CC BY
95
ПЕРЕДОВАЯ
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ К В-ЛИМФОЦИТАМ (РИТУКСИМАБ) ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Е.Л. Насонов, С. К. Соловьев ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
В последние годы в лечении воспалительных ревматических заболеваний достигнут большой прогресс [1,2]. Благодаря расшифровке роли «про-воспалительных» цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита (РА) [3,4] в клиническую практику был внедрен новый класс противовоспалительных препаратов, которые получили общее название генно-инженерные биологические препараты. К ним, в первую очередь, относятся ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) -а (моноклональные антитела к ФНО -а - инфликсимаб, адалимумаб) и интерлейкина (ИЛ)-1 (рекомбинантный рецепторный антагонист ИЛ-1 — Анакинра). С успехом завершаются клинические испытания моноклональных антител к другим «провоспалительным» цитокинам (ИЛ-15) или их рецепторам (ИЛ-6). Применение ингибиторов ФНО -а позволило добиться поразительных успехов в лечении РА, (а также псориатического артрита и серонегативных спондилоартропатий). Тем не менее остается немало пациентов, которые резистентны к ингибиторам ФНО -а, имеют противопоказания к их применению или проявили тяжелые побочные эффекты. Очевидно, что гиперпродукция ФНО -а является, хотя и важнейшим, но далеко не единственным, механизмом воспаления и тканевой деструкции при воспалительных заболеваниях суставов, а возможность применения ингибиторов ФНО -а для лечения других классических аутоиммунных ревматических заболеваний, в первую очередь системной красной волчанки (СКВ), идиопатических воспалительных миопатий, синдрома Шегрена и др., представляется недостаточно обоснованной. Установлено, что именно развитие аутоиммунных (волчаночноподобных) реакций является характерным побочным эффектом этих препаратов.
Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития воспалительных ревма-
Адрес: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, д.34а, ГУ Институт ревматологии РАМН,
Тел: 114-44-90
тических заболеваний, изучение дефектов В — клеточной регуляции вызывает особый интерес [5], в том числе и с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных подходов к их лечению. В настоящее время убедительно доказано, что В-клетки являются не только предшественниками антитело (и аутоантитело) — продуцирующих клеток, но важнейшими «регуляторами» иммунного ответа, как в норме, так на фоне развития иммунопатологического процесса (рис.).
Рисунок
Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о фундаментальной роли В - клеток в регуляции Т - клеточного иммунного ответа при РА [6]. Например, на модели мышей с комбинированным иммунодефицитом (ЫОО-БСШ) было показано, что развитие артрита при переносе животным синовиальной ткани от пациентов с РА наблюдается только в присутствии СБ20+ В-клеток. Обсуждается и эффекторная роль В — клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспа-лительных» цитокинов (ФНО -а, ИЛ-1 и лимфоток-син), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые стимулируют В — лимфоциты [9]. Кроме того, для РА характерен
Функция В клеток
Хемокмны Цитокмны •ФНО-а. ИМ, ИЛ-10
Активация Т клеток
Плазматические
клетки
«Процессинг» и презентация антигенов
синтез целого ряда других аутоантител (в первую очередь к цитруллину), которые обладают способностью индуцировать поражение сустава.
Другим ярким примером болезни, патогенетически связанной с патологической активацией В клеток, является СКВ — аутоиммунное заболевание, характеризующееся синтезом широкого спектра органонеспецических аутоатител к ядерным антигенам [7]. На фоне снижения общего содержания В клеток в периферической крови при СКВ наблюдается характерное перераспределение субпопуляций В клеток в сторону увеличения числа «наивных» В клеток и плазмобластов, В экспериментальных исследованиях было показано, что у транспенных MRL/lpr мышей, у которых количество В-лимфоцитов в норме, но они не синтезируют аутоантитела, тем не менее развивается тяжелый нефрит, морфологически характеризующийся инфильтрацией ткани почек активированными Т-клетками. Напротив, у мышей линий JHD/lpr и MRL/+, у которых на фоне генетической предрасположенности к СКВ отсутствуют В клетки, развитие нефрита не происходит. Установлено, что активация и дифференцировка В клеток регулируется стимулятором В-лимфоцитов (B-lymphocyte stimulator - BlyS), который называется также фактором активации В клеток (B-cell-activating factor
— BAFF). Полагают, что взаимодействие между BlyS и соответствующим рецептором (относится к суперсемейству ФНО) играет важную роль в иммунопатогенезе СКВ. Например, у трансгенных мышей с гиперэкспрессией BlyS развивается волча-ночноподобное заболевание, напоминающее СКВ у человека, характеризующееся гиперпродукцией иммунных комплексов, антител к нативной и денатурированной ДНК, ревматоидных факторов. При этом концентрация BlyS в сыворотке коррелирует с активностью патологического процесса. У мышей линии NZBxNZW F1 (классическая лабораторная модель СКВ человека) в почках выявляется увеличение содержания В клеточных хемокинов и самих В клеток. Отмечено увеличение концентрации BlyS и в сыворотках больных СКВ, коррелирующее с активностью заболевания.
