CC BY
189
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 576.385.344: 578.24/.76
ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ХОЛЕСТЕРИНА В МАКРОФАГАХ М.И. Букринский1- 2, В.П. Карагодин1, Д.Д. Свиридов1, А.Н. Орехов1- 2
1НИИ атеросклероза РАЕН, Москва 2НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва E-mail: vpka@mail.ru
VIRUS INFECTION AND CHOLESTEROL METABOLISM IN MACROPHAGES M.I. Bukrinsky1’ 2, V.P. Karagodin1, D.D. Sviridov1, А.№ Orekhov1- 2
Institute for Atherosclerosis Research of the Russian Academy of Natural Sciences, Moscow institute of General Pathology and Pathophysiology of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Макрофаги играют центральную роль в патогенезе атеросклероза и являются хозяином для ряда вирусов. Холестерин также играет ключевую роль в реакциях врожденного иммунного ответа против вирусной инфекции. Хотя ослабление врожденного иммунного ответа за счет увеличения содержания холестерина в клетке может быть преднамеренной стратегией, используемой вирусами для повышения патогенной эффективности, рост риска атеросклероза может быть побочным продуктом этого. В обзоре описаны различные механизмы, позволяющие вирусам использовать метаболизм холестерина в макрофагах, отбирая холестерин либо на цели увеличения вирусной репликации и/или изменяя врожденный иммунный ответ. Дальнейшее выяснение механизмов связи вирусных инфекций с метаболизмом холестерина в макрофагах может быть полезным для разработки подходов к лечению как атеросклероза, так и вирусных заболеваний.
Ключевые слова: макрофаги, атеросклероз, холестерин, вирусные инфекции.
Macrophages play a central role in the pathogenesis of atherosclerosis and also are a host for a number of viruses. Cholesterol plays a pivotal role in innate antiviral immune responses. Although impairing innate immune response by increasing cell cholesterol content may be a deliberate strategy used by a pathogen to improve its infectivity, enhancing the risk of atherosclerosis is likely a byproduct. The authors describe in this review various mechanisms enabling viruses to exploit macrophage pathways of cholesterol metabolism, thus diverting cholesterol for a purpose of increasing viral replication and/or for altering innate immune responses. Further elucidation of the mechanisms connecting viral infection and macrophage cholesterol metabolism may be fruitful for developing approaches to treatment of atherosclerosis and viral diseases.
Кеу words: macrophages, atherosclerosis, cholesterol, viral diseases.
Макрофаги играют центральную роль в патогенезе атеросклероза и, кроме того, являются хозяином для ряда вирусов, наиболее важным из которых является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Многие вирусы, включая ВИЧ, нуждаются в холестерине для их репликации; холестерин также играет ключевую роль в реакциях врожденного иммунного ответа против вирусной инфекции. Хотя ослабление врожденного иммунного ответа за счет увеличения содержания холестерина в клетке может быть преднамеренной стратегией, используемой вирусами для повышения патогенной эффективности, повышение риска атеросклероза может быть побочным продуктом такой вирусной стратегии, максимального расширения их эффективности. Из этого следует, что связь между вирусной инфекцией и повышенным риском развития атеросклероза предполагает связь между вирусиндуцированны-
ми изменениями в метаболизме холестерина и атеросклерозом, но механизмы такой связи не выявлены.
В обзоре описаны различные механизмы, позволяющие вирусам использовать метаболизм холестерина в макрофагах, отбирая холестерин либо на цели увеличения вирусной репликации и/или изменяя врожденный иммунный ответ. Для изменения клеточного содержания холестерина вирусы “грабят” пути, ответственные за поддержание внутриклеточного метаболизма холестерина. Повреждение этих путей вирусной инфекцией может вызвать неспособность макрофагов контролировать накопление холестерина и привести к образованию пенистых клеток, являющихся характерной чертой атеросклероза. Дальнейшее выяснение механизмов связи вирусных инфекций с метаболизмом холестерина в макрофагах может быть полезным для разработки подходов к ле-
чению как атеросклероза, так и вирусных заболеваний.
Физиологическая роль тканевых макрофагов заключается в обеспечении клеточных иммунных ответов как реакции на вторжение патогенов, включая вирусы. Патогены, в свою очередь, разрабатывают стратегии, чтобы “перехитрить” или даже использовать защитные механизмы макрофагов для своих целей, чтобы добиться преимуществ. Когда клеточные защитные механизмы исчерпывают себя, возникают значительные патологические проблемы. Иногда оба фактора объединяются вместе, и именно это, по-видимому, происходит, когда вирусы используют метаболизм холестерина макрофагов.
