принята к печати: 30.07.2020
Рязанский государственный медицинский университет Опубликована on-line: 15.122020
им. акад. И.П. Павлова, Рязань, Россия
PARTICIPATION OF ABC-TRANSPORTERS IN LIPID METABOLISM AND PATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS
S.N. Kotlyarov, A.A. Kotlyarova
I.P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia
e-mail: 79065410775@yandex.ru
Атеросклероз является одной из ключевых причин заболеваемости и смертности во всем мире. Известно, что ведущую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза играет нарушение липидного обмена. ABC-транспортеры обеспечивают липидный го-меостаз клеток, осуществляя перемещение липидов внутри клетки, в плазматической мембране, а также удаление липидов из клетки. В большой группе ABC-транспортеров около 20 принимают участие в гомеостазе липидов, играя, в том числе, и важную роль в патогенезе атеросклероза. Показано, что холестерин не только является субстратом для ряда АВС-транспортеров, но и способен модулировать их активность. Регуляция активности происходит за счет специфических липид-белковых взаимодействий.
Ключевые слова: ABC-транспортеры, атеросклероз, ли-пидный обмен.
Введение
Мембранные белки выполняют ключевую функцию в физиологии клетки в качестве рецепторов, каналов и транспортеров. Важность мембранного транспорта подчеркивается тем фактом, что у кишечной палочки и у человека около 10% и 4% от общего числа генов кодируют транспортные белки [1], среди которых ABC-белки (ATP-binding cassette) являются одним из самых больших семейств белков-транспортеров.
ABC-транспортеры представляют собой семейство интегральных мембранных белков, осуществляющих транспорт химически разнообразных субстратов через липидный бислой клеточных мембран, сопровождаемый гидролизом АТФ. В настоящее время известно 49 различных генов, кодирующих ABC-транспортеры у человека, которые разделены на семь подсемейств, обозначенных ABCA-ABCG на основании их структурной организации [2, 3]. Считают, что двадцать из них вовлечены в транспорт липидов или липидоподобных молекул, таких как стероиды (включая холестерин и желчные кислоты), фосфолипиды и сфинго-липиды, и эти липидные переносчики принадлежат всем подсемействам ABC-транспортеров [4-6]. Необходимость особых транспортных механизмов или носителей для липидов обусловлена нерастворимостью их в воде. Кроме того, клеточные мембраны неоднородны по своему липидному составу: наружный слой мембран богат фосфатидилхо-линами и сфинголипидами, а внутренний слой обогащен фосфатидилэтаноламином и фосфатидилсерином [4, 5]. В отличие от флиппаз P-типа, ABC-транспортеры ответственны за противоположное движение фосфолипидов и других липидных субстратов «наружу» — от внутреннего слоя мембраны к внешнему, где липиды должны затем десорбироваться или диффундировать к липидным акцепторам во внеклеточной жидкости [4].
Общепринятым механизмом, с помощью которого ABC-транспортеры функционируют для перемещения субстрата, является так называемая модель «чередующегося доступа». Селективность транспортного субстрата
Atherosclerosis is one of the key causes of morbidity and mortality worldwide. It is known that a leading role in the development and progression of atherosclerosis is played by a violation of lipid metabolism. ABC transporters provide lipid cell homeostasis, performing a number of transport functions — moving lipids inside the cell, in the plasma membrane, and also removing lipids from the cell. In a large group of ABC transporters, about 20 take part in lipid homeostasis, playing, among other things, an important role in the pathogenesis of atherosclerosis. It was shown that cholesterol is not only a substrate for a number of ABC transporters, but also able to modulate their activity. Regulation of activity is carried out due to specific lipid-protein interactions.
Keywords: ABC transporters, atherosclerosis, lipid metabolism.
определяется организацией трансмембранного домена и образованной им полости. Получению данных сведений немало способствовало исследование структуры бактериальных АВС-транспортеров М^ЬА и Бау 1886 [3, 7].
Накапливающиеся в последние годы данные свидетельствуют о важной роли липидов, и в частности холестерина, в функционировании АВС-транспортеров, а также в процессах липидного обмена. Холестерин — ключевая молекула плазматической мембраны, обеспечивающая стабилизацию пространственной структуры липидного бислоя [8, 9]. Большинство молекул холестерина расположены своими гидроксильными группами близко к глицериновой области остова липидного бислоя, а их гидрофобные кольца находятся в гидрофобном ядре бислоя. Участие холестерина в регуляции функции трансмембранных белков может включать два основных механизма: прямое взаимодействие стерола со специфическими белковыми сайтами связывания и косвенное влияние на биофизические свойства мембраны. Несмотря на значимость холестерина для функционирования клетки, известна его роль в патогенезе атеросклероза. Макрофаги являются ключевыми участниками инициации и прогрессирования атеросклероза, что определяется их ролью в поглощении модифицированных липопротеинов в стенках артерий, продукции медиаторов воспаления и секреции металло-протеаз, которые способствуют нестабильности бляшек. Нарушение нормального гомеостаза холестерина в макрофагах и массивное накопление его сложных эфиров в липидных каплях приводят к приобретению клетками фенотипа так называемых «пенистых клеток». При этом обратный транспорт холестерина — удаление его из клеток — обеспечивает защиту стенки артерии от нежелательного отложения липидов. На сегодняшний день среди всех представителей большой семьи АВс-транспортеров в патогенезе атеросклероза наиболее хорошо известна функция белков АВСА1 и АВС61, тогда как участие других белков требует уточнений.
В статье рассмотрено участие ключевых представителей подсемейств АВСА, АВСВ, АВСС и ABCG в транспорте липидов и его нарушении при атеросклерозе. Проведен анализ возможных липид-белковых взаимодействий на основе анализа структуры АВс-транспортера на примере наиболее изученного представителя семейства — АВСВ1. Аминокислотные последовательности АВСВ1-транспортера были загружены из базы The Universal Protein Resource (UniProt) (http://www.uniprot.org/).
Подсемейство ABCA-транспортеров
В подсемейство ABCA входит 12 ABC-транспортеров, участвующих в перемещении молекул липидов через мембраны [3]. Молекулярная архитектура ABC-транспортеров включает четыре основных домена: два трансмембранных домена (TMD) и два нуклеотидсвязывающих домена (NBD). ABCA1 является полным транспортером, состоящим из четырех доменов, образованных одной полипептидной цепью из 2261 аминокислотных остатков. Транспортеры ABCA в целом и ABCA1, в частности, содержат два внеклеточных домена. Вспомогательные домены обычно выполняют регуляторную роль и участвуют в межбелковых взаимодействиях [3, 10].
