Холестерин и иммунитет: клинико-иммунологические параллели Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Холестерин и иммунитет:

клинико-иммунологические

параллели

Резюме. Существуют точки зрения, в соответствии с которыми уровень общего холестерина отражает прогрессирование ВИЧ-инфекции, причем гипохолестеринемия соответствует терминальным стадиям заболевания. В работе проведен сравнительный анализ уровня общего холестерина у пациентов с различными проявлениями иммунной недостаточности: ВИЧ-инфекцией, внегоспитальной пневмонией, сочетанием ВИЧ-инфекции и внегоспитальной пневмонии, согласно данным литературы и собственным исследованиям. Ключевые слова: холестерол, ВИЧ-инфекция, иммунодефицит.

Холестерин и его роль в жизнедеятельности организма

Холестерин - основной компонент клеточных мембран организма человека. Он существует как в свободной форме, так и в виде эфиров высших жирных кислот. В плазме крови приблизительно одна треть холестерина находится в свободном состоянии, а две трети представлены эфирами линолевой и олеиновой кислот. Внутриклеточно основной пул холестерина сформирован эфирами олеиновой, пальмитиновой и линолевой кислот. В организм это соединение поступает как из внешней среды (с пищей), так и синтезом de novo из ацетил-CoA [1].

Всасывание холестерина является сложным процессом, осуществляемым с помощью находящихся на мембранах

энтероцитов тонкого кишечника специфических переносчиков. Основной из них - Niemann-Pick C1 like 1 protein (NPC1L1) [2]. У мышей, лишенных данного переносчика, наблюдалось снижение усвоения холестерина более чем на 90% [3]. Существуют также другие виды переносчиков, находящиеся на энтероци-тах, такие как SR-BI, CD-36 или аминопептидаза N [4], но их точная роль до сих пор остается неясной. Эффективность всасывания холестерина составляет приблизительно 50-60% в зависимости от типа питания. В среднем за сутки усваивается около 250-500 мг данного соединения.

Человеческие клетки, не утратившие ядра, способны синтезировать холестерин de novo для внутриклеточных нужд. Холестерин, входящий в состав липопротеинов плазмы крови, образуется в печени

и в дистальной части тонкого кишечника. Снижение содержания внутриклеточного холестерина приводит к активации регуля-торных белков, ответственных за его синтез - LDL receptor protein, Niemann-Pick C1 protein (NPC1, крайне важен для внутриклеточного трафика холестерина) и ферментов (HMG-CoA синтетаза и редуктаза, сквален синтетаза). Ферментом, лимитирующим скорость синтеза холестерина, является HMG-CoA редуктаза [1]. Полный цикл биосинтеза составляет почти 200 ферментативных процессов, максимальный его уровень в здоровом организме варьируется в диапазоне 500-1000 мг в день.

Экзогенный холестерин является компонентом хиломикронов и в их составе попадает в печень. Печеночный пул холестерина состоит из холестерина хиломикро-нов и холестерина, синтезирован-

ного de novo. Далее холестерин экскретируется из печени в кровь в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В сосудистом русле они трансформируются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые являются главным источником холестерина для многих тканей (особенно подверженных интенсивному делению и регенерации). Некоторые типы клеток (главным образом синтезирующие стероиды, гепатоциты) также способны извлекать эфиры холестерина из липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), используя специфические рецепторы - SR-BI [5].

Перемещение холестерина из тканей организма в печень называют «обратным транспортом холестерина». Свободный холестерин экскретируется во внеклеточное пространство, где улавливается акцепторами, главным образом пре-ЛПВП, имеющими дискоидную форму, комплексами фосфолипидов/ apoA-I. Холестерин, который связался с дисками фосфолипи-дов/apoA-I, является субстратом для действия фермента лецитин - холестеринацилтрансфе-разы (ЛХАТ). ЛХАТ переносит цепи жирных кислот от фос-фатидилхолина к холестерину, формируя эфиры холестерина. Последние составляют гидрофобное ядро липопротеинов, формируя сферические частицы ЛПВП. В составе этих частиц холестерин транспортируется в печень и стероидсинтезирую-щие ткани.

Главный путь выведения холестерина из организма - формирование желчи. Холестерин является основным компонентом при образовании желчных кислот. Последние выполняют многочисленные физиологические функции: участвуют в переваривании и всасывании липидов в кишечнике, представляют собой конечный продукт катаболизма холестерина.

