CC BY
272
Ритуксимаб в лечении ревматических болезней
Е Л. Насонов ГУ Институт ревматологии РАМН
Аутоиммунные заболевания включают более 80 нозологических форм, относятся к числу наиболее распространенных и тяжелых болезней человека. Частота аутоиммунных заболеваний в популяции достигает 8%. Аутоиммуннитет составляет основу широкого спектра ревматических болезней, включая ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), системную склеродермию, системные васкулиты и др. Для лечения аутоиммунных заболеваний в целом, и ревматических болезней в частности используется широкий спектр препаратов, обладающих противовоспалительной (глюкокортикоиды - ГК), цитотоксической или иммуносупрес-сивной (в низких дозах) активностью, большая часть из которых создавались для лечения злокачественных новообразований или подавления отторжения трансплантата. Рациональное применение этих препаратов в сочетании с экстракорпоральными методами очищения крови в период обострения, позволило существенно улучшить непосредственный и отдаленный прогноз, однако во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развития угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.
Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое аутоиммунное ревматическое заболевание, распространенность которого в популяции достигает 1,0%, а экономические потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Хотя в конце 20 века в лечении РА достигнут существенный прогресс, фармакотерапия этого заболевания, по-прежнему, остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины [1].
В настоящее время "золотым" стандартом фармакотерапии РА является метотрексат (МТ) и лефлуномид, эф-
фективность и безопасность которых соответствует современным критериям "медицины, основанной на доказательствах". Однако, терапия "стандартными" БПВП (в первую очередь МТ) в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни, действительно позволила улучшить непосредственный (подавление боли и воспаления суставов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, тем не менее в целом результаты лечения РА до недавнего времени не внушали оптимизма. Примерно у половины больных БПВП недостаточно эффективно контролируют клинические проявления РА и прогрессирование деструктивного процесса в суставах, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.
Бурный прогресс биологии и медицины в конце 20 века нашел свое яркое практическое отражение в расширении возможностей фармакотерапии РА и других воспалительных ревматических заболеваний. С помощью методов биотехнологии были созданы принципиально новые противовоспалительные препараты, объединяющиеся общим термином "генноинженерные биологические агенты" ("biologies"), применение которых, благодаря расшифровке ключевых механизмов иммунопатогенеза этого заболевания,теоретически хорошо обосновано и позволило существенно повысить эффективность фармакотерапии РА [1]. Среди широкого спектра "провоспалительных" медиаторов, принимающих участие в развитии РА, особое внимание привлечено к фактору некроза опухоли (ФНО)-а, который рассматривается как основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспа-
—'А
в
Ри гуксимаб (мабТера) лечении ревматических болезней
К.. I. Масонов ГУ Иисмиут ревматологии PWIH
Ритуксимао
Рис 1
Эффективность ннфликснмаба при РА
а АСК20 ■ АСН50 ■ \CR70 ■ Ремиссия
70 ^ 6(1 | 50
1 40 | 30
® 20 V
Г 10
0
|Ц.1М,(ННЙ Ц|>1и<м-М1 11»+ |ик(>1ч>А |||*«к6о*\П Нмф шкшмаб Ишкии • М I
♦мт *чт •мт
АТТНАСТ \SP1RK $ТАКТ
Длительность применения инфликсимаба при РА
Авторы Число больных Длительность наблюдения (годы) % пациентов, принимающих Инф
Van dcr Cruyssen et al, 2006 511 4 62
Voulgari et al, 2005 84 3 59
Gcborcc et al, 2002 Wendling et al, 2005 135 41 2 75 67
Flendrie et al, 2003 Zink et al, 2005 Chevillotte et al, 2005 120 345 60 1 58 65 64
Рис 3
Ингибиторы ФНО:
• Эффективны не у всех больных РА (ФНО-независимое воспаление?)
• Не эффективны при классических аутоиммунных болезнях: СКВ, системные васкулиты, синдром Шегрена и др.