Транспортер ABCA1 был клонирован в 1994 г. и первоначально назван ABC1 [11]. Мутации в гене ABCA1 являются причиной болезни Танжера, редкого генетического заболевания, которое характеризуется значительным снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и высокой частотой возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [12]. Эти и другие сведения позволили определить важную роль АВСА1-транспортера в процессах обратного транспорта холестерина из клетки и в образовании ЛПВП. Однако молекулярный механизм ABCA1-опосредованного экспорта липидов и образования ЛПВП остается во многом неясным, а данные о субстратах ABCA1 по-прежнему противоречивы. В связи с этим было предложено несколько моделей экспорта липидов и последующего образования ЛПВП [12-15] В наиболее известной модели предполагается, что ABCA1 имеет два отдельных сайта для связывания апоА-I и оттока липидов, причем сайт связывания с апоА-I выполняет регуляторные функции. Интересными представляются сведения о способности АВСА1 к рециркуляции между плазматической мембраной и поздними эндосомальными и лизосомаль-ными компартаментами через внутриклеточные везикулы и осуществлении таким образом транспорта холестерина из клетки [16]. Указанные свойства делают АВСА1 наиболее значимым членом семейства АВс-транспортеров в патогенезе атеросклероза, так как ABCA1-зависимый холестериновый эффлюкс является важнейшим фактором профилактики избыточного накопления холестерина в макрофагах в артериальной стенке и их трансформации в «пенистые клетки» [17]. Таким образом, предотвращение перегрузки клеток холестерином путем обратного его транспорта и насыщение липидами ЛПВП является ключевой антиатерогенной функцией АВСА1 [17]. Более широкое понимание участия АВсА1 в патогенезе атеросклероза основано на том, что обратный транспорт холестерина не только обеспечивает клеточный и внеклеточный гоме-остаз холестерина, но и регулирует его содержание в так называемых липидных рафтах, доменах плазматической мембраны, играющих важную роль в трансдукции сигнала путем рекрутирования и концентрации в ней сигнальных молекул, таких как, TLR4. TLR4 регулирует воспалительный ответ на липополисахарид (ЛПс) клеточной стенки грамо-трицательных бактерий и наиболее широко представлен в цитоплазматической мембране различных типов клеток
в стенке атеросклеротического сосуда: эндотелиальных клеток, макрофагов, дендритных клеток. Ряд исследований показали, что холестерин, содержащийся в липидных рафтах, может регулировать функциональную активность Т1_П4 и его нисходящих сигнальных путей, тогда как НПЗ реагирует на холестериновую нагрузку эндосом [18]. Установлено также, что бактериальные и вирусные агенты, действуя через рецепторы Т_П3 и Т_П4, регулируют экспрессию генов Х-рецепторов печени ОХЯ), и, соответственно, способность макрофагов выделять избыточный холестерин по механизму его обратного транспорта, так как _ХП является естественным активатором генов транспортеров А1 и 01 (АВСА1/АВ001).
Кроме того, АВСА1 транслоцирует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (Р1 (4,5) Р2) на клеточную поверхность [19, 20]. Считают, что Р1 (4,5) Р2, перемещенный к наружной стороне плазматической мембраны, обеспечивает связывание апоА-1 и отток липидов во время формирования ЛПВП. Известно также, что Р1 (4,5) Р2 необходим для связывания с 1\1-концевым мотивом адаптерного белка Т1ПАР, регулирующего Му088-зависимый путь Т_П4 [18, 21-23].
Таким образом, тесно переплетенные нарушения связей АВСА1 -опосредованного клеточного липидного эффлюкса, гомеостаза мембранных липидных рафтов и воспалительной активации макрофагов вносят весомый вклад в патогенез атеросклероза.
АВсА1 выполняет и другие важные функции в организме, в том числе благодаря участию в механизмах апоптоза через презентацию сигнальной молекулы фос-фатидилсерина. Интересным представляется то, что в организме наибольшее количество белка АВсА1 содержится в клетках печени и легких, что свидетельствует о важной роли транспортера в функционировании данных органов. Эту значимость подчеркивает факт нарушения обратного транспорта холестерина, регулируемого АВсА1 в макрофагах при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), что возможно может служить звеном патогенеза коморбидного течения ХОБЛ и атеросклероза.
Помимо АВСА1-транспортера, перемещать фос-фолипиды через плазматическую мембрану могут также транспортеры АВСАЗ, АВСА4, АВСА7 [4, 5, 24]. Полагают, что как АВСА1, так и АВСА7 важны для образования ЛПВП, необходимых для транспорта холестерина в печень [5, 24]. Исследования показали, что АВСА5-транспортер, синтез которого происходит в моноцитах, макрофагах, кардиомиоцитах, также участвует в клеточном липидном обмене, однако его роль в атеросклерозе все еще непонятна [25].
Подсемейство АВСВ-транспортеров
Подсемейство АВСВ также характеризуется способностью ряда его членов участвовать в транспорте липидов, как например, АВСВ1 [5, 6, 26, 27], или АВСВ4, который участвует в транслокации липидов фосфатидил-холина в желчь [6, 28, 29].
АВСВ1, клонированный ,_1.П. ПюпСап в 1985 г., первоначально был описан как основной компонент механизма множественной лекарственной устойчивости к химиоте-рапевтическим средствам колхицин-резистентных клеток яичников китайского хомяка [30-32]. На сегодняшний день АВСВ1 является одним из наиболее хорошо описанных АВС-транспортеров [5, 6, 33-36]. Его широкая субстратная специфичность позволяет осуществлять транспорт химически разнообразных молекул, в том числе лекарственных веществ [6, 27, 37]. Кроме того, АВсВ1 участвует в липидном транспорте [5, 6, 38],
перемещая липиды с внутренней на внешнюю сторону плазматической мембраны клеток [6, 18]. Было выявлено прямое взаимодействие между молекулами липидов и АВСВ1 [6, 18, 39]. Конкуренция между транспортом и ингибированием активности АВСВ1 свидетельствует о том, что липиды являются не только модуляторами функции белка-транспортера, но и его субстратами [6, 27, 40].
АВСВ1 содержит две гомологичные друг другу половины полипептидной цепи, каждая из которых состоит из шести гидрофобных а-спиралей, разделенных высоко заряженной «линкерной областью», и одного АТФ-связывающего домена (также известного как нуклеотид-связывающий домен) [31, 41]. Транспортная активность АВСВ1 зависит от энергетического метаболизма и гидролиза АТФ. Начальный этап транслокации включает в себя взаимодействие субстрата с сайтом связывания, в результате которого АТФ присоединяется к внутриклеточному нуклеотидсвязывающиму домену (ЫВО) и запускается процесс гидролиза. Высвобождение энергии способствует конформационному изменению, приводящему к эффлюксу субстратов во внеклеточное пространство. Далее энергия от гидролиза второй молекулы АТФ используется для восстановления первоначальной кон-формационной структуры белка-транспортера [6, 31, 42, 43]. Чтобы обеспечить транспорт, АВСВ1 переключается между состоянием активного центра, обращенного внутрь клетки и наружу, что имеет значение для связывания и высвобождения субстрата соответственно [6, 27, 44]. В конформации, обращенной внутрь [6, 45], два ТМОэ (ТМ01 и ТМ02) образуют полость, открытую в сторону цитоплазмы, которая заключена в спирали Н1, Н3, Н5, Н7, Н11 и Н12. Кроме того, два портала (называемые Р1 и Р2) обеспечивают доступ молекул непосредственно из бислоя плазматической мембраны. Р1 состоит из спиралей Н4 и Н6, а Р2 — из спиралей Н10 и Н12. Хотя несколько теоретических и экспериментальных исследований были направлены на анализ связывания субстрата [6, 46-48], механизм, с помощью которого АВСВ1 может распознавать различные по химической структуре субстраты, во многом остается неизвестным.