Помимо важной роли в иммунном ответе метаболизм холестерина в макрофагах является ключевым элементом в патогенезе атеросклероза [1], который в настоящее время является самой распространенной болезнью человека. Попытаемся вкратце рассмотреть, что известно о том, каким образом вирусы вмешиваются в метаболизм холестерина макрофагов, и каковы возможные последствия этого вмешательства.
Метаболизм холестерина в макрофагах
Макрофаги, как и все другие клетки, кроме гепатоци-тов, не способны деградировать холестерин в заметной степени. Следовательно, клеточное содержание холестерина, по существу, - баланс между захватом холестерина и оттоком холестерина. Двумя основными механизмами обеспечения клеток холестерином являются рецептор-опосредованный захват липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) плазмы крови и внутриклеточный биосинтез холестерина. Каждый из этих двух основных путей накопления холестерина может полностью удовлетворить потребности клетки в случае дефицита холестерина, и оба они строго регулируются [2]. Однако при некоторых патофизиологических условиях, таких как воспаление, высокая концентрация ЛПНП в плазме крови и окислительный стресс может произойти образование модифицированных, в основном окисленных ЛПНП [3]. Модифицированные ЛПНП взаимодействуют со скевенджер-рецепторами на поверхности нескольких типов клеток, включая макрофаги. Захват модифицированных липоп-ротеидов не регулируется в зависимости от содержания холестерина в клетке и может привести к неконтролируемой перегрузке макрофагов избыточным холестерином [4, 5]. Если это не компенсируется увеличением оттока холестерина, то может произойти накопление холестерина и формирование нагруженных липидами пенистых клеток с последующим развитием жирной полосы в артериальной стене, одной из первых стадий в формировании атеросклеротической бляшки. Скевенджер-рецеп-торы семейства SR-А и CD36 были определены в качестве рецепторов для модифицированных липопротеидов на макрофагах, и их отношение к захвату липидов было продемонстрировано in vitro и in vivo [6, 7].
Избыток холестерина может быть компенсирован обратной регуляцией, влияющей на биосинтез холестерина и экспрессию рецепторов ЛПНП. Однако способности клеток компенсировать серьезный избыток холестерина, вызванный модифицированными ЛПНП путем
уменьшения поглощения ЛПНП и синтеза холестерина, весьма ограничены. Два других механизма для компенсации избыточного свободного холестерина - это синтез эфиров холестерина и отток холестерина. Хотя синтез эфиров холестерина может обеспечить временное облегчение; непрерывная продукция сложных эфиров холестерина приводит к избыточному накоплению внутриклеточных липидных капель. Сочетание повышенной доставки холестерина в макрофаги и недостаточный отток холестерина ведут к накоплению свободного холестерина и сложных эфиров холестерина в клетках. Нагруженные холестерином макрофаги являются основной составляющей раннего атеросклеротического поражения и являются своего рода триггером других элементов патогенеза атеросклероза, таких как хроническое воспаление, фенотипическая модификация гладкомышечных клеток и перепроизводство белков внеклеточного матрикса [1]. Перегрузка макрофагов свободным холестерином приводит к их апоптозу и некрозу, что вносит свой вклад в некротическое и кальцинированное ядро поздней атеросклеротической бляшки [23, 24]. Таким образом, гомеостаз холестерина в решающей степени зависит от способности клеток избавиться от избыточного холестерина путем его оттока. Описано несколько основных путей оттока холестерина.
Связанный с АТФ кассетный транспортер A1 (ABCA1)-зависимый путь заключается в липидировании аполипоп-ротеина A-I (apoA-I) клеточными липидами и формировании насцентной частицы ЛПВП [8]. Это является основным каналом оттока холестерина во многих типах клеток, но в макрофагах - самым главным каналом. Отдельные нарушения ABCA1 в макрофагах приводят к накоплению холестерина в клетках и развитию атеросклероза [9, 10]. Мутации в ABCA1 вызывают болезнь Танжера -расстройство, характеризующееся отсутствием ЛПВП и обратного транспорта холестерина [11]. Нокаутные по ABCA1 мыши не имеют в плазме ЛПВП и характеризуются накоплением холестерина в макрофагах [12]. И наоборот, в ABCA1 трансгенных мышах выявляется повышение уровня ЛПВП, повышенный обратный транспорт холестерина и высокий уровень защиты от атеросклероза [13]. Экспрессия ABCA1 транскрипционно регулируется ядерным рецептором печени Х (LXR), который действует как гетеродимера с ретиноидным рецептором Х (RXR) [14]. Недавно было показано, что два других АВС-транспорте-ра, ABCG1 и ABCG4, причастны к оттоку холестерина [1517]. Эти транспортеры способствуют оттоку холестерина к зрелой частице ЛПВП, но не к обедненной липидами ApoA-I.