Данные, касающиеся патофизиологического значения В клеток в развитии других аутоиммунных ревматических заболеваний, суммированы в табл. 1.
Все это вместе взятое послужило теоретической базой для изучения эффективности препарата Ритуксимаб (МабТера, «Ф. Хофман - Ля Рош ЛТД». Швейцария ), представляющего собой химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов, при РА и других ревматических заболеваниях, характеризующихся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител [6,8,9].
Напомним, что ритуксимаб начал применяться в медицине с 1997 г. для лечения В клеточных не-ходжскинских, а затем и других лимфом, резистент-
Таблица 1
ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ РОЛИ В КЛЕТОК В РАЗВИТИИ АУТОИММУННЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Заболевание Доказательства роли В клеток
АНЦА-ассоцииро-ванные васкулиты • Увеличение числа активированных В клеток коррелирует с активностью гранулематоза Вегенера • АНЦА имеют патогенетическое значение в развитии васкулитов
Идиопатические воспалительные миопатии • Инфильтрация В лимфоцитами мышечной ткани в периваскулярном пространстве • Увеличение числа циркулирующих С020 лимфоцитов
Синдром Шегрена • Увеличение числа активированных В клеток в периферической крови • Аккумуляция С027+ В клеток памяти в слюнных железах • Накопление активированных В клеток в слюнных железах
ных к стандартной терапии. В дальнейших исследованиях было показано, что лечение ритуксимабом эффективно у пациентов с резистентными формами аутоиммунной гемолитической анемии, идиопати-ческой тромбоцитопенией, болезнью ХОЛОДОВЫХ агглютининов и аплазией костного мозга. Выбор СЭ20 молекулы в качестве мишени для моноклональных антител был связан с особенностями дифференцировки В клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические проходят несколько последовательных стадий. При этом для каждой стадии характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов. СЭ20 - клеточный мембранный антиген, экспрессия которого наблюдается на «ранних» и зрелых В-лимфоцитах, но не стволовых, «ранних» пре-В, дендритных и плазматических клетках. С020 является особенно привлекательной мишенью для фармакологических воздействий: не высвобождается с мембраны В-лимфоцитов и отсутствует в циркулирующей (растворимой) форме, которая потенциально могла бы интерферировать с вводимыми анти-С020 антителами за связывание с мембранной формой С020; не экспрессируется на стволовых «ранних» пре-В и плазматических клетках, поэтому удаление С020 В-лимфоцитов не нарушает В-клеточный иммунный ответ как в отношении восстановления пула В-лимфоцитов из стволовых клеток, так и в отношении синтеза иммуноглобулинов плазматическими клетками[9].
Действие ритуксимаба заключается в удалении В-лимфоцитов, которое реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих ком-племент-зависимую и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, индукцию апоптоза [9].
Ревматоидный артрит
Результаты клинического применения ритуксимаба при РА (табл. 2), послужившие основанием
для регистрации препарата для лечения РА в США (FDA), странах Западной Европы (ЕМЕА) и России (октябрь 2006 г.), в первую очередь у пациентов, не «отвечающих» не лечение ингибиторами ФНО -а, подробно рассмотрены в наших предыдущих публикациях [1,2,6,8].
Особый интерес представляют материалы исследования REFLEX (Rituximabfor Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy), в которое вошли пациенты с неэффективностью (или непереносимостью) по крайней мере одного ингибитора ФНО -а. В группе леченных ритукси-мабом у значительно большего числа пациентов был получен клинический «ответ» по критериям ACR и EULAR, наблюдалось улучшение параметров «качества жизни» — опросники FACIT-F, HAQ и SF-36. Предварительный анализ результатов иссле-
Таблица 2
РИТУКСИМАБ СООТВЕТСТВУЕТ! КРИТЕРИЯМ БАЗИСНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРЕПАРАТА
Показатели Характеристика Эффект ритуксимаба
Подавление симптомов артрита • ACR20% (минимум) • Длительность лечения: 6 мес (НПВП 3 мес) • НА • DANCER* • REFLEX**
Выраженный клинический ответ • ACR70% • Длительность лечения: 6 мес
Полный клинический ответ • Ремиссия или отсутствие деструкции суставов (более 6 мес) • Длительность лечения: 1 год
Ремиссия • Утренняя скован-ность< 15 мин. нет болей, СОЭ< 20-30 мм/час • Длительность лечения: 1 год
Предотвращение инвалидности • Стабилизация НАО, БИ-Зб • Длительность лечения: 2-5 лет . REFLEX**
Предотвращение деструкции суставов • Отсутствие динамики индексов Шарпа или Ларсена №) • Длительность лечения: > 1 года . REFLEX** • Открытая фаза
* DANCER — Dose-ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA
** REFLEX — Randomized Evaluation of Long-term Efficacy of Rituximab in RA
дования REFLEX свидетельствует о том, что комбинированная терапия ритуксимабом и метотрексатом (МТ) более эффективно тормозит деструкцию суставов, чем монотерапия МТ.