Учитывая то, что АВСВ4 (МОП2), будучи высоко гомологичным с АВСВ1 (МОП1), участвует в секреции фосфатидилхолинов в желчные протоки из гепато-цитов [49, 50], вполне возможно, что АВСВ1 также взаимодействует с мембранными липидами. Эту убежденность подтверждает гомологичность АВСВ1 транспортеру кишечной палочки МэЬА, функция которого состоит в транспортировке липополисахарида клеточной стенки. Однако физиологическое значение транспорта фосфолипидов и гликосфинголипидов под действием АВСВ1 остается неясным [5, 49].
Известно, что холестерин распознается и транспортируется в качестве эндогенного субстрата АВСВ1 [50, 51]. Причем АВСВ1 не только транспортирует холестерин через мембрану, но и его функция модифицируется холестерином в мембране [50, 52]. Было показано, что истощение холестерина снижает транспортную активность АВСВ1, что приводит к внутриклеточному накоплению лекарственных веществ в клетках [50]. Кроме того, холестерин непосредственно взаимодействует с АВСВ1 в сайтах связывания субстратов. Было высказано предположение, что АВСВ1 обладает несколькими сайтами связывания [50, 53] и одновременно транспортирует более одной молекулы лекарственного вещества [50, 54, 55]. Холестерин может связываться непосредственно с активным центром транспортера или аллостерически влиять на него, чтобы скорректировать его размер для субстрата. считают, что стеролы могут взаимодействовать
с ABCB1 и модулировать его структуру и функцию, занимая часть лекарственно-связывающего кармана или связываясь с предполагаемыми консенсусными холестерин-свя-зывающими мотивами (CRAC/CARC), расположенными в трансмембранных доменах [5, 9, 56, 57]. Проведенный нами анализ аминокислотной последовательности ABCB1, полученной из базы UniProt, свидетельствует о наличии возможных холестерин-связывающих мотивов, в том числе и в трансмембранной области (рис. 1).
45 WLDKLY MVVGTLAIIHGAGLPL 67
967 KLMS FED VLLVFSA VVFGAMAVGQ VSSFA 995
Рис. 1. Вид аминокислотных последовательностей белка АВСВ1 человека с холестерин-связывающими мотивами (САПС), расположенными в трансмембранных доменах АВСВ1 (САПС домены выделены подчеркиванием, трансмембранные домены серым цветом)
Взаимодействие трансмембранных белков с холестерином возможно благодаря его структуре (рис. 2). Холестерин представляет собой полициклическую амфи-патическую молекулу, полученную из стерана, и имеет апо-лярную часть, имеющую плоскую а поверхность и р поверхность с алифатическими группами (две метильные группы и терминальная изооктильная цепь) и полярную часть, представленную гидроксильной группой, позволяющей устанавливать водородные связи. с а-гранью холестерина обычно взаимодействуют сфинголипиды, оставляя р-грань доступной для белковых трансмембранных доменов [9]. считают, что боковые цепи разветвленных аминокислот, таких как валин или лейцин, могут «пронизывать» эти алифатические группы и поэтому особенно подходят для ассоциации с р поверхностью холестерина [9, 58] посредством многочисленных ван-дер-Ваальсовых контактов между этими остатками и холестерином. Взаимодействие между ароматической аминокислотой и холестерином происходит в аполярной области мембраны, далекой от гидроксильной группы холестерина, а взаимодействие с холестерином опосредуется почти исключительно СН-п-стэкинговым связыванием между ароматическим кольцом аминокислоты (либо тирозина, либо фенинлаланина) и одним из стерановых колец холестерина.
о A Л О
3 о
Рис. 2. Механизм холестерин-белковых взаимодействий с САПС доменом:
сплошная заливка — Ван-дер-Ваальсовые взаимодействия изооктильной цепи холестерина и боковых цепей валина (V) или лейцина (_), заливка клеткой — СН-п-стэкинговое взаимодействие ароматической аминокислоты тирозина (У) или фенилаланина р] и одного из стерановых колец холестерина; заливка линиями — взаимодействие гидроксильной группы холестерина с полярными остатками лизина (К)
ABCB1 активируется при дифференцировке от моноцитов к макрофагам и чувствителен к активации аго-нистами LXR [59, 60]. Кроме того, повышенные уровни мРНК ABCB1 были обнаружены в атеросклеротических образцах, что позволяет предположить роль ABCB1 в развитии атеросклеротического поражения in vivo [60, 61].
Таким образом, влияние холестерина на транспортную активность ABCB1 представляет интерес и может объяснить ряд свойств транспортера. Например, повышение его транспортной активности в опухолевых клетках, избирательно накапливающих холестерин, или модуляцию функции под влиянием прогестерона, снижающего накопление мембранного холестерина через регуляцию поздних эндосом, а также эстрогенов, действующих через несколько механизмов, в том числе регуляцию сигнального пути TLR4 рецептора.
Представляют интерес сведения об участии других представителей подсемейства АВСВ в патогенезе атеросклероза.
Помимо описанной функции ABCB4 в транспорте фосфатидилхолина и его участия в образовании желчи печенью, показана также экспрессия мрНК ABCB4 в моноцитах и макрофагах [62, 63], причем ABCB4 макрофагов препятствует образованию «пенистых клеток», уменьшая накопление липидов и в результате защищая организм от развития атеросклероза. У мышей с нокаутом ABCB4, получавших нормальную пищу, наблюдали более низкий уровень холестерина ЛПВП в сыворотке, что подтверждает влияние ABCB4 на метаболизм холестерина [63, 64]. S. Langheim с соавт. (2005) выдвинули гипотезу о том, что ABCB4 необходим для опосредованной транспортерами ABCG5 и ABCG8 секреции холестерина из гепатоцитов в желчь, что указывает на косвенную роль ABCB4 в секреции холестерина [63, 65]. Поскольку ABCB4 является флоппа-зой, энергозависимым транслокатором фосфатидилхолина от внутреннего к наружному листку плазматической мембраны, возможно также, что делеция ABCB4 имеет важные последствия для асимметрии фосфолипидной мембраны макрофагов [63, 66]. таким образом, ABCB4 могут косвенно способствовать атеросклеротическому поражению, влияя на накопление липидов в макрофагах в результате модуляции мембранной асимметрии липидов [63].
Другой представитель подсемейства АВСВ, АВСВ6, также может быть вовлечен в атерогенез [67, 68]. Известно, что тромбоциты участвуют в патогенезе атеросклероза [69, 70]. Активированные тромбоциты депонируют цитокины, такие как CCL5 или CXCL4, на поверхности эндотелиальных клеток, облегчая рекрутирование лейкоцитов в очаги воспаления, а также образуют агрегаты с нейтрофилами и моноцитами, что играет ключевую роль в выработке воспалительных цитокинов, биосинтезе лейкотриенов и выработке активных форм кислорода [70-73]. Тромбоциты происходят из мегакариоцитов, а последние из клеток-предшественниц мегакариоцитов в костном мозге и селезенке [70, 74]. В клетках-предшественницах мегакариоцитов наблюдается высокий уровень ABCB6, а его дефицит приводит к повышению количества циркулирующих тромбоцитов, взаимодействию тромбоцитов с воспалительными лейкоцитами и ускоренному развитию атеросклероза [75]. Литературные данные свидетельствуют о том, что ABCB6 защищает клетки от окислительного стресса, модулируя цитозольные активные формы кислорода [76, 77].