Второй путь, который, вероятно, играет важную роль в поддержании баланса холестерина в макрофагах, - это скевенджер-рецептор B1 ^-Б1)-зависимый путь. Изначально SR-B1 был описан как рецептор ЛПВП, ответственный за селективное удаление эфиров холестерина из ЛПВП в печени и стероидогенных тканях [18], но позднее было высказано предположение о его участии в оттоке холестерина [19]. Трансфекция клеток рецептором SR-B1 стимулирует отток холестерина [19], а его экспрессия в макрофагах является кардиопротективной [20].
Другой путь, особенно актуальный для макрофагов, -
это кавеолин-зависимый путь. Большая часть холестерина, высвобождаемая из клетки на ЛПВП, по всей видимости, берется с рафтов и кавеол [21], домены плазматической мембраны также непосредственно участвуют в клеточном сигналинге [22] и репликации вируса [38]. Отсюда следует, что доставка холестерина в рафты и кавеолы может быть лимитирующей стадией оттока холестерина. Также следует полагать, что рафты и кавеолы могут быть местом, где взаимодействуют клеточный отток холестерина и репликация вируса.
Холестерин и репликация
Многие вирусы зависят от холестерина, который необходим для их репликации. К ним относятся вирусы герпеса [25], гриппа [26], мышиного лейкоза [27], коровьей оспы [28], полиомы [29], Эпштейна-Барра [30], Семлики Форест [31], Эбола [32], денге [33], кори [34] и, конечно, ВИЧ [35, 36]. Многие, но не все из этих вирусов, инфицируют макрофаги.
Несмотря на широкое признание того, что холестерин является важным компонентом вирусного конверта, на удивление мало известно о том, почему и как холестерин участвует в репликации вируса. Для большинства вирусов все, что известно, - это то, что они используют обогащенные липидами рафты и/или кавеолы либо для проникновения в клетку, либо для баддинга, либо для того и другого. Это было установлено для макрофагов, зараженных вирусами мышиного лейкоза [27], коровьей оспы [28], денге [33], Эбола [32], Эпштейна-Барра [30] и ВИЧ [35]. В ответ на потребление холестерина, необходимого для внедрения вирусов, и на истощение клеточного холестерина (что приводит к разрушению рафтов) включается мощная защита от вирусной инфекции, чаще всего р-циклодекстрином.
Роль холестерина в вирусном жизненном цикле наиболее изучена для ВИЧ. ВИЧ-1 нуждается в холестерине для его сборки и баддинга, а также для заражения клеток-мишеней. Роль внутриклеточного холестерина в вирусной сборке была продемонстрирована обнаружением того, что ингибирование синтеза холестерина ловаста-тином уменьшает число ВИЧ-1 частиц в инфицированных клетках [37]. Молекулярные механизмы, которые лежат в основе зависимости продукции ВИЧ от уровня холестерина, были тщательно изучены в нескольких недавних исследований. Баддинг ВИЧ-1 от клетки хозяина происходит на липидном рафте, приводя к высокому молярному соотношению холестерин/фосфолипид (>1,0) в вирусных конвертах [38]. Эта аффинность для рафтов определяется прекурсором Pr55 (Gag), который специфически связан с этими доменами мембран [39-41]. Связывание с липидным рафтом обусловлено N концом Gag и значительно повышается при взаимодействии Gag-Gag доменов. В результате истощения клеточного холестерина заметно снижается продукция ВИЧ-1 частиц [39].
Важность холестерина для инфекционности вирусной частицы иллюстрирует обнаружение того, что обработка частиц ВИЧ препаратами, секвестрирующими холестерин, такими как p-циклодекстрин, делает вирус неспособным проникать в клетку [42, 43]. В обедненном холес-
терином ВИЧ-1 вирионе проявляется нарушение липидного двухслоя вирионов [42] при нормальном уровне gp120 ENV [43]. Такие вирионы связываются с клеточным рецептором CD4 на поверхности и с ко-рецепторами на клетках-мишенях, однако при связывании они не проникают внутрь клетки [43]. Показано [44], что р-цикло-декстрин пермеабилизует вирусную мембрану, в результате чего утрачиваются зрелые белки Gag без потери конверта гликопротеинов. Электронная микроскопия выявила отверстия в вирусной оболочке вирионов, обедненных холестерином, и нарушения структуры вирусной сердцевины [44]. Эти исследования свидетельствуют о важной роли, которую играет уровень холестерина в жизненном цикле ВИЧ.