Гиперхолестеринемия -фактор риска?

Наиболее спорным и противоречивым фактором риска сокращения продолжительности жизни в наши дни является гиперхолестеринемия. Необходимо ли снижать уровень общего холестерина ниже 5,2 ммоль/л? Существуют две диаметрально противоположные точки зрения. Согласно классической гипотезе концентрация в плазме крови общего холестерина или его фракций тесно связана с заболеваемостью и смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС) и других последствий атеросклероза. Самый низкий уровень смертности от ИБС наблюдается при концентрации общего холестерина ниже 5,2 ммоль/л. При 5,3-6,5 ммоль/л регистрируются умеренное повышение летальных исходов от ИБС. Более высокие концентрации общего холестерина (свыше 7,8 ммоль/л) ассоциируются с ростом числа смертей. Однако существует мнение [6], что для оптимального функционирования иммунной системы уровень общего холестерина должен быть в пределах 6,0-6,5 ммоль/л. М. Б. МиЫооп и соавт. [7] при обследовании здоровых мужчин (средний возраст 46 лет) выделили 2 группы: в первой средний уровень общего холестерина был 151 мг/дл (3,9 ммоль/л), во второй - 261 мг/дл (6,74 ммоль/л). У лиц с более низким содержанием холестерина было достоверно ниже количество лимфоцитов периферической крови, общих Т-лимфоцитов и СБ8+ клеток (р<0,05). Также у них наблюдалась выраженная тенденция к снижению количества СБ4+ лимфоцитов и уменьшению продукции интерлейкина-2 при стимуляции лимфоцитов ФГА. Сходные результаты получены при обследовании 42 детей, получавших гипохолестерино-

вую диету в течение 6 месяцев: на фоне значительного снижения количества общего холестерина сыворотки крови достоверно снижался уровень субпопуляций Т-лимфоцитов (СБ3+, СБ4+, СБ8+), однако общее число лимфоцитов было в пределах нормы. Имела место значительная корреляция между некоторыми субпопуляциями Т-лимфоцитов (СБ3+, СБ4+) и уровнем тригли-церидов [7].

Иммунитет, уровень холестерина и инфекционная патология

Впервые в 1926 г. 8. I. 'Шапп-Ьашег [8] сообщил о возможной связи между невысоким уровнем общего холестерина и болезнью. Впоследствии было установлено, что показатели общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП были существенно снижены у пациентов с различными заболеваниями, включая инфекции, ожоги и злокачественные новообразования [9].

Причины слабой концентрации общего холестерина и липопротеинов при тяжелых заболеваниях являются многофакторными. Было установлено, что объем общего холестерина значительно уменьшается на ранних стадиях развития критических состояний. Подобные тенденции были отмечены и для концентраций ЛПВП и ЛПНП [10]. Очевидно, что метаболизм холестерина связан с процессами воспаления и может изменяться под воздействием провоспали-тельных цитокинов. В некоторых исследованиях убедительно показана взаимосвязь между низким уровнем холестерина и тяжестью сепсиса [11]. У пациентов с тяжелым сепсисом концентрация общего холестерина и ЛПВП снижается до 50%-ного уровня к 3 дню заболевания и впоследствии медленно достигает исходного уровня на 28-й день болезни

[12]. Люди, у которых в первый день уровень ЛПВП был ниже 0,52 ммоль/л, были значительно больше подвержены риску внутрибольничных инфекций

[13]. Сходные данные приводит Q. Guo [14], указывая, что ЛПВП участвуют в регуляции воспалительного ответа организма и при достаточном объеме снижают смертность при септических состояниях.

Увеличение уровня концентрации провоспалительных цитокинов может объяснить гипохолестеринемию в острую фазу болезни. Так, отмечался сниженный уровень синтеза апопротеинов в линии печеночных клеток, экспанированных фактором некроза опухоли а (TNF-а), интерлейкином-lb (IL-lb) и интерлейкином 6 (IL-6). При парентеральном введении провоспалительных цитокинов отмечалось значительное снижение уровня общего холестерина.

У пациентов с сепсисом наблюдалась повышенная концентрация интерлейкина 6 и была установлена отрицательная корреляция между показателями IL-6 и общего холестерина. Инфекционный процесс и воспаление вызывают окисление холестерина ЛПНП. Снижение ЛПВП может быть связано с большой концентрацией фосфолипазы A или нарушением регуляции ATP-binding cassette transporter-1 gene [15].