Подсемейство ABCO-транспортеров
Известна роль членов семейства ABCC в гомеостазе липидов: ABCC1-ABCC4 транслоцируют конъюгирован-ные или неконъюгированные соли желчных кислот [5,
78-80]. ABCC1 (MRP1 (multidrug resistance-associated protein 1) первоначально был идентифицирован как глута-тион-конъюгатный транспортер [5, 81], однако позже было описано его участие в транспорте липидов [5, 82], а также в воспалительных реакциях. Транспортер локализован в обогащенных холестерином актин-зависимых липидных рафтах, что обусловливает функциональную зависимость эффлюксной активности транспортера от кортикального актина. Кортикальный актин находится непосредственно под плазматической мембраной и стабилизирует не только липидные рафты, но и расположенный в них ABCC1.
однако в литературе имеется мало информации об участии холестерина в модуляции ABCC1. В одном исследовании было обнаружено, что при снижении уровня клеточного холестерина функциональная активность ABCC1 снижается [83], но в других работах было показано, что холестерин не является необходимым фактором для функции ABCC1 и, по-видимому, не участвует в механизмах функциональной связи ABCC1 с липид-ными рафтами [84, 85].
Роль АВСС1 в патогенезе атеросклероза в настоящий момент является предметом активных исследований. Было установлено, что ABCC1 играет определенную роль в регуляции сосудистого эндотелиального гомео-стаза и артериального давления, индуцируя выделение глутатиона из эндотелиальных клеток сосудов [86-88]. Имеются сообщения и о непосредственной вовлеченности транспортера в процесс атерогенеза [88, 89]. ABCC1 может способствовать возникновению и про-грессированию сердечно-сосудистых заболеваний, а ингибирование ABCC1 может представлять собой новую стратегию профилактики гипертонии, эндотели-альной дисфункции и атеросклеротического поражения сосудов у пациентов с высоким риском с сердечно-сосудистых заболеваний [68]. ABCC1 содержится в большом количестве в гладкомышечных клетках сосудов, которые составляют большинство клеток сосудистой стенки и вовлечены в процесс атеросклероза. ABCC1 действует как транспортер для таких веществ, как глутатион, окисленный глутатион и лейкотриен C4 (LTC4) [88-90], потенциально необходимых для регуляции продукции активных форм кислорода (АФК) в клетках сосудов. Предполагают, что на ранних стадиях развития атеросклеротического поражения, высвобождение LTC4 под действием ABCC1 из гладкомышечных клеток сосудов может иметь важное значение. На поздних стадиях основным источником LTC4, скорее всего, являются макрофаги. Кроме того, модуляция экспрессии ABCC1 в эндотелиальных клетках аорты человека влияет на сосудистую функцию [86, 90].
Другой представитель подсемейства ABCC, ABCC4, известный как переносчик циклических нуклеотидов, главным образом цАМФ и цГМФ, действует как эндогенный регулятор внутриклеточных уровней циклических нуклеотидов в гладкомышечных клетках сосудов и играет роль в их пролиферации, так как считают, что цАМФ и цГМФ, являются ключевыми вторичными мессендже-рами, действующими в качестве негативных регуляторов пролиферации клеток гладких мышц [68, 91]. Чрезмерная пролиферация гладкомышечных клеток — часть патогенеза атеросклероза. Факторы, регулирующие экспрессию ABCC4, еще не полностью известны, но было показано, что в гепатоцитах синтез ABCC4 индуцируется окислительным стрессом [90, 92]. Большое количество доказательств указывает на окислительный стресс в качестве важного пускового механизма в сложной цепи событий, приводящих к атеросклерозу [90, 93]. Повышенные уровни ABCC4 были установлены и в коронарных глад-комышечных клетках человека in vitro, в артериях крыс
и мышей после гипоксических состояний [68, 91, 94]. ABCC4 локализован преимущественно в кавеолах — богатых холестерином мембранных микродоменах, содержащих белок кавеолин. Обнаружено, что концентрация холестерина оказывает существенное влияние на конформацию и функцию транспортера [95, 96].
Подсемейство ABCG-транспортеров
Известно, что многие белки ABCG подсемейства также участвуют в липидном гомеостазе. Важная роль в липид-ном обмене отводится ABCG1- и ABCG4-транспортерам, которые представляют собой белки ABC половинного типа. Они состоят из N-концевого цитозольного нуклеотидсвязывающего домена (NBD) и C-концевого трансмембранного домена (TMD), имеющего 6 трансмембранных a-спиралей. ABCG1 и ABCG4 образуют гомо-димер или гетеродимер [97-100]. ABCG1 опосредует отток холестерина, 7-кетохолестерина, сфингомиелина и фосфатидилхолина к ЛПВП из клеток [98, 100-102]. ABCG1 выполняет важную роль в удалении избытка холестерина из периферических клеток, насыщая им ЛПВП и защищая клетки от перегрузки стеролами [100, 103]. Согласно принятой модели, ABCA1 обеспечивают первичное насыщение холестерином бедного липидами апоА-I, образуя таким образом «зарождающиеся» ЛПВП, которые в дальнейшем липидизируются ABCG1-зависимым холестериновым эффлюксом [104-108]. Учитывая наличие ABCG1-транспортера в макрофагах («пенистых клетках») в атеросклеротической бляшке человека, предполагают, что макрофагальный ABCG1 играет важную роль в развитии атеросклеротического поражения [60, 109]. Данное предположение нашло свое подтверждение в многочисленных отечественных и зарубежных исследованиях [60, 109-114]. Участие ABCG1 в липидном гомеостазе было проанализировано рядом авторов, продемонстрировавших, что экспрессия мРНК и синтез ABCG1 в макрофагах могут быть индуцированы холестериновой нагрузкой [108, 111-113]. Интересными представляются также данные о том, что ABCG1 присутствует в эндосомах и участвует в их холестериновом гомеостазе.
Помимо удаления холестерина из клеток, ABCG1 выполняет и другие физиологические функции, в том числе участвует в регуляции пролиферации Т-клеток [100, 107].
считают, что ABCG1 участвует в апоптозе клеток, в том числе макрофагов [100, 108, 115, 116]. Известно, что апоптоз играет важную роль в патогенезе атеросклероза: в ранних очагах поражения он носит антиатеро-генный характер, а при прогрессирующих поражениях апоптоз макрофагов способствует атерогенезу [1 08]. Вероятно, механизм участия ABCG1 в апоптозе определяется его холестерин-транспортной активностью, и от локализации транспортера на плазматической мембране или внутриклеточных мембранах органелл зависит его функционирование в качестве индуктора или ингибитора апоптоза [108].
Важными являются сведения об участии ABCG1 в поляризации макрофагов. Экспериментальные данные указывают на то, что дефицит ABCG1 способствует M1 поляризации макрофагов человека, причем,
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Blattner F.R., Plunkett G., Bloch C.A. et al. The complete genome sequence of Escherichia coll K-12. Science 1997; 277(5331): 1453-62.
2. Dean M., Hamon Y., Chimini G. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. J. Lipid Res. 2001; 42(7): 1007-17.