Индуцированные вирусом изменения метаболизма холестерина в макрофагах
Для многих вирусов, включая ВИЧ, одной из вероятных причин использования обогащенных холестерином рафтов для проникновения в клетку является то, что раф-ты являются, кроме прочего, центром клеточных сигнальных путей [45-47], включая пути, связанные с врожденным иммунитетом [48]. Проникновение в клетку через рафты/кавеолы позволяет вирусам использовать высокую концентрацию клеточных рецепторов, необходимых для проникновения вируса в этом участке плазматической мембраны, в то же время обходя или нарушая клеточные рецепторы, участвующие в иммунных реакциях [48]. Использование рафтов в качестве участка проникновения делает возможным для ВИЧ синхронизовать проникновение с невозможностью презентации антигена клетки-мишени, а также индуцировать сигналинг, необходимый для последующего распространения вирусного потомства [49, 50]. Подобный “грабеж” рафтов с целью подрыва иммунного ответа был описан для вируса Эбола [51].
Таким образом, чем больше рафтов на клетке-мишени, тем больше возможностей для вирусов проникнуть в клетку. Кроме того, высокий уровень клеточного холестерина создает также благотворные условия на поздних стадиях репликации ВИЧ. Повышение уровня холестерина в макрофагах негативно влияет на различные компоненты иммунного ответа [52], скорее всего, влияя на экспрессию генов, регулируемых LXR, ядерным рецептором, отвечающим за клеточное содержание холестерина [53].
Некоторые вирусы, включая ВИЧ, нуждаются в раф-тах не только для проникновения, но и для баддинга. Было высказано предположение, что причиной этого является концентрация различных молекул, как вирусных, так и клеточных, в ограниченном месте, что очень удобно для сборки вирусной частицы [48]. Эти молекулы транспортируются к рафтам и/или кавеолам, будучи ассоциированными с холестерином [22], что является еще одной причиной, объясняющей, почему для вируса благоприятен высокий уровень клеточного холестерина. Другое предположение заключалось в том, что баддинг от рафта дает возможность включения в состав насцентных вири-онов белков рафта, что также будет нарушать клеточный иммунный ответ клетки-мишени [48]. Это потребует большого количества обогащенных холестерином доменов на
плазматической мембране и, следовательно, много холестерина.
Приведенные выше примеры показывают, что вирусы зависят от наличия холестерина, который им необходим для их жизненного цикла. Как представляется, хорошая стратегия для вируса - это взять на себя часть клеточного метаболизма холестерина для обеспечения себя источником достаточного количества холестерина и создания условий, чтобы холестерин находился в соответствующем компартменте, а именно - на липидном раф-те. Очень мало известно о том, как вирусы достигают этой цели. Нижеследующие примеры описывают некоторые интересные вирусные стратегии. Много работ было сделано на ВИЧ, однако результаты могут иметь применение также для других вирусов.
Один из таких механизмов, описывающих, как вирус, в данном случае ВИЧ, переключает на себя клеточный метаболизм холестерина, был описан Zheng et al. [54]. Ключевым элементом ВИЧ-механизмов, участвующих в ВИЧ-индуцированных изменениях в обмене холестерина, является негативный эффекторный белок (negative effector protein, Nef). Во-первых, было показано, что Nef повышает биосинтез холестерина в трансфецированных клетках путем регуляции экспрессии, по крайней мере, одного из ферментов (CYP51) биосинтеза холестерина. Поскольку этот эффект был показан на клетках СНО и Jurkat, трансфецированных Nef, можно предположить, что для регуляции достаточно одного только Nef. Во-вторых, Nef, локализуясь на рафтах, прямо связывает вновь синтезированный холестерин, используя обычный мотив узнавания холестерина (CRM) в карбоксильном конце белка, а затем транспортирует его в рафты на место сборки ВИЧ [54].