Как показали исследования, увеличение концентрации TNF-а у пациентов с септическим шоком коррелировало со снижением общего холестерина и аполипопротеинов A и B [16]. В опытах, проведенных in vitro, TNF-а способствует окислению и деградации ЛПНП в культуре фибробластов человека, клеток эндотелия и HepG2. Гипохоле-стеринемия у пациентов с острой хирургической патологией связана со снижением концентрации белков плазмы крови и со-

кращением их синтеза печенью и ассоциирована с умеренным увеличением уровня триглице-ридов. Это является следствием как сниженного клиренса, так и активацией липогенеза в печени. Исследования на животных показали, что продуцирование триглицеридов печенью может повышаться на 50% в течение 2 часов после введения эндотоксинов, а TNF-a и IL-6 могут увеличивать печеночный липогенез. Ускоренный липолиз жировой ткани в ответ на эндотоксины и цитокины обеспечивает увеличенные концентрации жирных кислот, используемых для синтеза триацилглицеридов. Биопсия мышечной и жировой ткани, взятая у пациентов с сепсисом, показала снижение активности липопротеинлипазы, а у животных - уменьшение клиренса три-ацилглицеридов при экзогенном введении липидов [17]. Также в исследованиях in vitro обнаружено, что TNF-a подавляет активность липопротеинлипазы.

Было установлено, что липи-ды играют важную роль в воспалительном и иммунном ответах организма. Их роль в нейтрализации липополисахаридов, то есть эндотоксинов, имеет особое значение.

Гиполипидемия уменьшает конкурентное связывание липополисахаридов с липо-полисахаридсвязывающим белком (LBP), что в свою очередь приводит к связыванию с CD14 комплексом и активации мононуклеарных клеток [18]. С другой стороны, при достаточной концентрации происходит связывание липидов с липо-полисахаридами и доставка последних в печень для дезинтоксикации, в таком случае активации мононуклеарных клеток не происходит.

Липопротеины, особенно ЛПВП, способны объединяться и устранять липополисахари-ды. Восстановленные ЛПВП

(вЛПВП), которые состоят из очищенных аполипопротеинов A и фосфотидилхолина, являются даже более эффективными в нейтрализации эндотоксинов [19]. У кроликов после введения вЛПВП отмечалось уменьшение продукции TNF в ответ на эндотоксин и уменьшение продукции TNF и ацидоза после бактеремии, вызванной E. coli, но не S. Aureus [20]. В эксперименте на свиньях вЛПВП вводились с внутрибрюшной инфекцией. На фоне снижения концентрации эндотоксина и TNF-a, сохранения фракции выброса левого желудочка введение вЛПВП статистически значимо увеличивало выживаемость животных с сепсисом.

Кроме того что ЛПВП и вЛПВП оказывают эффект на эндотоксины, липопротеины высокой плотности также способны оказывать влияние на механизм фибринолиза и функцию тромбоцитов. У людей с более высокой концентрацией ЛПВП наблюдается более высокий уровень тканевого активатора и ингибитора активатора плазмино-гена, чем у людей с более низкой концентрацией уровня ЛПВП [21]. Взаимодействие последних с тромбоцитами осуществляется через гликопротеиновый комплекс IIb-IIIa и является конкурентным по отношению к фибриногену, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании липопо-лисахариды вводились здоровым добровольцам мужского пола как в сочетании с ЛПВП, так и с плацебо. В данном исследовании вЛПВП статистически значимо снижали коагуляцию, фибринолиз и коллаген-инду-цированную агрегацию тромбоцитов, вызванные введением липополисахаридов.

Гипохолестеринемия также связана с развитием внутриболь-

ничных инфекций, особенно в постоперационный период. S. Leardi с соавт. установили, что риск развития постоперационной инфекции возрастает до 73% среди пациентов с концентрацией общего холестерина <2,7 ммоль/л. Падение его уровня соответствует началу инфекционного процесса и является более чувствительным маркером инфекции, чем рост лейкоцитов.

Степень гипохолестеринемии отражает степень воспалительного ответа и метаболической дис-регуляции, отклонения в уровне цитокинов, тяжесть болезни и органной дисфункции, а потому может использоваться как прогностический показатель [22].