3. Phillips M.C. Is ABCA1 a lipid transfer protein? J. Lipid Res. 2018; 59(5): 749-63.
вероятно, молекулярный механизм опосредуется через сигнальный путь Akt [114]. В соответствии с существующими представлениями большая часть клеток в центре атеросклеротической бляшки — М1-макрофаги.
ABCG4 имеет 69% идентичность и 84% сходство по составу аминокислот с ABCG1, опосредует отток холестерина в ЛПВП подобно ABCG1 [100, 101]. ABCG4 представлен в предшественницах мегакариоцитов костного мозга и, как ABCG1 , защищает клетки от перегрузки стеролами. Известно, что ABCG4 подавляет пролиферацию клеток-предшественниц мегакариоцитов за счет снижения передачи сигналов рецептора тромбопоэтина в липидных рафтах [100, 117]. Кроме усиления атеро-генеза, у мышей с нокаутом гена ABCG4 был обнаружен артериальный тромбоз, коррелирующий с увеличением количества ретикулярных тромбоцитов, комплексов тромбоцитов, лейкоцитов и микрочастиц тромбоцарного происхождения, которые обладают доказанными проате-росклеротическими и протромботическими свойствами. Исследователи связывают увеличение продукции тромбоцитов, вызванное нарушением метаболизма холестерина в его клетках-предшественницах, с ускоренным атерогенезом и артериальным тромбозом [118, 119].
Полученные результаты позволяют предположить роль транспортеров ABCG1 и ABCG4 в пролиферации клеток, апоптозе и иммунном ответе, а также то, что эти различные процессы могут быть связаны с регуляцией состава липидных рафтов [100, 120, 121].
ABCG2 (BCRP, Breast cancer resistance protein] — другой представитель подсемейства ABCG, чаще ассоциируемый с выведением лекарственных веществ [5], также участвует в транспорте стеролов, причем холестерин может стимулировать АТФазную активность транспортера [5, 122, 123].
ABCG5 и ABCG8 играют роль в метаболизме липидов и опосредуют отток холестерина и ситосте-рола из стенок кишечника и гепатоцитов в желчный проток и просвет кишечника [50, 124]. Мутации генов ABCG5 и ABCG8 вызывают ситостеролемию, для которой характерно усиление всасывания растительных и рыбных стеринов, а их пониженная билиарная экскреция приводит к повышению уровня токсических ситостеролов в крови и раннему развитию атеросклероза и инфаркта миокарда. Участие ABCG5 и ABCG8 в атерогенезе может заключаться и в том, что они обеспечивают транскишечную экскрецию холестерина, т. е. альтернативный небилиарный путь его выведения. Поглощение холестерина из липопротеинов плазмы энтероцитами на базола-теральной мембране вместе с выделением холестерина транспортерами ABCG5 и ABCG8 являются основными путями транскишечной экскреции холестерина.
Таким образом, ряд членов семьи ABC-транспортеров выполняют важную функцию по поддержанию липидного гомеостаза. Их участие в атерогенезе многогранно, так как транспортеры вовлечены во многие звенья патогенеза и функционирования различных клеток, включенных в процесс атеросклероза. Холестерин способен регулировать их транспортную активность. Изменение концентрации холестерина и его распределение в мембранах клеток может представлять механизм модулирования функции трансмембранных белков.
4. Tarllng E.J., de Agular Vallim T.Q., Edwards P.A. Role of ABC transporters In lipid transport and human disease. Trends Endocrinol. Metab. 2013; 24(7): 342-50.
5. Neumann J., Rose-Sperling D., Hellmichet U.A. Diverse relations between ABC transporters and lipids: An overview. Biochimica et Biophysica Acta 2017; 1859(4): 605-18.
6. Barreto-Ojeda E., Corradi V., Gu R.X. et al. Coarse-grained molecular dynamics simulations reveal lipid access pathways in P-glycoprotein. J. Gen. Physiol. 2018; 150(3): 417-29.
7. Dawson R.J.P., Locher K.P. Structure of a bacterial multidrug ABC transporter. Nature 2006; 443(7108): 180-5.
8. Song Y., Kenworthy A.K., Sanders C.R. Cholesterol as a co-solvent and a ligand for membrane proteins. Protein Sci. 2014; 23(1): 1-22.
9. Fantini J., Barrantes F.J. How cholesterol interacts with membrane proteins: an exploration of cholesterol-binding sites including CRAC, CARC, and tilted domains. Front. Physiol. 2013; 4: 31.
10. Biemans-Oldehinkel E., Doeven M.K., Poolman B. ABC transporter architecture and regulatory roles of accessory domains. FEBS Lett. 2006; 580(4): 1023-35.
11. Luciani M.F., Denizot F., Savary S. et al. Cloning of two novel ABC transporters mapping on human chromosome 9. Genomics 1994; 21(1): 150-9.
12. Qian H., Zhao X., Cao P. et al. Structure of the Human Lipid Exporter ABCA1. Cell 2017; 169(7): 1228-39.
13. Landry Y.D., Denis M., Nandi S. et al. ATP-binding cassette transporter A1 expression disrupts raft membrane microdomains through its ATPase-related functions. J. Biol. Chem. 2006; 281: 36091-101.
14. Nagao K., Kimura Y., Mastuo M. et al. Lipid outward translocation by ABC proteins. FEBS Lett. 2010; 584: 2717-23.
15. Smith J.D., Le Goff W., Settle M. et al. ABCA1 mediates concurrent cholesterol and phospholipid efflux to apolipoprotein A-I.J. Lipid Res. 2004; 45(4): 635-44.
16. Westerterp M., Bochem A.E., Yvan-Charvet L. et al. Tall ATP-Binding Cassette Transporters, Atherosclerosis and Inflammation. Circulation Research 2014; 114: 157-70.
17. Demina E.P., Miroshnikova V.V., Schwarzman A.L. Role of the ABC transporters A1 and G1, key reverse cholesterol transport proteins, in atherosclerosis. Molecular Biology 2016; 50(2): 193-9.
18. Ruyss J.M., Lonez C. Role of lipid microdomains in TLR-mediated signaling. Biochim. Biophys. Acta 2015; 9: 1860-7.
19. Padron D., Wang Y.J., Yamamoto M. et al. Phosphatidylinositol phosphate 5-kinase Ibeta recruits AP-2 to the plasma membrane and regulates rates of constitutive endocytosis. J. Cell Biol. 2003; 162: 693-701.
20. Gulshan K., Brubaker G., Conger H. et al. PI (4,5) P2 Is Translocated by ABCA1 to the Cell Surface Where It Mediates Apolipoprotein A1 Binding and Nascent HDL Assembly. Circ. Res. 2016; 119(7): 827-38.
21. Kagan J.C., Medzhitov R. Phosphoinositide-mediated adaptor recruitment controls toll-like receptor signaling. Cell 2006; 125: 943-55.
22. Fitzgerald K.A., Chen Z.J. Sorting out Toll signals. Cell 2006; 125: 834-6.
23. Semaan N., Alsaleh G., Gottenberg J.E. et al. Etk/BMX, a Btk Family Tyrosine Kinase, and Mal Contribute to the Cross-Talk between MyD88 and FAK Pathways. J. Immunol. 2008; 180(5): 3485-91.