• Увеличивают риск опортунистичсских инфекций (включая туберкулез), а также аутоиммунных синдромов, демиелинизирующих заболеваний и лимфопролиферативных опухолей ?
В лимфоцит
Рис 5
Роль В клеток в развитии аутоиммунитета
Прскнинн Смиты Смит ,...
^ммокмяоо________Ар1мт»тмямфщ||<й1
•Активация Т клеток (CD4 и CD8) Инактивация Т клеток и толерантность
•Полари ишии ТЬ клеток (—'ТЬ2) Противовоспалительная активность
•Рекрутирование клеток (ИЛ-tO, ТФРр|
в фоликулы (CXCR5)
•ИИ1 ибипим регуляторных т клеток •Регуляция денлритиых клеток: ЛИЛ-12
РИС 7
Активации Г-клеток к ревматоидной синовиальной ткани зависит от В клею к
>ы ИННЫ VI Ра
ления и остеокласт-опосредованной костной деструкции при артритах. Не удивительно, что именно ФНО-а в настоящее время является важнейшей "мишенью" для так называемой "антицитокиновой" терапии РА и других воспалительных заболеваний суставов, таких как анкилози-рующий спондилит и псориатический артрит. Это послужило основанием для разработки группы препаратов - так называемых ингибиторов ФНО-а, блокирующих биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне [2-4].
Самый значительный клинический опыт накоплен в отношении препарата Инфликсимаб (Ремикейд) - химерных моноклональных антител к ФНО-а. Другим представителем класса ингибиторов ФНО-а является адалимумаб (Хумира) -первый и пока единственный препарат, представляющий собой полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-а. Результаты проведенного анализа, соответствующие критериям "медицины, основанной на доказательствах”, свидетельствуют о том, что инфликсимаб и адалимумаб являются эффективным препаратами для лечения РА, резистентного к терапии "стандартными" БПВП, включая МТ (рис. 1). Учитывая современную концепцию фармакотерапии РА, основанную на необходимости ранней агрессивной терапии, анализ результатов применения инфликсимаба и адапимумаба в качестве "первых" БПВП (в сочетании с МТ) при "раннем” РА, представляют особый интерес. Установлено, что у больных с "ранним" РА на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и МТ или адалимумабом и МТ у большего числа пациентов удается достичь состоянии "ремиссии”, и добиться существенного замедления прогрессирования деструкции суставов, чем на фоне монотерапии МТ.
Однако, несмотря на то, что ингибиторы ФНО продемонстрировали чрезвычайно высокую эффективность при РА в процессе контролируемых исследований, в реальной клинической практике около 30-40% пациентов "рефрактерны" к терапии этими препаратами, менее, чем у половины - удается достичь полной или частичной ремиссии, а около трети вынуждены прекращать лечение из-за развития вторичной неэффективности или
побочных эффектов через 2-3 года терапии (рис. 2). Необходимо принимать во внимание, что лечение ингибиторами ФНО может сопровождаться развитием инфекционных осложнений, в первую очередь туберкулезной инфекции [5] (рис. 3).
Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития аутоиммунных заболеваний, изучение дефектов В - клеточной регуляции вызывает особый интерес, в том числе и с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению (рис. 4). Напомним, что В лимфоциты - клетки иммунной системы, участвующие в развитии и поддержании адаптивного иммунитета, образуются из гемопоэтических предшественников в костном мозге в течение всей жизни человека, участвуют в поддержании иммунологической толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам). Дефект В клеточной толерантности, приводит к синтезу аутоантител, которые, активируя эффекторные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и деструкции тканей организма человека. Однако значение В клеток в развитии аутоиммунных заболеваний не исчерпывается только синтезом "патогенных” аутоантител. Установлено, что нарушения В клеточной ко-стимуляции Т лимфоцитов играют фундаментальную роль в развитии аутоиммунных патологических реакций и могут развиваться на самых ранних стадиях патологического процесса до клинической манифестации заболевания (рис. 5). Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о фундаментальной роли В-лимфоцитов в иммунопатогенезе РА (рис 6 и 7). При изучении экспериментального артрита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ЫОО-ЗСЮ), развивающимся при переносе синовиальной ткани от пациентов с активным РА, было показано, что В - лимфоциты участвуют в активации СЭ4+ Т - клеток по ТМ типу в воспаленной синовиальной ткани, выполняя функцию специфических антиген-презентирующих клеток. В - клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и "презенти-ровать" широкий спектр аутоантигенов, а активированные В - клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы (В7 и Сй40),
РИТУКСИМАБ I
(Rituximab, MabThera, Roche)
Разрабатывался для лечения для лечения CD20+ не-Ходжскинских В клеточных лимфом (низкой градации или фоликулярной) (FDA, 1997)
• Генно-инженерные химерные (мышь-человек) анти-СШО моноклональные антитела
- Варнабильные участки тяжелых 451 аминокислота) и легких (213 аминокислот) цепей иммуноглобулина мышиного происхождения
- Константный участок каппа цепи 1§С| человека
- Афинность к СР20 антигену - 8.0 нмоль
• Длительный Т т
- После 2-х инфузнй по 1000 мг 11/2 19-22 сут
Рис 9
CD20: L3L
идеальная мишень для фармакологической интервенции
Костный мозг Периферии
с-£
'м \ ,1’" ■>*.
г (»»«■ . ^
297 АЛ фосфомр<мг«и (33-Д5ЫМ)
•CD20 не высвобождается с мембраны В-лимфоцитов •CD20 не экспрессируется на про-В и плазматических клетках
Программа исследований ри г\ ктимаба н при РА *
В •иалаи иломмы >опыо мимяти. яопу iwi.im м мн» 2-м аурсоа pmyacntttt по 1000 мг Вс* паця*<гы попучдпи ИТ (10-2S тд »#л> я м*типпр«димюпои 100 ш »'» ■ ли* 1 • 1* «иное прадиммлои no М ш1я»*ь а пи» 2-7 и И мПдем. ■ он и 1-14
Рис 10 Предполагаемые механизм действия ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях
•Ослабление антиген-презентирующей функции В клеток в
отношении индукции пролиферации и синтеза цитокинов С1>4+
Т клетками
"Деструкция аберрантных ростковых центров: снижение
образования аутоантиген-специфичных В клеток памяти.
плазматических клеток и синтеза антител
•Истощение предшественников плазматических клеток:
подавление синтеза антител и образования иммунных
комплексов
•Модуляция активности других аутореакгивных клеток за счет
нарушения функции Т клеток
•Активация Т регуляторных клеток (СЕ)4+С025+)
Ritiixinial'» for Rheumatoid Arthritis Refractory it* Aiill-Tiinmr Nucrmis Faelor Thcrnpy
Result» of <• Multiccnicr. R.m>l<>niuc<l. 0»»ul<U--liliml. Planrho-C'dnlrollotl. Plinsc III Triul EvuUliitiitg Primary Efficacy nnd Safely Ml Twenly-Foor Week»
Stanley I». Cubon,1 P*ul Liik iv.1 M.uu W. Oicvnwdd.' M«uik DhudihI»».4 KkHuhI A. hunc.' Мигк С. С.Й.ЧШШЧ.* C K*v»i*'ne.’ iamc» t. bwvk's'' (.Viil-KuJi).4’i Ниткхл,*