Среди пациентов с уровнем холестерина <2,6 ммоль/л определялся десятикратно возросший уровень смертности, который был обратно пропорционален уровню общего холестерина [23]. Низкий показатель последнего в сыворотке крови людей, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, был ассоциирован с большими показателями шкалы APACHE III и MODS, длительным сроком пребывания в стационаре и повышенным уровнем смертности. Эти данные показывают, что хотя падение общего холестерина и ЛПВП происходит с развитием острого заболевания, низкие уровни холестерина у критически больных пациентов могут приводить к эн-дотоксемии, сепсису и синдрому полиорганной недостаточности.

Важное клиническое наблюдение состояло в том, что у таких пациентов на фоне гипохолесте-ринемии при улучшении общего состояния отмечается прогрессивное увеличение холестерина, поэтому повторные определения его уровня могут представлять полезную информацию относительно течения заболевания. В этом контексте также интересно, что дооперационная гипо-

холестеринемия у пациентов хирургического профиля была ассоциирована с более высоким риском развития септических осложнений в послеоперационном периоде [24].

У лиц с длительно протекающим септическим шоком выявляется абсолютная или относительная надпочечниковая недостаточность, что может быть объяснено ключевой ролью холестерина, который используется в синтезе гормонов надпочечников, прежде всего кортизола. Очень низкий уровень ЛПВП у критически больных пациентов может привести к надпо-чечниковой недостаточности. Сообщалось, что частота ее развития у пациентов с септическим шоком составляет 61% [25]. Механизмы, которые приводят к данному состоянию, до сих пор остаются недостаточно изученными. Однако невысокий уровень ЛПВП может иметь важное значение.

Надпочечники не накапливают кортизол: увеличение секреции гормонов происходит путем увеличения их синтеза, который контролируется адре-нокортикотропином. Холестерин - основной предшественник для биосинтеза гормонов в стероидной ткани. В несколько последовательных ферментативных шагов холестерин метаболизируется цитохромом P450 в альдостерон, дегидроэ-пиандростерон, андростендион и кортизол. Основным и лимитирующим шагом в данном процессе является формирование прегненолона из холестерина. Приблизительно 80% циркулирующего в кровотоке кортизо-ла как в покое, так и во время стресса получены из плазменного холестерина: остающиеся 20% синтезируются in situ из ацетата и других предшественников. Экспериментальные исследования предполагают, что ЛПВП - наиболее предпочти-

тельный источник холестерина для стероид-синтезирующей ткани надпочечников. Помимо репаративной роли в восстановлении поврежденных мембран клеток холестерин также играет важную роль в организации и развитии тканей и органов.

Гипохолестеринемия также связана с уменьшением концентрации некоторых плазменных белков. Была установлена прямая корреляция между уровнем общего холестерина и альбумином, общим белком, преальбумином, трансферрином, общей желе-зосвязывающей способностью плазмы крови, холинэстеразой и активностью протромбина.

Существует хорошо известная взаимосвязь между недостаточным питанием и гипо-холестеринемией. Последняя была экспериментально вызвана низкобелковой диетой и несколько компенсирована парентеральным введением аминокислот с разветвленной цепью.

Поскольку гипохолестерине-мия показывает низкие шансы выздоровления пациентов в критических состояниях, можно предположить, что применение статинов (ЫМО-СоА) еще более усугубляет ситуацию. Однако по утверждению некоторых исследователей, их использование может улучшать исход заболевания у пациентов с сепсисом. Данный эффект не связан с воздействием на липидный профиль. Статины, как показали эксперименты, обладают некоторой противовоспалительной и имму-номодулирующей активностью. Так, симвастатин, ингибитор ЫМО-СоА редуктазы, достоверно увеличивает выживаемость среди крыс, больных сепсисом [26]. В обзорном исследовании было установлено, что лица, принимавшие статины в течение более 1 месяца до начала острой бактериальной инфекции, имели меньшую частоту развития тяжелого сепсиса и меньший срок

пребывания в реанимационном отделении, несмотря на то, что у них наблюдалась более высокая частота сопутствующей патологии. Тем не менее в одном из последних мета-анализов, основанном на данных, опубликованных в BioMedCentral, PubMed, Embase и The Cochrane Central Register, приводятся следующие результаты [27]. В пяти рандомизированных, плацебо контролируемых исследованиях приняли участие 650 человек. Разницы в уровне смертности среди пациентов, получавших статины и плацебо, а также в количестве койко-дней обнаружено не было.