24. Wang N., Lan D., Gerbod-Giannone M. et al. ATP-binding cassette transporter A7 (ABCA7) binds apolipoprotein A-I and mediates cellular phospholipid but not cholesterol efflux. J. Biol. Chem. 2003; 278(44): 42906-12.
25. Ye D., Meurs I., Ohigashi M. Macrophage ABCA5 deficiency influences cellular cholesterol efflux and increases susceptibility to atherosclerosis in female LDLr knockout mice. Biochemical and Biophysical Research Communications 2010; 395(3): 387-94.
26. Sharom F.J. The P-glycoprotein efflux pump: how does it transport drugs? J. Membr. Biol. 1997; 160(3): 161-75.
27. Sharom F.J. Complex Interplay between the P-Glycoprotein Multidrug Efflux Pump and the Membrane: Its Role in Modulating Protein Function. Front. Oncol. 2014; 4: 41.
28. Linton K.J. Lipid flopping in the liver. Biochem. Soc. Trans. 2015; 43(5): 1003-10.
29. Zhao Y., Ishigami M., Nagao K. et al. ABCB4 exports phosphatidyl-choline in a sphingomyelin-dependent manner. J. Lipid Res. 2015; 56(3): 644-52.
30. Riordan J.R., Deuchars K., Kartner N. et al. Amplification of P-gly-coprotein genes in multidrug-resistant mammalian cell lines. Nature 1985; 316(6031): 817-9.
31. Cario E. P-glycoprotein multidrug transporter in inflammatory bowel diseases: More questions than answers. World J. Gastroenterol. 2017; 23(9): 1513-20.
32. Juliano R.L., Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochim. Biophys. Acta 1976; 455(1): 152-62.
33. Ambudkar S.V., Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z.E. et al. P-glycoprotein: from genomics to mechanism. Oncogene 2003; 22(47): 7468-85.
34. Черных И.В., Щулькин А.В., Мыльников П.Ю. и др. Функциональная активность гликопротеина-P в гематоэнцефалическом барьере на фоне экспериментального паркинсонического синдрома. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова 2019; 27(2): 150-9. [Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Mylnikov P.Yu. et al. Functional activity of P-glycoprotein in blood-brain barrier during experimental parkinson's syndrome. I.P. Pavlov Russian medical biological bulletin 2019; 27(2): 150-9].
35. Черных И.В., Щулькин А.В., Гацанога М.В. и др. Функциональная активность гликопротеина-P на фоне ишемии головного мозга. Наука молодых (Eruditio Juvenium) 2019; 7(1): 46-52. [Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Gatsanoga M.V et al. Functional activity of P-glycoprotein with underlying brain ischemia. Science of the young (Eruditio Juvenium) 2019; 7(1): 46-52].
36. Chufan E.E., Sim H.M., Ambudkar S.V. Molecular basis of the polyspeclflclty of P-glycoprotein (ABCB1): recent biochemical and structural studies. Adv. Cancer Res. 2015; 125: 71-96.
37. Subramanian N., Condic-Jurkic K., O'Mara M.L. Structural and dynamic perspectives on the promiscuous transport activity of P-glycopro-tein. Neurochem. Int. 2016; 98: 146-52.
38. Higgins C.F., Gottesman M.M. Is the multidrug transporter a flip-pase? Trends Biochem. Sci. 1992; 17(1): 18-21.
39. Bosch I., Dunussi-Joannopoulos K., Wu R.L. Phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine behave as substrates of the human MDR1 P-gly-coprotein. Biochemistry 1997; 36: 5685-94.
40. Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem. 2011; 50(1): 161-78.
41. Hodges L.M., Markova S.M., Chinn L.W. et al. Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein) Pharmacogenet. Genomics 2011; 21(3): 152-61.
42. Aller S.G., Yu J., Ward A. et al. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. Science 2009; 323(5922): 1718-22.
43. Loo T.W., Clarke D.M. Reconstitution of drug-stimulated ATPase activity following co-expression of each half of human P-glycoprotein as separate polypeptides. J. Biol. Chem. 1994; 269: 7750-5.
44. Chen Z., Shi T., Zhang L. et al. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family in multidrug resistance: A review of the past decade. Cancer Lett. 2016; 370(1): 153-64.
45. Li J., Jaimes K.F., Aller S.G. Refined structures of mouse P-glycopro-tein. Protein Sci. 2014; 23: 34-46.
46. Leong M.K., Chen H.B., Shih Y.H. Prediction of promiscuous p-glycoprotein inhibition using a novel machine learning scheme. PLoS One 2012; 7: e33829.
47. Marcoux J., Wang S.C., Politis A. et al. Mass spectrometry reveals synergistic effects of nucleotides, lipids, and drugs binding to a multidrug resistance efflux pump. PNAS USA 2013; 110(24): 9704-9.
48. Ferreira R.J., Ferreira M.J.U., Dos Santos D.J.V.A. Do drugs have access to the P-glycoprotein drug-binding pocket through gates? J. Chem. Theory Comput. 2015; 11(10): 4525-9.
49. van Helvoort A., Smith A.J., Sprong H. et al. MDR1 P-glycoprotein is a lipid translocase of broad specificity, while MDR3 P-glycoprotein specifically translocates phosphatidylcholine. Cell 1996; 87(3): 507-17.
50. Kimura Y., Kioka N., Kato H. et al. Modulation of drug-stimulated ATPase activity of human MDR1/P-glycoprotein by cholesterol. Biochem. J. 2007; 401(2): 597-605.
51. Garrigues A., Escargueil A.E., Orlowski S. The multidrug transporter, P-glycoprotein, actively mediates cholesterol redistribution in the cell membrane. PNAS USA 2002; 99(16): 10347-52.
52. Clay A.T., Lu P., Sharom F.J. Interaction of the P-glycoprotein multidrug transporter with sterols. Biochemistry 2015; 54(43): 6586-97.
53. Maki N., Hafkemeyer P., Dey S. Allosteric modulation of human P-glycoprotein: inhibition of transport by preventing substrate translocation and dissociation. J. Biol. Chem. 2003; 278: 18132-9.
54. Dey S., Ramachandra M., Pastan I. et al. Evidence for two nonidenti-cal drug-interaction sites in the human P-glycoprotein. PNAS USA 1997; 94(20): 10594-9.
55. Loo T.W., Bartlett M.C., Clarke D.M. Simultaneous binding of two different drugs in the binding pocket of the human multidrug resistance P-glycoprotein. J. Biol. Chem. 2003; 278(41): 39706-10.
56. Li H., Papadopoulos V. Peripheral-type benzodiazepine receptor function in cholesterol transport. Identification of a putative cholesterol recognition/interaction amino acid sequence and consensus pattern. Endocrinology 1998; 139: 4991-7.
57. Baier C.J., Fantini J., Barrantes F.J. Disclosure of cholesterol recognition motifs in transmembrane domains of the human nicoticin acetylcholine receptor. Sci. Reports 2011; 1: 69.
58. Fantini J., Barrantes F.J. Sphingolipid/cholesterol regulation of neurotransmitter receptor conformation and function. Biochim. Biophys. Acta 2009; 1788(11): 2345-61.