Когда были проанализированы механизмы этих эффектов Nef, было установлено, что мутации Nef, затрагивающие его доставку к плазматической мембране, а также влияющие на его способность связывать холестерин, элиминируют его влияние как на биосинтез холестерина, так и на доставку. Модель, предложенная Zheng et al. [54], предполагает, что Nef связывает холестерин в эндо-плазматическом ретикулуме и транспортирует его к раф-там для включения в состав вируса. В результате истощения внутриклеточного холестерина активируется биосинтез холестерина. В то же время усиливается баддинг ВИЧ на рафтах. Молекулярные механизмы этого явления не были исследованы и неизвестно, какие клеточные белки, например, элементы внутриклеточных механизмов транспорта холестерина, необходимы для Nef-индуциро-ванного транспорта холестерина. Делает ли Nef это один, или он подключается к существующему пути доставки холестерина, чтобы выполнить работу? Последнее будет соответствовать общей стратегии, часто используемой вирусами: не вводить новые пути, а использовать существующие клеточные пути для достижения своих целей. Тонкая настройка регуляции пула внутриклеточного холестерина почти неизбежно приведет к дальнейшим изменениям в гомеостазе холестерина, таким как регулирование рецепторов ЛПНП и ШГ-КоА-редуктазы, дальнейшему повышению содержания холестерина в клетке (это только в случае, если уменьшается общий уровень
холестерина; если же холестерин просто переключают с одного пути на другой, то таких изменений не следует ожидать). Повышение содержания холестерина в макрофагах почти наверняка приведет к увеличению риска развития атеросклероза.
Другой механизм, благодаря которому вирус может вмешиваться в клеточный метаболизм холестерина, был недавно описан Castrillo et al. [55]. Предложенный механизм не является специфическим для определенного вируса, а скорее представляет собой неспецифический ответ на бактериальный или вирусный патоген. Ключевым элементом этого пути было подавление экспрессии LXR-зависимых генов. Экспрессия LXR сама по себе не была изменена, что предполагает участие LXR-связанного сиг-налинга вниз от LXR. Действительно, было показано, что активация Toll-подобных рецепторов (TLR), а точнее TLR3 и TLR4, препятствует LXR-индуцибельному сигналингу и, следовательно, тормозит LXR-зависимую экспрессию генов. Молекулярный механизм этого эффекта, как представляется, - это конкуренция между LXR и фактором транскрипции IRF3 за общий совместный ко-активатор p300/CBP. Один из генов, активируемый LXR, - это ABCA1, который является ключевым элементом пути оттока холестерина. Таким образом, отток холестерина из макрофагов был подавлен, когда был активирован TLR. Ингибирование оттока холестерина, подобно увеличению доставки холестерина к клеткам, приведет к увеличению содержания холестерина в клетке. Однако в случае TLR неясно, является ли это преднамеренной стратегией патогена или неблагоприятным эффектом активации клеточного иммунного ответа. Конечным результатом TLR3/4 сигнального пути является продукция факторов противовирусного ответа, таких как интерферон-p. Таким образом, активация TLR может быть не в интересах патогена, а является оборонительной реакцией макрофагов. С другой стороны, LXR-зависимая экспрессия генов также участвует в реакциях врожденного иммунного ответа [53]. Так или иначе, накопление холестерина в макрофагах оказывает сильное влияние на риск развития атеросклероза.
Вариация на тему нарушения оттока холестерина в результате вторжения патогена, ведущего к вирусзависи-мому увеличению клеточного содержания холестерина, была недавно показана у ВИЧ-инфицированных макрофагов. Обнаружено, что инфицирование макрофагов ВИЧ приводит к резкому подавлению оттока холестерина из этих клеток. Эффект является специфичным для ВИЧ-инфекции; и на уровне вируса ключевым элементом этого явления, как было установлено, является Nef. Nef-дефицитный ВИЧ не был активен в отношении торможения оттока холестерина, но трансфекции мышиных макрофагов Nef было достаточно, чтобы вызвать торможение оттока холестерина. Ключевым клеточным элементом этого явления оказался ABCA1: NEF вызывал перераспределение ABCA1 ближе к поверхности клетки и ингибировал поток ABCA1 между плазматической мембраной и эндоплазматическим ретикулумом, необходимый для опосредованного ABCA1 оттока холестерина [56, 57]. Перехват ABCA1 на плазматической мембране также препятствует интернализации аполипопротеина A-I, основ-
ного акцептора холестерина из макрофагов. В результате ВИЧ-инфицированные (но не ANef-ВИЧ-инфициро-ванные) или Nef-трансфецированные макрофаги быстрее накапливают значительное количество эфиров холестерина и морфологически становятся похожими на пенистые клетки. Если такое явление происходит in vivo, это почти неизбежно приведет к повышенному риску развития атеросклероза у ВИЧ-инфицированных пациентов. Это может внести существенный вклад в высокий риск развития ишемической болезни сердца у этих больных, который ранее связывали исключительно с неблагоприятными последствиями антиретровирусной терапии [58, 59].