ВИЧ-инфекция и холестерин

Существуют точки зрения [28], в соответствии с которыми уровень общего холестерина отражает прогрессирование ВИЧ-инфекции, причем гипо-холестеринемия соответствует терминальным стадиям заболевания. Есть целая серия работ, посвященных состоянию липидтранспортной системы и иммунитета у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом. N. Б. ^иетахт с соавт. [29] изучили показатели липидного спектра у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 31-49 лет, не получавших специфическую антиретровирусную терапию (ВААРТ). Оказалось, что у лиц с содержанием СБ4+-лим-фоцитов менее 350 клеток/мкл имел место более низкий уровень общего холестерина крови и ЛПНП, при этом отмечались достоверно более высокие значения тиреоглобулина (ТГ) и индекса атерогенности. При этом снижение уровня общего холестерина крови и ЛПНП находилось в прямой зависимости от содержания СБ4+-лим-фоцитов, а показатель ЛПВП был достоверно ниже у всех ВИЧ-инфицированных пациен-

тов независимо от уровня CD4+. Однако в работе P. S. Ogunro с соавт. при обследовании 62 ВИЧ-инфицированных обнаружили статистически значимое повышение уровня ТГ плазмы крови у пациентов с числом CD4+-лимфоцитов менее 199 на мкл, в то же время наблюдалось статистически значимое снижение концентрации ЛПВП у больных с числом CD4+-лим-фоцитов 200-499 на мкл. В отличие от предыдущего исследования установлена прямая корреляция между уровнями CD4+-лимфоцитов и ЛПВП на всех стадиях ВИЧ-инфекции. C. Armstrong с соавт. [30] у 12 513 ВИЧ-инфицированных (уровень CD4+-лимфоцитов колебался в пределах 51-290 клеток/мкл) обнаружили малое содержание ХС-ЛПВП у 67% обследованных, повышение содержания триглицеридов -у 28%. Гипертриглицеридемия и низкое значение ЛПВП ассоциировались с низким уровнем CD4+-лимфоцитов. Дислипиде-мия чаще наблюдалась у пациентов с продвинутыми стадиями заболевания. M. J. Miguez с соавт. [28] изучили содержание CD4+-лимфоцитов и индикаторов липидтранспортной системы у ВИЧ-инфицированных до начала антиретровирусной терапии и через 24 недели после нее в зависимости от исходного уровня холестерина (1-я группа пациентов с холестерином менее 150 мг/дл, 2-я - с более 150 мг/дл). До начала ВААРТ у людей с гипохолестеринемией (их количество составило 40%) отмечено более низкое содержание как CD4+-, так и CD8+-лим-фоцитов по сравнению с пациентами без гипохолестеринемии. Важно отметить, что у лиц с гипохолестеринемией в большинстве случаев встречался определяемый уровень вирусной нагрузки. Через 24 недели проведения ВААРТ у пациентов

с исходной гипохолестерине-мией в 2 раза чаще встречалась вирусологическая неэффективность терапии. Ученые показали четкую зависимость, позволяющую прогнозировать прирост СБ4+-лимфоцитов на 50 клеток/мкл на каждые 50 мг/дл прироста общего холестерина.

Существует ряд исследований [31], которые убедительно показывают, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С значительно ниже показатели общего холестерина, ЛПВП и триглицеридов по сравнению с моно ВИЧ-инфицированными.

Согласно работам Z. С. Muja-war с соавт. [32], ВИЧ в клетках макрофагальной системы через Nef (или F-протеин) способен нарушать работу трансмембранного белка переносчика ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1), функцией которого является удаление холестерина и липидов из клетки. Это в свою очередь причина преобразования макрофагов в пенистые клетки и развития атеросклероза. H. L. Cui с соавт. [33] утверждают, что при восстановлении функции ABCA1 и снижении внутриклеточной концентрации холестерина репликация ВИЧ прекращается. Данные выводы подтверждаются исследованием C. Alonso-Villaverde с соавт. [34]: чем выше уровень ЛПВП плазмы крови, тем быстрее наступает момент неопределяемой вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов при старте ВААРТ.