59. Langmann T., Mauerer R., SchmitzHuman G. ATP-binding cassette transporter TaqMan low-density array: analysis of macrophage differentiation and foam cell formation. Clin. Chem. 2006; 52: 310-3.
60. Pennings M., Meurs I., Ye D. et al. Regulation of cholesterol homeostasis in macrophages and consequences for atherosclerotic lesion development. FEBS Letters 2006; 580: 5588-96.
61. Batetta B., Mulas M.F., Petruzzo P. et al. Opposite pattern of MDR1 and caveolin-1 gene expression in human atherosclerotic lesions and proliferating human smooth muscle cells. Cell. Mol. Life Sci. 2001; 58(8): 1113-20.
62. Klucken J., Buchler C., Orso E. et al. ABCG1 (ABC8), the human homolog of the Drosophila white gene, is a regulator of macrophage cholesterol and phospholipid transport. PNAS USA 2000; 2: 817-22.
63. Pennings M., Hildebrand R.B., Ye D. et al. Bone marrow-derived multidrug resistance protein ABCB4 protects against atherosclerotic lesion development in LDL receptor knockout mice. Cardiovascular Research 2017; 76(1): 175-83.
64. Voshol P.J., Havinga R., Wolters H. et al. Reduced plasma cholesterol and increased fecal sterol loss in multidrug resistance gene 2 P-glycoprotein-deficient mice. Gastroenterology 1998; 114: 1024-34.
65. Langheim S., Yu L., von Bergmann K. et al. ABCG5 and ABCG8 require MDR2 for secretion of cholesterol into bile. J. Lipid Res. 2005; 46: 1732-8.
66. Daleke D.L. Regulation of transbilayer plasma membrane phospholipid asymmetry. J. Lipid Res. 2003; 44: 233-42.
67. Murphy A.J., Sarrazy V., Wang N. et al. Deficiency of ATP-binding cassette transporter B6 in megakaryocyte progenitors accelerates atherosclerosis in mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014; 34: 751-8.
68. Schumacher T., Benndorf R.A. ABC Transport Proteins in Cardiovascular Disease-A Brief Summary. Molecules 2017; 22(4): 589.
69. Huo Y., Schober A., Forlow S.B. et al. Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E. Nat. Med. 2003; 9(1): 61-7.
70. Wang N., Tall A.R. Cholesterol in platelet biogenesis and activation. Blood 2016; 127(16): 1949-53.
71. Koenen R.R., von Hundelshausen P., Nesmelova I.V. et al. Disrupting functional interactions between platelet chemokines inhibits atherosclerosis in hyperlipidemic mice. Nat. Med. 2009; 15(1): 97-103.
72. Sreeramkumar V., Adrover J.M., Ballesteros I. et al. Neutrophils scan for activated platelets to initiate inflammation. Science 2014; 346(6214): 1234-8.
73. Schrottmaier W.C., Kral J.B., Badrnya S. et al. Aspirin and P2Y12 Inhibitors in platelet-mediated activation of neutrophils and monocytes. Thromb. Haemost. 2015; 114(3): 478-9.
74. Machlus K.R., Italiano J.E., Jr. The incredible journey: From megakaryocyte development to platelet formation. J. Cell Biol. 2013; 201(6): 785-96.
75. Soehnlein O. The ABC of Thrombopoiesis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2014; 34: 700-1.
76. Chavan H., Oruganti M., Krishnamurthy P. The ATP-binding cassette transporter ABCB6 is induced by arsenic and protects against arsenic cytotoxicity. Toxicol. Sci. 2011; 120(2): 519-28.
77. Boswell-Casteel R.C., Fukuda Y., Schuetz J.D. ABCB6, an ABC Transporter Impacting Drug Response and Disease. AAPS J. 2017; 20(1): 8.
78. Gerloff T., Stieger B., Hagenbuch B. et al. The sister of P-glycoprotein represents the canalicular bile salt export pump of mammalian liver. J. Biol. Chem. 1998; 273(16): 10046-50.
79. Akita H., Suzuki H., Ito K. et al. Characterization of bile acid transport mediated by multidrug resistance associated protein 2 and bile salt export pump. Biochim. Biophys. Acta 2001; 1511: 7-16.
80. Hirohashi T., Suzuki H., Takikawa H. et al. ATP-dependent transport of bile salts by rat multidrug resistance-associated protein 3 (Mrp3). J. Biol. Chem. 2000; 275(4): 2905-10.
81. Cole S.P., Deeley R.G. Transport of glutathione and glutathione conjugates by MRP1. Trends Pharmacol. Sci. 2006; 27(8): 438-46.
82. Raggers R.J., van Helvoort A., Evers R.et al. The human multidrug resistance protein MRP1 translocates sphingolipid analogs across the plasma membrane. J. Cell Sci. 1999; 112(3): 415-22.
83. Marbeuf-Gueye C., Stierle V., Sudwan P. et al. Perturbation of membrane microdomains in GLC4 multidrug-resistant lung cancer cells: modification of ABCC1 (MRP1) localization and functionality. FEBS J. 2007; 274(6): 1470-80.
84. Kok J.W., Klappe K., Hummel I. The Role of the Actin Cytoskeleton and Lipid Rafts in the Localization and Function of the ABCC1 Transporter. Advances in Biology 2014; 3: 1-11.
85. Meszaros P., Klappe K., Hummel I. et al. Function of MRP1/ ABCC1 is not dependent on cholesterol or cholesterol-stabilized lipid rafts. Biochem. J. 2011; 437(3): 483-91.
86. Mueller C.F.H., Widder J.D., McNally J.S. et al. The Role of the Multidrug Resistance Protein-1 in Modulation of Endothelial Cell Oxidative Stress. Circ. Res. 2005; 97(7): 637-44.
87. Widder J.D., Guzik T.J., Mueller C.F.H. et al. Role of the multidrug resistance protein-1 in hypertension and vascular dysfunction caused by angiotensin II. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27(4): 762-8.
88. Hirrlinger J., Konig J., Keppler D. et al. The multidrug resistance protein MRP1 mediates the release of glutathione disulfide from rat astrocytes during oxidative stress. J. Neurochem. 2001; 76: 627-36.
89. Mueller C.F.H., Widder J.D., McNally J.S. et al. The role of the multidrug resistance protein-1 in modulation of endothelial cell oxidative stress. Circ. Res. 2005; 97: 637-44.
90. Mueller C.F.H., Wassmann K., Widder J.D. et al. Multidrug Resistance Protein-1 Affects Oxidative Stress, Endothelial Dysfunction, and Atherogenesis via Leukotriene C4 Export. Circulation 2008; 117: 2912-8.
91. Sassi Y., Lipskaia L., Vandecasteele G. et al. Multidrug resistance-associated protein 4 regulates cAMP-dependent signaling pathways and controls human and rat SMC proliferation. J. Clin. Investig. 2008; 118: 2747-57.
92. Maher J.M., Dieter M.Z., Aleksunes L.M. et al. Oxidative and electro-philic stress induces multidrug resistance-associated protein transporters via the nuclear factor-E2-related factor-2 transcriptional pathway. Hepatol-ogy 2007; 46: 1597-610.
93. Tardif J.C. Clinical results with AGI-1067: a novel antioxidant vascular protectant. Am.J. Cardiol. 2003; 91: 41A-9A.