Mniih.-* W. Clevis'" Eva W. ||»«»'>." Tianotliv Slirtu».*' .mJ Maili C. TiHimln.1* f.n lb* KLf ltX Ti*»l
H «MOL I MID 350,2* WWWNCJMOtC JUNS17. 2004
"1
Efficacy of B-Cell—Targeted Therapy with Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis
Jonathan C W C<h«4idv M.l> L«*M MO PH O
Jj-ek iirclhrtxl'. M D.. PI* D , Afiiw fil'puw' j iovowvt.i. M D PH t> Pnul Emory. M P Dl»w..I P dose. PH O . B.m.ljH M Slnmv M O . ______________________-»nj T.»n Sluw. «
Рис 14
Ритуксимаб соответствует критериям генио-' инженерного биоло'гического БПВП
Суррогатные конечные точки Характеристика Эффект ритуксимаба
Подавление симптомов •АС1120% (минимум) ■Длительность лечения: 6 мес (НПВП 3 мес) •ПА •DANCER •REFLEX
Выраженный клинический ответ •АСИ70К ■Длительность лечения: 6 мес
Полный клинический ответ •Ремиссия или отсутствие деструкции суставов (более 6 мес) •Длительность лечения: 1 год
Ремиссия • Утренняя скованность< 15 мин. нет болей, СОЭ< 20-30 мм/час •Длительность лечения: 1 год
Предотвращение инвалидности •Стабилизация НАС). ЭР-Зб •Длительность лечения: 2-5 лет •REFLEX
Предотвращение деструкции суставов •Отсутствие динамики индексов Шарпа или Ларсена (Ях) •Длительность лечения: > 1 года •REFLEX •Расширение
Рис 13
Эффективность ритуксимаба при РЛ но данным рандомизированных контролируемых исследований
Авторы Лечение (число больных) ACR20 6м 12м ACR50 6м 12 м ACR70 6м 12 м
Длительно текущий (8-12 лет) активный РА. не смотря на лечение МТ (10-30 мг/нед)
Edwards et aL РТ 1000 мг (40) РТ 1000 мг *■ ЦФ (41) РТ 1000 мг ♦ МТ (40) МТ (40) 65* 76*** 73** 38 33 49» 65*в* 20 33 41** 43** 13 15 27* 35** 5 15 15 23* 5 10 10 15* 0
Emery el al. РТ 500 мг ♦ МТ (105) 55*** 67 ЗЗ**' 42 13 20
(DANCER) РТ 1000 мг + МТ 1122) 54*** 59 34... 36 20*** 17
ПЛ + МТ (122) 28 45 13 20 5 8
Длительно текущий (9 лет) активный РА, с неадекватным ответом на ингибиторы
ФНО
Cohen et al. РТ 1000 мг ♦ МТ (298) 51***« 51 27ми 34 14
(REFLEX) ПЛ* МТ(214) 16 33 5 5 1 4
необходимые для полноценной активации Т-клеток. Обсуждается и эффекторная роль В - клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза "провоспалительные" цитокинов (ФНО , ИЛ-1 и лимфотоксин), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В -лимфоциты. Кроме того, по данным клинических и эпидемиологических исследований у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями наблюдается увеличение риска развития В клеточных Не-ходжскинских лимфом. Все это вместе взятое делает В клетки перспективными терапевтическими "мишенями" при аутоиммунных заболеваниях [511].
Первым и пока единственным анти-В клеточным препаратом, разрешенным к применению в клинической практике, является ритуксимаб (Rituximab, МабТера ”Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд.") - химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В клеток (рис 8). Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В клеточных не-Ходжскинских лимфом, а в последние годы и широкого круга аутоиммунных заболеваний.
Выбор CD20 молекулы в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифференцировки В клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных мембранных молекул (рис. 9). Экспрессия CD20 наблюдается на мембране "ранних" и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, "ранних" пре-В, дендритных и плазматических клеток, поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В-лимфоцитов и не влияет на синтез "нормальных" антител плазматическими клетками. Кроме того, CD20 не высвобождается с мембраны В-лимфоцитов и отсутствует в циркулирующей (растворимой) форме, которая потенциально могла бы мешать взаимодействию анти-С020 антител с В клетками. Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В клетки реализуется за счет нескольких механизмов, в том числе комплемент-зависимой и антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза.
Механизмы, определяющие высокую эффективность ритуксимаба при РА и других аутоиммунных заболеваниях, суммированы на рис. 10.