Был проведен ряд научных исследований по оценке состояния липидтранспортной системы у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС). Так, Y. H. Kuo [35] после обследования 165 человек с ХВГС обнаружил статистически значимое снижение общего холестерина и триглицеридов плазмы крови. Взаимосвязи между уровнем общего холестерина и частотой достижения устойчивого вирусо-

логического ответа при проведении этиотропной терапии автору установить не удалось. Однако у пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа, наблюдался подъем уровня общего холестерина и тригли-церидов плазмы крови (соответственно с 4,3±0,78 ммоль/л и 2,58±1,21 ммоль/л до старта терапии до 4,9±0,93 ммоль/л и 2,99±1,98 ммоль/л на 24-й неделе после ее окончания). У лиц, которые не достигли устойчивого вирусологического ответа, подобной взаимосвязи не установлено. A. Honda [36], указывая, что у пациентов с ХВГС наблюдается гипохолестеринемия, приходит к заключению, что уровень общего холестерина до начала этиотропной терапии может служить прогностическим фактором наступления клинико-лабораторного эффекта. Сходные результаты были получены в исследовании C. M. Lange с соавт. [37], в котором определялся липидный профиль у 575 пациентов с 1 генотипом ХВГС. У больных, достигших устойчивого вирусологического ответа, до старта терапии определялся более высокий общий холестерин, чем у пациентов, не отреагировавших на лечение (4,57 ммоль/л против 4,32 ммоль/л). Ученые делают заключение, что низкий уровень общего холестерина является независимым негативным фактором достижения устойчивого вирусологического ответа.

Существуют работы, посвященные состоянию липидтранс-портной системы при тяжелых бактериальных заболеваниях органов дыхания. C. Pérez-Guzmán с соавт. [38] обнаружили, что у пациентов с туберкулезом органов дыхания отмечался сниженный уровень общего холестерина, а при концентрации ниже 2,3 ммоль/л резко возрастала смертность от данного заболевания. C. Padmapriyadarsini c

соавт. [39] исследовали состояние липидтранспортной системы у ВИЧ-инфицированных пациентов с туберкулезом органов дыхания до начала ВААРТ и противотуберкулезной терапии и через 6 месяцев после них. На первом этапе у всех пациентов определялась гипохолестери-немия, спустя полгода - повышение уровня общего холестерина в среднем на 1,2 ммоль/л.

Нами были получены интересные данные при сравнении уровня общего холестерина у пациентов с различными проявлениями иммунной недостаточности: ВИЧ-инфекцией, внегоспитальной пневмонией, сочетанием ВИЧ-инфекции и внегоспитальной пневмонии.

Показатель общего холестерина сильно не отличался среди пациентов различных возрастных групп (больше 45 лет и меньше 45 лет) и составил 4,46±0,88 ммоль/л и 4,83±1,03 ммоль/л соответственно. Данный факт достаточно необычен, поскольку известно, что с возрастом уровень общего холестерина увеличивается. Этот показатель в группе пациентов с ВИЧ-инфекцией был сопоставим с первыми двумя и составил 4,5±0,16 ммоль/л. В то же время в группе ВИЧ-инфицированных с пневмонией общий холестерин был достоверно ниже (3,11±0,78 ммоль/л). Это может быть объяснено дополнительным иммуносупрессивным действием ВИЧ-инфекции и вне-больничной пневмонии, что сравнимо с вышеприведенными исследованиями по туберкулезу.

Молекулы холестерина не только являются основными структурными компонентами клеточных мембран, но и определяют функции трансмембранных ферментов, участвуют в процессах фагоцитоза и клеточного роста. М. Р. Drabowsky с соавт. [40] указывают, что высокое содержание холесте-

рина в мембранах лимфоцитов необходимо для осуществления ими цитотоксических функций. G. Gatfield с соавт. [41] показывают неспособность макрофагов к фагоцитозу микобактерий при нехватке холестерина. M. J. Miguez с соавт. [42] приходят к заключению, что гипохолестеринемия, наряду с курением и употреблением алкоголя, должна являться фактором риска развития заболеваний респираторного тракта.

Таким образом, выявление гипохолестеринемии у пациентов в критическом состоянии различного генеза, а также при острых и хронических заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы может служить маркером тяжести патологического процесса, и у многих людей степень гипохолестери-немии можно расценивать как показатель иммунодефицит-ного состояния. Мы полагаем, что уникальность холестерина заключается в том, что, с одной стороны, в биохимическом смысле это инертная молекула, которая практически не участвует в метаболических процессах. С другой стороны, источником эндогенного синтеза холестерина является ацетил-КоА, к образованию которого приводят все известные метаболические пути: белковый, липидный и углеводный виды обменов. В случае их эффективного функционирования может образовываться избыток ацетил-CoA, который требует вывода из организма. Иными словами, превышение холестерина в сыворотке крови может свидетельствовать о том, что все энергетические потребности организма покрыты, а избыток ацетил-CoA необходимо устранить. Возможно, незначительная гиперхолестеринемия является признаком эффективно и полноценно функционирующих метаболических путей. В этом смысле чем больше холестери-

на (до определенного уровня), тем эффективнее работают все системы организма, в том числе и иммунная. Очевидно, что неконтролируемый рост холестерина будет приводить к появлению негативных последствий, которые можно наблюдать у пациентов с атеросклерозом. СИ

Статья поступила в редакцию: 29.04.2014 г.