Подводя итоги недавних исследований, было бы разумно предположить, что вирусная инфекция макрофагов, скорее всего, приведет к повышению содержания холестерина в этих клетках. Точный механизм может быть специфическим для конкретной инфекции, либо может быть общий неспецифический ответ на инфекцию, но конечным результатом почти наверняка было бы чрезмерное накопление холестерина. Если инфекция сохраняется в течение длительного периода времени, этого само по себе может быть достаточно, чтобы привести к существенному повышению риска атеросклероза. При острых инфекциях нагруженные холестерином макрофаги могут способствовать началу формирования атеросклеротической бляшки, которая затем может развиваться даже при отсутствии новых инфицированных клеток. Связь между инфицированием и атеросклерозом уже давно предполагалась, так как некоторые вирусы (например, вирус герпеса и цитомегаловирус) были найдены в атеросклеротических бляшках, и была установлена их эпидемиологическая связь с повышенным риском развития атеросклероза [60-62]. Теперь это предположение постепенно приобретает биохимические и молекулярные основы.
Литература
1. Lusis A.J. Atherosclerosis // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 233241.
2. Tall A.R. Cholesterol efflux pathways and other potential mechanisms involved in the athero-protective effect of high density lipoproteins // J. Intern. Med. - 2008. - Vol. 263. -P. 256-273.
3. Lange Y., Steck T.L. Cholesterol homeostasis and the escape tendency (activity) of plasma membrane cholesterol // Prog. Lipid. Res. - 2008. - Vol. 47. - P. 319-332.
4. Dhaliwal B.S., Steinbrecher U.P. Cholesterol delivered to macrophages by oxidized low density lipoprotein is sequestered in lysosomes and fails to efflux normally // J. Lipid. Res. - 2000.
- Vol. 41. - P. 1658-1665.
5. Hajjar D.P., Haberland M.E. Lipoprotein trafficking in vascular cells. Molecular Trojan horses and cellular saboteurs // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 22975-22978.
6. Febbraio M., Podrez E.A., Smith J.D. et al. Targeted disruption of the class B scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in mice // J. Clin. Invest. -
2000. - Vol. 105. - P. 1049-1056.
7. Podrez E.A., Febbraio M., Sheibani N. et al. Macrophage scavenger receptor CD36 is the major receptor for lDl modified by monocyte-generated reactive nitrogen species // J. Clin. Invest.
- 2000. - Vol. 105. - P. 1095-1108.
8. Nagao K., Takahashi K., Hanada K. et al. Enhanced apoAI-dependent cholesterol efflux by ABCA1 from sphingomyelin-deficient Chinese hamster ovary cells // J. Biol. Chem. - 2007.
- Vol. 282. - P. 14868-14874.
9. M. Van Eck, Singaraja R.R., Ye D. et al. Macrophage ATP-binding cassette transporter A1 overexpression inhibits atherosclerotic lesion progression in low-density lipoprotein receptor knockout mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. -P. 929-934.
10. Nandi S., Ma L., Denis M. et al. ABCAl-mediated cholesterol efflux generates microparticles in addition to HDL through processes governed by membrane rigidity // J. Lipid. Res. - 2008. -Vol. 12. - P. 456-466.
11. Vedhachalam C., Ghering A.B., Davidson W.S. et al. ABCA1-induced cell surface binding sites for ApoA-I // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 1603-1609.
12. Hassan H.H., Denis M., Lee D.Y. et al. Identification of an ABCA1-dependent phospholipid-rich plasma membrane apolipoprotein A-I binding site for nascent HDL formation: implications for current models of HDL biogenesis // J. Lipid. Res. - 2007. - Vol. 48. - P. 2428-2442.
13. Joyce C., Freeman L., Brewer H.B. et al. Study of ABCA1 Function in Transgenic Mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003.
- Vol. 23. - P. 965-971.
14. Joyce C.W., Wagner E.M., Basso F et al. ABCA1 overexpression in the liver of LDLr-KO mice leads to accumulation of pro-atherogenic lipoproteins and enhanced atherosclerosis // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 33053-33065.
15. Basso F, Amar M.J., Wagner E.M. et al. Enhanced ABCG1 expression increases atherosclerosis in LDLr-KO mice on a western diet // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 2006. -Vol. 351. - P. 398-404.
16. Schmitz G., Langmann T., Heimerl S. Role of ABCG1 and other ABCG family members in lipid metabolism // J. Lipid Res. -
2001. - Vol. 42. - P. 1513-1520.
17. Vedhachalam C., Duong P.T., Nickel M. et al. Mechanism of ATP-binding cassette transporter A1-mediated cellular lipid efflux to apolipoprotein A-I and formation of high density lipoprotein particles // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. -P. 25123-25130.
18. Acton S., Rigotti A., Landschulz K.T. et al. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor // Science. - 1996. - Vol. 271. - P. 518-520.
19. Gu X., Kozarsky K., Krieger M. Scavenger receptor class B, type I-mediated [3H]Cholesterol efflux to high and low density lipoproteins is dependent on lipoprotein binding to the receptor // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 29993-30001.