94. Sellers Z.M., Naren A.P., Xiang Y. et al. MRP4 and CFTR in the regulation of cAMP and ß-adrenergic contraction in cardiac myocytes. Eur. J. Pharmacol. 2012; 681: 80-7.
95. Chantemargue B., Meo F.D., Berka K. Structural patterns of the human ABCC4/MRP4 exporter in lipid bilayers rationalize clinically observed polymorphisms. Pharmacological Research 2018; 133: 318-27.
96. Mueller C.F.H., Wassmann K., Widder J.D. et al. Multidrug resistance protein-1 affects oxidative stress, endothelial dysfunction, and atherogenesis via leukotriene C4 export. Circulation 2008; 117: 2912-8.
97. Kobayashi A., Takanezawa Y., Hirata T. et al. Efflux of sphingomyelin, cholesterol, and phosphatidylcholine by ABCG1. J. Lipid Res. 2006; 47(8]: 1791-802.
98. Cserepes J., Szentpetery Z., Seres L. et al. Functional expression and characterization of the human ABCG1 and ABCG4 proteins: indications for heterodimerization. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 320(3]: 860-7.
99. Sano O., Ito S., Kato R. et al. ABCA1, ABCG1, and ABCG4 Are Distributed to Distinct Membrane Meso-Domains and Disturb Detergent-Resistant Domains on the Plasma Membrane. PLоS ONE 2014; 9(10]: e109886.
100. Wang N., Lan D., Chen W. et al. ATP-binding cassette transporters G1 and G4 mediate cellular cholesterol efflux to high-density lipoproteins. PNAS USA 2004; 101(26]: 9774-9.
101. Terasaka N., Wang N., Yvan-Charvet L. et al. High-density lipoprotein protects macrophages from oxidized low-density lipoprotein-induced apoptosis by promoting efflux of 7-ketocholesterol via ABCG1. PNAS USA 2007; 104(38]: 15093-8.
102. Kennedy M.A., Barrera G.C., Nakamura K. et al. ABCG1 has a critical role in mediating cholesterol efflux to HDL and preventing cellular lipid accumulation. Cell Metab. 2005; 1(2]: 121-31.
103. Bensinger S.J., Bradley M.N., Joseph S.B. et al. LXR Signaling Couples Sterol Metabolism to Proliferation in the Acquired Immune Response. Cell 2008; 134(1]: 97-111.
104. Vaughan A.M., Oram J.F. ABCA1 and ABCG1 or ABCG4 act sequentially to remove cellular cholesterol and generate cholesterol-rich HDL. J. Lipid Res. 2006; 47: 2433-43.
105. Gelissen I.C., Harris M., Rye K.A. et al. ABCA1 and ABCG1 syner-gize to mediate cholesterol export to apoA-IArterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26: 534-40.
106. Jessup W., Gelissen I.C., Gaus K. et al. Roles of ATP binding cassette transporters A1 and G1, scavenger receptor BI and membrane lipid domains in cholesterol export from macrophages. Curr. Opin. Lipidol. 2006; 17: 247-57.
107. Oram J.F., Vaughan A.M. ATP-binding cassette cholesterol transporters and cardiovascular disease. Circ. Res. 2006; 99: 1031-43.
108. Seres L., Cserepes J., Elkind N.B. et al. Functional ABCG1 expression induces apoptosis in macrophages and other cell types. Biochim. Biophys. Acta 2008; 1778(10]: 2378-87.
109. Lorkowski S., Kratz M., Wenner C. et al. Expression of the ATP-binding cassette transporter gene ABCG1 (ABC8] in Tangier disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 283: 821-30.
110. Демина Е.П., Мирошникова В.В., Шварцман А.Л. Роль ABC-транспортеров A1 и G1 — ключевых белков обратного транспорта холестерина — в развитии атеросклероза. Молекулярная биология 2016; 50(2]: 223-30. [Demina E.P., Miroshnikova V.V., Schwarzman A.L. Role of the ABC transporters A1 AND G1, key reverse cholesterol transport proteins, in atherosclerosis. Molecular Biology 2016; 50(2]: 223-30].
111. Klucken J., Buchler C., Orso E. et al. ABCG1 (ABC8], the human homolog of the Drosophila white gene, is a regulator of macrophage cholesterol and phospholipid transport. PNAS USA 2000; 97: 817-22.
112. Venkateswaran A., Repa J.J., Lobaccaro J.M. et al. Human white/ murine ABC8 mRNA levels are highly induced in lipid-loaded macrophages. A transcriptional role for specific oxysterols. J. Biol. Chem. 2000; 275: 14700-7.
113. Baldan A., Tarr P., Lee R. et al. ATP-binding cassette transporter G1 and lipid homeostasis. Curr. Opin. Lipidol. 2006; 17: 227-32.
114. Sag D., Purcu D.U., Altunay M. The cholesterol transporter ABCG1 modulates macrophage polarization in human monocyte-derived macrophages. J. Immunol. 2019; 202: 187.
115. Yvan-Charvet L., Pagler T.A., Seimon T.A. et al. ABCA1 and ABCG1 Protect Against Oxidative Stress-Induced Macrophage Apoptosis During Efferocytosis. Circ. Res. 2010; 106(12]: 1861-9.
116. Pommier A.J.C., Alves G., Viennois E. et al. Liver X Receptor activation downregulates AKT survival signaling in lipid rafts and induces apoptosis of prostate cancer cells. Oncogene 2010; 29(18]: 2712-23.
117. Murphy A.J., Bijl N., Yvan-Charvet L. et al. Cholesterol efflux in megakaryocyte progenitors suppresses platelet production and thrombocytosis. Nat. Med. 2013; 19: 586-94.
118. Westerterp M., Bochem A.E., Yvan-Charvet L. et al. ATP-binding cassette transporters, atherosclerosis, and inflammation. Circ. Res. 2014; 114(1]: 157-70.
119. Murphy A.J., Bijl N., Yvan-Charvet L. et al. Cholesterol efflux in megakaryocyte progenitors suppresses platelet production and thrombocytosis. Nat. Med. 2013; 19(5]: 586-94.
120. Vaughan A.M., Oram J.F. ABCA1 redistributes membrane cholesterol independent of apolipoprotein interactions. J. Lipid Res. 2003; 44(7]: 1373-80.
121. Vaughan A.M., Oram J.F. ABCG1 Redistributes Cell Cholesterol to Domains Removable by High Density Lipoprotein but Not by Lipid-depleted Apolipoproteins. J. Biol. Chem. 2005; 280(34]: 30150-7.
122. Janvilisri T., Venter H., Shahi S. et al. Sterol transport by the human breast cancer resistance protein (ABCG2] expressed in Lactococcus lactis. J. Biol. Chem. 2003; 278(23]: 20645-51.
123. Pal A., Mehn D., Molnar E. Cholesterol potentiates ABCG2 activity in a heterologous expression system: improved in vitro model to study function of human ABCG2. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 321(3]: 1085-94.
124. Yu L., Hammer R.E., Li-Hawkins J. et al. Disruption of Abcg5 and Abcg8 in mice reveals their crucial role in biliary cholesterol secretion. PNAS USA 2002; 99(25]: 16237-42.