Марина Доценко,

доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней Белорусского государственного медицинского университета, профессор

Дмитрий Алексейчик,

аспирант кафедры инфекционных болезней БГМУ

Юлия Панкратова,

кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней БГМУ

Сергей Алексейчик,

кандидат медицинских наук доцент кафедры внутренних болезней БГМУ

Константин Доценко,

студент

лечебного факультета БГМУ

ЕленаСанкович,

заместитель главного врача

10-й городской клинической больницы

г. Минска

See: http://innosfera.by/2015/04/Cholesterol_ andjmmumty

Summary.

There are points of view, according to which the total cholesterol level reflects the progression of HIV infection, and hypocholesterolemia corresponds terminally stages. In this paper a comparative analysis of the level of total cholesterol in patients with various manifestations of immune deficiency: HIV, community-acquired pneumonia, a combination of HIV infection and community-acquired pneumonia, according to the literature and our own research.

Литература

1. Биохимия человека в 2-х томах / Марри Р. [и др.] - М., 1993 г.

2. Altmann S. W. [et al.]. Nlemann-PIck C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004; 303:1201-1204.

3. Davis H. R. [et al.]. Niemann-Pick C1 Like 1 (NPCL) is the intestinal phytosterol and cholesterol transporter and a key modulator of whole body cholesterol homeostasis. J. Biol Chem 2004; 279:33486-33592.

4. Kramer W. [et al.]. Aminopeptidase N (CD13) is a molecular target of the cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in the enterocyte brush border membrane. J Biol. Chem 2005; 280:1306-1320.

5. Acton S. [et al.]. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high-density lipoprotein receptor. Science 271:518-520.

6. Чиркин А. А. Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / А. А. Чиркин, В. В. Шваренок, Э. А. Доценко.- Мн., 2003.

7. Muldoon M. F. [et al.]. Immune system differences in men with hypo- or hypercholesterolemia. Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. P. 145-149.

8. Thannhauser S. J. Uber bezie-hungen des gleichgewichtes cholesterin und cholesterinester im blut und serum zur leberfunkton. Klin Wochenschr 1926; 7:252-3.

9. Budd D. [et al.]. Hypocholesterolemia and acute myogenous leukemie: association between disease activity and plasma low density lipoprotein cholesterol concentrations. Cancer 1986; 58:1361-5.

0. Akgun S. [et al.]. Postsurgical reduction of serum lipoproteins: I nter l eukin-6 and the acute-phase response. J Lab Clin Med 998:131:103-8.

1. Roth G. [et al.]. MAP kinases Erkl/2 phosphorylate sterol regulatory binding-element protein (SREBP)-1a at serine 117 in vitro. Jbiol Chem 2000; 275:33302-307.

2. van Leeuwen H. J. [et al.]. Lipoprotein metabolism in patients with severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31:1359-66.

3. Chien J. Y. [et al.]. Low serum level of high-density lipoprotein cholesterol is a poor prognostic factor for severe sepsis. Crit Care Med. 2005. Vol. 33(8). P. 1688-93.

4. Guo Q. [et al.]. Progress of anti-infection of high density lipoprotein. Dep. of Clin. Lab. 2013. Vol. 38(9). P. 954-8.

5. Panousis C. G. [et al.]. Interferon-gamma induces downregulation of Tangier disease gene (ATP-binding-cassette transporter-1) in macrophage-derived foam cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:1567-71.

6. Fraunberger P. [et al.]. Association of serum tumor necrosis factor levels with decrease of cholesterol during septic shock. Shock1998; 0:359-63.

7. Robin A. P. [et al.]. Lipoprotein lipase activity in surgical patients: influence of trauma and infection. Surgery 1981; 90:401-8.

8. Ulevitch R. J. [et al.]. New function for high density lipoproteins. Isolation and characterization of a bacterial lipopolysaccharide -high-density lipoprotein complex formed in rabbit plasma. J Clin Invest. 1981; 67(3) :827-37.