20. Covey S.D., Krieger M., Wang W. et al. Scavenger receptor class B type I-mediated protection against atherosclerosis in LDL receptor-negative mice involves its expression in bone marrow-derived cells // Arterioscler. thromb. vasc. biol. - 2003. -Vol. 23. - P. 1589-1594.
21. Fielding P.E., Russel J.S., Spenceret T.A. et al. Sterol efflux to apolipoprotein A-I originates from caveolin-rich microdomains and potentiates PDGF-dependent protein kinase activity // Biochemistry. - 2002. - Vol. 41. - P 4929-4937.
22. Jacobson K., Mouritsen O.G., Anderson R.G. Lipid rafts: at a crossroad between cell biology and physics // Nat. Cell. Biol. -2007. - Vol. 9. -P 7-14.
23. Tabas I. Cholesterol in health and disease // J. Clin. Invest. -
2002. - Vol. 110. - P. 583-590.
24. Tabas I. Consequences of cellular cholesterol accumulation: basic concepts and physiological implications // J. Clin. Invest. - 2002.
- Vol. 110. - P. 905-911.
25. Itzhaki R.F, Wozniak M.A. Herpes simplex virus type 1, apolipoprotein E, and cholesterol : A dangerous liaison in Alzheimer’s disease and other disorders // Prog. Lipid. Res. -
2005. - Vol. 34. - P. 123-131.
26. Sun X., Whittaker G.R. Role for influenza virus envelope cholesterol in virus entry and infection // J. Virol. - 2003. -Vol. 77. - P. 12543-12551.
27. Beer C., Pedersen L., Wirth M. Amphotropic murine leukaemia virus envelope protein is associated with cholesterol-rich microdomains // Virol. J. - 2005. - Vol. 2. - P. 36-45.
28. Chung C.S., Huang C.Y., Chang W. Vaccinia virus penetration requires cholesterol and results in specific viral envelope proteins associated with lipid rafts // J. Virol. - 2005. - Vol. 79.
- P. 1623-1634.
29. Kaur T., Gopalakrishna P., Manogaran P.S. et al. A correlation between membrane cholesterol level, cell adhesion and tumourigenicity of polyoma virus transformed cells // Mol. Cell. Biochem. - 2004. - Vol. 265. - P. 85-95.
30. Katzman R.B., Longnecker R. Cholesterol-dependent infection of Burkitt’s lymphoma cell lines by Epstein-Barr virus // J. Gen. Virol. - 2003. - Vol. 84. - P. 2987-2992.
31. Chatterjee P.K., Eng C.H., Kielian M. Novel mutations that control the sphingolipid and cholesterol dependence of the Semliki Forest virus fusion protein // J. Virol. - 2002. - Vol. 76. -P. 12712-12722.
32. Empig C.J., Goldsmith M.A. Association of the caveola vesicular system with cellular entry by filoviruses // J. Virol. - 2002. -Vol. 76. - P. 5266-5270.
33. Reyes-Del Valle J., Chavez-Salinas S., Medina F. et al. Heat shock protein 90 and heat shock protein 70 are components of dengue virus receptor complex in human cells // J. Virol. - 2005. -Vol. 79. - P. 4557-4567.
34. Manie S.N., Debreyne S., Vincent S. et al. Measles virus structural components are enriched into lipid raft microdomains: a potential cellular location for virus assembly // J. Virol. - 2000.
- Vol. 74. - P. 305-311.
35. Nakayama M., Hisatsune J., Yamasaki E. et al. Clustering of Helicobacter pylori VacA in lipid rafts, mediated by its receptor, receptor-like protein tyrosine phosphatase beta, is required for intoxication in AZ-521 cells // Infect. Immun. - 2006. -Vol. 74. - P. 6571-6580.
36. Risselada H.J., Marrink S.J. The molecular face of lipid rafts in model membranes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. -Vol. 105. - P. 17367-17372.
37. Maziere J.C., Landureau J.C., Giral P. et al. Lovastatin inhibits HIV-1 expression in H9 human T lymphocytes cultured in cholesterol-poor medium // Biomed. Pharmacother. - 1994. -Vol. 48. - P. 63-67.
38. Nguyen D.H., Hildreth J.E. Evidence for budding of human immunodeficiency virus type 1 selectively from glycolipid-enriched membrane lipid rafts // J. Virol. - 2000. - Vol. 74. -P. 3264-3272.
39. Ono A., Freed E.O. Plasma membrane rafts play a critical role in HIV-1 assembly and release // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001.