В настоящее время возможность эффективного контроля аутоиммунных патологических состояний путем истощения (и/или модуляции функции) В клеток, доказана в клинических исследованиях. Об этом свидетельствует высокая эффективность ритуксимаба при РА, что послужило основанием для регистрации препарата для лечения этого заболевания. В настоящее время проведены и продолжаются исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА как у больных резистентных к терапии "стандартными" БПВП, так и ингибиторами ФНО-а (рис 1113), что позволяет рассматривать ритуксимаб как высоко эффективный базисный противовоспалительный генно-инженерный биологический препарат (рис. 14) При этом повторные курсы терапии ритук-симабом столь же эффективны как и первый (рис. 16-20), а терапевтический эффект первого курса сохраняется в среднем 40-50 недель (21). Эти данные свидетельствуют о том, что применение ритуксимаба позволяет максимально индивидуализировать лечение РА и тем самым повысить эффективность и безопасность фармакотерапии в целом. На фоне повторных курсов ритуксимаба не отмечено нарастания частоты побочных эффектов (рис. 22), включая инфекционные осложнения (рис. 23 и 24), а частота (и интенсивность) инфузионных реакций достоверно снижается (рис. 25).
Недавно группа авторитетных Европейских и Американских ревматологов разработали рекомендации по применению ритуксимаба при РА (рис. 26), в которых подчеркивается, что основным показанием для назначения в настоящее время является неэффективность ингибиторов ФНО-а [8]. Кроме того, ритуксимаб может назначаться пациентам, имеющим противопоказания для лечения ингибиторами ФНО-а, особенно при наличии в анамнезе лимфопролиферативных опухолей, а также при ревматоидном васкулите (рис. 27). У пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО-а, назначение ритуксимаба в большей степени подавляет активность воспаления суставов (уменьшение ОА328),
Повторные курсы ритуксимаба (сентяорь 2006)
ннннн
С. КурсЪ* ПЄЧЄМИЯ
Рис 16 Длительность применения
ритуксимаба
Л. 1 и ммыюегь наблюдения Окчябрь 2005 (п) Сентябрь 2006 (п)
Всего (любое) 1039 1053
>6 месяцев 987 1014
>1 года 839 957
>2 лет 139 701
>3 лет 89 120
Общее применение (пациенты-гол 1669 пацнентов-гол 2438 пацнентов-гол
Рис 17
Динамики актнвносіи «або.ісваніїи у пациентов с не эффективностью ингибиторов ФИО
1 курс 2 курс -• 3 курс 4 курс
О 4 8 12 16 20 24
Время (недели)
Рис 19
Пациенты (н=97) с не (ффекшиност ью
ингибиторов ФНО: EULAR (24 недели)
■ 1 курс ■ 2 курс 3 курс
40 -і
29 29
? м 26 26
І 20
О X 3 £ 10 J J 12 J
EULAR хорошии ответ OAS28 низкая DAS28 ремиссия
активность
к. rstone et al Ann Rheum Ois 2007 66(Suppi II) 432
Пациенты (н=96) с не эффективностью ингибиторов ФИО: АСИ (24 недели)
11 курс ■ 2 курс 3 курс
76 77
І69
48 48 Щ
IЙ ,1 ■ -
АСЯ20 АС Я 50 АСК70 АСЛ20 АСЯ50 АСЯ70 По сравнению с исходным По сравнению с предыдущим курсом
Keystone et .11 Ann Rheum D«s 2007,e6(Supp< 11)432
Пациенты (п=57) с не эффективностью БПВП: ЕЬЬАИ (24 недели)
EULAR хорошии Низкая Ремиссия
Emory et al Ann Rheum Die 2007 66<Suppi II) 430
Средний промежуток времени между курсами
s 3 60
1 50
It 40
« С їі 30
Iі 20
03 £ 10
§ Q. О 0
Ингибиторы ФИО (п*210)
■ От первого курса до второго курса
■ От второго курса до третьего курса
Побочные эффекты
1 Курс (п=1053) 2 Курс (п=684) 3 Курс (п=400) 4 Курс (п*142)
Применение (пт-годы) 1362.89 7173 268.11 73.97
11Э (%) 88% 81% 72% 65%
Частота/100 пт-годы 328.9 296.8 344.3 342.0
Тяжелые 18% 15% 10% 3%
ПЭ<%) Частота/100 пт-годы 19.15 20.21 20.89 6.76
ПЭ, приведшие к отмене 3% 2% <1% <1%
чем замена одного ингибитора ФИО на другой [10] (рис. 28 и 29). Предварительный анализ результатов применения ритукси-маба у пациентов с не эффективностью одного ингибитора ФНО-а, свидетельствует не только о клинических, но и существенных фармакоэкономических преимуществах лечения ритуксимабом по сравнению с назначением другого ингибитора ФНО-а.