19. Parker T. S. [et al.]. Reconstituted high-density lipoprotein neutralizes gram-negative bacterial lipopolysaccharides in human whole blood. Infect Immun 1995; 63:253-58.

20. Casas A. T. [et al.]. Effects of reconstituted high-density lipoprotein in persistent gram-negative bacteremia. Am Surg 1996; 62:350-355.

21. Malyszko J. [et al.]. Relationships between serum lipids, serotonin, platelet aggregation and some fi brinolytic parameters in humans. Life Sci 1994; 55:1619-23.

22. Fraunberger P. [et al.]. Serum cholesterol and mortality in patients with multiple organ failure. Crit Care Med 2000; 28:3574-3575.

23. Windler E. [et al.]. The prognostic value of hypocholesterolemia in hospitalized patients. Clin Invest 1994; 72:939-43.

24. Leardi S. [et al.]. Blood levels of cholesterol and postoperative septic complications. A. Chir Ital 2000; 71:233-237.

25. Marik P. E. [et al.]. Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med 2003; 31:141-5.

26. Merx M. W. [et al.]. HMG-Co-A reductase inhibitor simvastatin profoundly improves survival in a murine model sepsis. Circulation 2004; 109:2560-65.

27. Pasin L. [et al.]. The effect of statins on mortality in septic patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2013 Dec 31;8(12).

28. Miguez M. [et al.]. Low cholesterol? Don't brag yet ... hypocholesterolemia blunts HAART effectiveness: a longitudinal study. J. Int. AIDS Soc. 2010. P. 13-25.

29. Nguemaïm N. [et al.]. Serum lipid profile in highly active antiretroviral therapy-naïve HIV-infected patients in Cameroon: a case-control study. HIV Med. 2010. P. 353-359.

30. Armstrong C. [et al.]; Dyslipidemia in an HIV-positive antiretroviral treatment-naive population in Dar es Salaam, Tanzania. J. Acquir Immune Defic. Syndr. 2011. P. 141-145.

31. Bedimo R. [et al.]. Lipid abnormalities in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. HIV Med. 2006. P. 530-536.

32. Mujawar Z. [et al.]. Human immunodeficiency virus impairs reverse cholesterol transport from macrophages. PLoS Biol. 2006. Vol. 11. P. 365.

33. Cui H. L. [et al.]. HIV-1 Nef mobilizes lipid rafts in macrophages through a pathway that competes with ABCA1-dependent cholesterol efflux. J Lipid Res. 2012. Vol. 53(4). P. 696-708.

34. Alonso-Villaverde C. [et al.]; High-density lipoprotein concentrations relate to the clinical course of HIV viral load in patients undergoing antiretroviral therapy. HIV Clin Trials. 2002. P. 451-461.

35. Kuo Y. H. [et al.]. Reversal of hypolipidemia in chronic hepatitis C patients after successful antiviral therapy. J. Formos Med Assoc.-2011.- Vol. 110(6) - P. 363-71.

36. Honda A. [et al.]. Cholesterol and chronic hepatitis C virus infection. Hepatol Res.- 2011.- Vol. 41(8) - P. 697-710.

37. Lange C. M. [et al.]. Serum lipids in European chronic HCV genotype 1 patients during and after treatment with pegylated interferon-a-2a and ribavirin. Eur J Gastroenterol Hepatol.- 2010.- Vol. 22(11) - P. 1303-7.

38. Perez-Guzman C. [et al.]. Lipid profile in household contacts of patients with pulmonary tuberculosis. Rev Med Inst Mex Seguro Soc.2008. Vol. 46(3). P. 247-52.

39. Padmapriyadarsini C. [et al.]. Dyslipidemia among HIV-infected Patients with tuberculosis taking once-daily nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-based antiretroviral therapy in India. Clin Infect Dis.- 2011.- Vol. 52(4) - P. 540-6.

40. Drabowsky M. P. [et al.]. Plasma membrane cholesterol regulates human lymphocyte cytotoxic function. Eur. J. Immunol. 1980. Vol. 10 - P. 821-827.

41. Gatfield J. [et al.]. Essential role for cholesterol in entry of mycobacteria into macrophages. Science. Vol. 288. P. 1647-1650.

42. Miguez M. [et al.]; Cholesterol as a Mediator of Alcohol-Induced Risks for Respiratory Disease Hospitalizations among People Living With HIV. J AIDS Clin Res. 2011. Vol. 21.