- Vol. 98. - P. 13925-13930.
40. Holm K., Weclewicz K., Hewson R. et al. Human immunodeficiency virus type 1 assembly and lipid rafts: Pr55(gag) associates with membrane domains that are largely resistant to Brij98 but sensitive to Triton X-100 // J. Virol. -
2003. - Vol. 77. - P. 4805-4817.
41. Ding L., Derdowski A., Wang J.J. et al. Independent segregation of human immunodeficiency virus type 1 Gag protein complexes and lipid rafts // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. -P. 1916-1926.
42. Campbell S.M., Crowe S.M., Mak J. Virion-associated cholesterol is critical for the maintenance of HIV-1 structure and infectivity // Aids. - 2002. - Vol. 16. - P. 2253-2261.
43. Guyader M., Kiyokawa E., Abrami L. et al. Role for human
immunodeficiency virus type 1 membrane cholesterol in viral internalization // J. Virol. - 2002. - Vol. 76. - P. 10356-10364.
44. Graham D.R., Chertova E., Hilburn J.M. et al. Cholesterol depletion of human immunodeficiency virus type 1 and simian immunodeficiency virus with beta-cyclodextrin inactivates and permeabilizes the virions: evidence for virion-associated lipid rafts // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. - P. 8237-8248.
45. Fielding C.J., Fielding P.E. Caveolae and intracellular trafficking of cholesterol // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 49. -P. 251-264.
46. Творогова М.Г. Обратный транспорт холестерина // Кардиология. - 2001. - №2. - C. 66-71.
47. Van Meer G., Voelker D.R., Feigenson G.W. Membrane lipids: where they are and how they behave // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.
- 2008. - Vol. 9. - P. 112-124.
48. Manes S., del Real G., Martinez A.C. Pathogens: raft hijackers // Nat Rev Immunol. - 2003. - Vol. 3. - P. 557-568.
49. Swingler S., Brichacek B., Jacque J.M. et al. HIV-1 Nef intersects the macrophage CD40L signalling pathway to promote restingcell infection // Nature. - 2003. - Vol. 424. - P. 213-219.
50. Peterlin B.M., Trono D. Hide, shield and strike back: how HIV-infected cells avoid immune eradication // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3. - P. 97-107.
51. Pierce S.K. Lipid rafts and B-cell activation // Nat. Rev. Immunol.
- 2002. - Vol. 2. - P. 96-105.
52. Nguyen D.H., Espinoza J.C., Taub D.D. Cellular cholesterol enrichment impairs T cell activation and chemotaxis // Mech. Ageing Dev. - 2004. - Vol. 125. - P. 641-650.
53. Joseph S.B., Bradley M.N., Castrillo A. et al. LXR-dependent gene expression is important for macrophage survival and the innate immune response // Cell. - 2004. - Vol. 119. - P. 299-309.
54. Zheng Y.H., Plemenitas A., Fielding C.J. et al. Nef increases the synthesis of and transports cholesterol to lipid rafts and HIV-1 progeny virions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100.
- P. 8460-8465.
55. Castrillo A., Joseph S.B., Vaidya S.A. et al. Crosstalk between LXR and toll-like receptor signaling mediates bacterial and viral antagonism of cholesterol metabolism // Mol. Cell. - 2003. -Vol. 12. - P. 805-816.
56. Neufeld E.B., Stonik J.A., Demosky S.J. et al. The ABCA1 Transporter Modulates Late Endocytic Trafficking: Insights from the correction of the genetic defect in Tangier disease // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 15571-15578.
57. Rader D.J. Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies // J. Clin. Invest. -
2006. - Vol. 116. - P. 3090-3100.
58. Hsue P.Y., Waters D.D. What a Cardiologist needs to know about patients with human immunodeficiency virus infection // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 3947-3957.
59. Vittecoq D., Escaut L., Chironi G. et al. Coronary heart disease in HIV-infected patients in the highly active antiretroviral treatment era // AIDS. - 2003. - VoL 17. - Suppl 1. - P. S70-S76.
60. Streblow D.N., Orloff S.L., Nelson J.A. Do pathogens accelerate atherosclerosis? // J. Nutr. - 2001. - Vol. 131. - P. 2798S-2804S.
61. Leinonen M., Saikku P. Evidence for infectious agents in cardiovascular disease and atherosclerosis // Lancet Infect. Dis.
- 2002. - Vol. 2. - P. 11-17.
62. Morre S.A., Stooker W., Lagrand W.K. et al. Microorganisms in the aetiology of atherosclerosis // J. Clin. Pathol. - 2000. -Vol. 53. - P. 647-654.
Поступила 31-05-2010