На рис. 30 суммированы основные данные, касающиеся эффективности препарата при этом заболевании, с позиции медицины, основанной на доказательствах.
В последние годы очень быстро накапливается клинический опыт применения ритуксимаба для лечения других аутоиммунных заболеваний человека, включая СКВ, болезнь Шегрена, системные васкулиты, идиопатические воспалительные миопатии, катастрофический анти-фосфолипидный синдром и др. (рис. 31). Следует особо подчеркнуть, что в большинстве случаев ритуксимаб с успехом применяли у пациентов с очень тяжелым течением болезней, которые были резистентны к стандартной глюкокортикоидной и цитотоксической терапии, внутривенному иммуноглобулину, экстракорпоральным методам очищения крови, нередко по жизненным показаниям [11].
Не вызывает сомнения, что ритуксимаб является чрезвычайно эффективным и относительно безопасным препаратом для лечения РА и других тяжелых аутоиммунных заболеваний. Его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением медицины начала 21 века, которое имеет не только важное клиническое, но и теоретическое значение, поскольку способствует расшифровке фундаментальных звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний человека. Фактически ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека, в основе которого лежит модуляция В клеточного звена иммунитета.
Таким образом, начало 21 века ознаменовалось бурным прогрессом в лечении аутоиммунных ревматических заболеваний, в первую очередь РА. Внедрение генноинженерных биологических агентов позволяет надеяться, что в недалеком будущем излечение или, по крайней мере, достижение длительной ремиссии у пациентов,
страдающих этими заболеваниями, станет реальностью.
Литература
1. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин, медицина 2005; 6: 8-12
2. Насонов Е.Л. Применение инфлик-симаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ 2004; 20: 1123-1127
3. Насонов Е.Л. Применение инфлик-симаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ 2004; 20: 1123-1127
4. Насонов Е.Л. Перспективы применения полностью человеческих моноклональных антител к фактору некроза опухоли (Adalimumab -Humira) при ревматоидном артрите. Клин Фармакол. Фармакотерапия 2007; 1: 71-74
5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement ob biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007; Ann Rheum Dis 2007; 66:2-22
6. Насонов ЕЛ. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Клин. Фармакол. терапия 2006; 1-5:55-58
7. Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб). РМЖ 2006; 25: 17781782
8. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143-150.
9. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. В cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
10. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. РМЖ 2005; 13: 1731-1735
11. Насонов Е.Л. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека. РМЖ, 2007; 15(26): 1958-1963
Рис 23
Инфекционные осложнения
оЬо
Инфекции Тяжелые инфекции
■ 1*1 count (пНО&М ■ 2 курс |11*684) ■ 3 курс (п»400) 4 курс |и« 142)
Рис 25
Частота острых инфузионных реакций
1 инфузия Я 2 инфузия
14
110 11 10 і л L
1 курс 2 курс 3 курс 4 курс 5 курс
9Кожчый зуд. лихорадка крапивница озноб пихорадка ангионевротический отек заложенность в грудной клетке кашель бронхоспазм гипо или гипертензия
van VoBerrfvoven et al Ann Rheum Dm 2007 66(Supp< II) 88
Рис 27
Место ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита
Частота инфекционных осложнений
702 пациента (67%) имели эпизоды >1 инфекции инфекция
Наиболее часто ВДП, включая фарингит (32%), и мочевая инфекция (11%)
Нет опортунистических инфекций, реактивации вирусной инфекции или туберкулеза
Рис 28
Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis
J S Smolcn. E C KmloiK, P Ecnctv F C Brttditld, N Betteiidge, G R (wmnlci, M Dougadov G Ferroccxdi. U Jaeger. I Klcrcilog, IK Kvien, E Mortin Molo, K Povelko, The Working Group on rite Ritvximob Comemwt Statement
u-nuu- Ииш.шыВ S'" Вторичная а
эффект Cm; 'фф^ іиим.н мДІ1"" "t
\ I /
ПрОШНОНОКМШНИМ
РИТУКСНМАЬ
Прі-пирмі «нмҐніра»
К чип VtHlcnhinm. М06. я чшифмиинп
Рис 29
Динамика активности шболеванни на фоне лечения рнтуксимабом по сравнению с ингибиторами <1>Н()
мьж.ігиіі-ііа
B Cell Dcplclion May Be More Effective Than Switching to an Alternative Anti-Tumor Necrosis Factor Agent in Rheumatoid Arthritis Patients With Inadequate Response to Anti-Tumor Necrosis Factor Agents
Awl Kiik-kh.1 AJiijii ('nitco.* Lmiic Limit uk.1 KytwrA" IUnl.ti.ml M.-lki.1 Sihia IXhk'i.* S>h k Ri'W.' Jc jii Diklcr.* uk! (cm GJw.11« behalf «•( I tv ptn^ngih •►( the Swiw Clmiv.il OuulM) Management PiKpim for Ktwuimiixd Ailkn№
Рис 30
Эффективность ритуксимаба при РА Основные положения
• Монотерапня (Уровень доказательности 1Ь)
• Комбинированная терапия (Уровень доказательности !а)
• )ффек*1 ивнос! ь и длительность )ффекч а комбинированной терапии выше, чем монотерапии (Уровень доказательности 1Ь)
• У «ответчиков» длительность эффекта после одного курса ритуксимаба длится более 6 мес (Уровень доказательности III)
• У пациентов с недостаточным эффектом БПВП и ингибиторов ФНО, лечение рнтуксимабом замедляет прогрессирование деструкции суставов (Уровень доказательности 1Ь)
Заболевания, при которых продемонсгриро! Рис 31 эффективность Ритуксимаба
^вмот^жянынартрн^суставы^^^^^^^1^™^ 'истемная красная волчанка (системность) СГнндром Шегрена (железы внешней секреции) \НЦА-ассоциированныс васку.титы (сосуды) ■\||""1|1Ч-1|>П.Ш11И'1>1ЫП сни.шчч
> ЮИМЧУННЫС
itiitviai
мбоциты)
Идиопатичсская тромбоинтопениа (тромбоциты) Аутоиммунная гемолитическая анемия (эритроциты) Синдром ГиЛсиа Барре (периферическая нервная система) Хроническая иммунная лолииейролатия (периферическая нервная система)
АутоиммуниыЛ гиреоилит (шмгоаилмая жслета)
Сахарный диабет типа I (поджелудочная железа)
Болеть Алисона (надпочечники)
Мсбрейотиая нефропатия (почки)
Ьо.1с»нь Гудласчсера (почки, легкие)
Аутоиммунный гастрит (желудок)
Перницнотная анемия (желудок)
Пугырчатка (Кожа, слили стые)
Первичны Л билиарный цирроз (Печень)
Дсрматомиолит пплимиолит (скелетная мускулатура) Мнктсин» (скелетная мускулатура Цслиакня (тонкий киш
Воспалительные
|£А нефропатия (Почки) Пурпура Шеилейиа-Геиоха (сосуды)
Атопический дерматит (Кожа) Трансплантационная болезнь (трансплантат)
Астма (Легкие)
Другие
Рассеянный склероз (ЦИС) Системная склеродермия (соединительная ткаиь) Болешь Лайма (11ИС)
Я таенный юлит (Толстый киикчиик)
Ьолетнь Крона (Толстый
Интерстициальное табодс ванне легких (Легкие)