Показания для назначения ритуксимаба при РА суммированы в табл. 3.
Системная красная волчанка
В настоящее время имеются данные о применении ритуксимаба у более чем 100 пациентов с СКВ, как взрослых, так и детей. У подавляющего большинства наблюдалось очень тяжелое течение заболевания (у половины из них — пролиферативный волчаночный нефрит), рефрактерное к стандартной терапии [7,10]. Около половины пациентов получали монотерапию ритуксимабом по протоколу, разработанному для лечения лимфом (4 инфузии в неделю в дозе 375 мг/м2), и около 30% — сочетание биологического препарата с циклофосфамидом. Длительность наблюдения колебалась от 3 до 46 мес (в среднем 12 мес). Подробная характеристика результатов этих исследований представлена в нашей предыдущей публикации [7] и в работах других авторов [10]. В целом, лечение ритуксимабом приводило к достоверному снижению активности заболевания более чем у 80% пациентов. Эффект ритуксимаба ассоциировался с положительной динамикой морфологических изменений в клубоч-
Таблица 3
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ РИТУКСИМАБА ПРИ РА [21]
Рекомендации Комментарий
Показания • Неадекватный ответ на ингибиторы ФНО • Непереносимость или противопоказания для назначения ингибиторов ФНО • Умеренная/высокая активность • Неадекватный ответ на БПВП. в первую очередь МТ
Обследование до начала терапии • Физикальное обследование • Рутинное лабораторное обследование • Уровень иммуноглобулинов • Обследование на инфекцию вирусом гепатита В
Тактики лечения • 2 инфузии по 1000 мг (1 и 15 день) 100 мг метилпреднизолона в/в до инфузии • При необходимости повторный курс через 24 недели
Оценка эффективности • Минимальный эффект снижение DAS 28> 1,2 • Минимальный ответ через 16 нед
Противопоказаниями для проведения терапии являются гиперчувствительность к ритуксимабу (или другим мышиным белкам), тяжелая инфекция, сердечная недостаточность (класс NYHAIV) и беременность.
ках поданным повторных биопсий почки через год после лечения. Наряду с подавлением активности волчаночного нефрита, отмечено определенное действие терапии на экстраренальные проявления СКВ, включая поражения кожи и ЦНС, артрит, тромбоцитопению, гемолитическую анемию. Имеются сообщения о применении ритуксимаба по жизненным показаниям у пациентов с тяжелым поражением ЦНС (потеря сознания, судороги, дезориентация, атаксия, сенсорная нейропатия) и с цитопеническим кризом (анемия, тромбоцито-пения, лейкопения). Во всех случаях назначение ритуксимаба привело к быстрому улучшению, проявлявшемуся в течение нескольких дней от начала лечения. Нарастание положительной динамики, переходящее в стабильное улучшение, наблюдалось в течение 6-7 мес, у всех больных за этот период удалось существенно снизить дозу преднизолона. Имеется сообщение об эффективности ритуксимаба при катастрофическом антифосфолипидном синдроме [11]. Все это вместе взятое свидетельствует о перспективах применения ритуксимаба при СКВ, сопровождающейся развитием критических состояний, непосредственно угрожающих жизни пациентов.
Имеются данные о высокой эффективности повторных курсов лечения ритуксимабом (7 пациентов
— всего 18 курсов, в среднем 3 курса на пациента) с сохранением ремиссии в среднем от 6 до 12 мес [12].
Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ)
Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) - группа аутоиммунных ревматических заболеваний, которые могут встречаться как в виде самостоятельных нозологических форм, так и в качестве синдромов при различных ревматических заболеваниях. Наиболее частыми формами ИВМ являются полимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ). В основе патогенеза ИВМ лежит аутоиммунное поражение мышц, которое имеет свои особенности при ПМ и ДМ. При ПМ в клеточном инфильтрате преобладают CD 8 + Т-лимфоциты и макрофаги, а при ДМ-CD 4+ Т-лимфоциты. Развитие ИВМ может сопровождаться синтезом широкого спектра аутоантител, которые получили название миозит-специфических. Лечение ПМ/ДМ в значительной степени остается эмпирическим и обычно состоит из сочетания глюкокортикоидов (ГК) и иммуно-супрессивной терапии, однако у многих пациентов лечение недостаточно эффективно. Поэтому опыт применения ритуксимаба при ИВМ представляет несомненный интерес. T.D. Levin [13] проведено исследование эффективности ритуксимаба у 7-и пациентов с ДМ, 6 из которых были резистентны к ряду иммуносупрессивных препаратов. Пациенты получали по одной инфузии в неделю в течение месяца без дальнейшего лечения этим препаратом. Наблюдение проводилось в течение 1 года. В
результате у всех пациентов отмечалось клиниколабораторное улучшение. Максимальный эффект развивался через 12 недель после первой инъекции и коррелировал со снижением С020+ В клеток. Однако в дальнейшем у 4-х больных развилось обострение болезни до окончания 52 недельного наблюдения, что совпало с повышением С020+В клеток в крови. Зарегистрировано улучшение таких симптомов, как кожная сыпь, алопеция, и увеличение форсированной жизненной емкости легких. Переносимость препарата была хорошая. Е.Н. N055 и соавт. [14] применили ритуксимаб (2 инфузии по 1000 мг с промежутком 14 дней) у 3-х пациентов с рефрактерной ИДМ. На фоне лечения наблюдалась нормализация уровня сывороточной креатинфос-фокиназы ( в среднем через 4,6 мес), отмечено нарастание мышечной силы, удалось снизить дозу преднизолона и МТ. Имеются клинические наблюдения об успешном применении ритуксимаба у пациентов с антисинтетазным синдромом с интерстициальным легочным фиброзом. На фоне лечения ритуксимабом (375 мг/м2, 4 инъекции в мес) отмечено улучшение диффузионной способности легких (через 4 мес от начала лечения), что позволило снизить дозу ГК [15,16].
Системные васкулиты
Системные васкулиты— группа болезней, при которых ишемия и некроз тканей возникают вследствие воспаления кровеносных сосудов (первичного или вторичного по отношению к основному заболеванию). Клинические проявления васкулитов зависят от типа, размера и локализации поражённых сосудов, а также активности системного воспаления. Среди них выделяют группу системных некротизирующих васкулитов, ассоциирующихся с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), к которым относятся гранулема-тоз Вегенера и микроскопический полиартериит. Для этих васкулитов характерно преимущественно тяжелое поражение сосудов мелкого калибра, образование гранулем (гранулематоз Вегенера) и в целом чрезвычайно агрессивное течение, плохо контролирующееся стандартной терапией ГК и цитотокси-ками. В настоящее время опубликованы данные 3-х пилотных проспективных исследований (всего 28 пациентов) и 4-х ретроспективных наблюдений (35 пациентов), которые свидетельствуют о несомненной эффективности ритуксимаба при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах [17,18]. В целом, эффективность ритуксимаба весьма высока и достигает 90%, а у 83% пациентов была получена полная ремиссия, которая сохранялась в отсутствии терапии или на фоне приема небольших доз ГК. У 14 пациентов развилось обострение (через 9 — 21 мес), которое было успешно подавлено при повторном назначении ритуксимаба. Лечение ритуксимабом проводилось как на фоне цитотоксической терапии, так и в виде монотерапии (в сочетании
только с небольшими дозами ГК). Следует подчеркнуть, что потенциальным ограничением для применения ритуксимаба в виде монотерапии является то, что полный клинический ответ развивается только через 3 месяца после завершения лечения, что неприемлемо у пациентов с быстрым прогрессированием поражения внутренних органов.
Синдром Шегрена
Синдром Шегрена — аутоиммунная экзокрино-патия, характеризующаяся лимфоидной инфильтрацией внутренних органов, в первую очередь слюнных и слезных желез, патогенетическая терапия которого фактически не разработана. Предварительные результаты исследования фазы II ритуксимаба (4 инфузии по 375 мг/м2) при раннем первичном синдроме Шегрена (8 пациентов) и ассоциированном с MALT (mucosa-associated
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита — взгляд в 21 век. Клин, мед., 2005, 6, 8-12
2. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ, 2006, 14(8), 573-577.
3. Choy Е.Н., Panayi С.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2001,344, 907-916.
4. Skapenko A., Leipe J., Lipsky P.E., Schulze-Koops H. The role of the T cell in autoimmune inflammation. Arthr. Res. Ther., 2005, 7, (suppl. 2), S4-S14
5. Dorner T. Crossroad of В cell activation in autoimmunity: rationale of targeting В cells. J. Rheumatol., 2006, 33. (suppl. 77), 3-11
6. Насонов ЕЛ. Перспективы применения моноклональных антител в В-лимфоцитам (ритукси-маб) при ревматоидном артрите. Клин, фармакол. терап., 2006, 1-5, 55-58
7. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. РМЖ, 2005, 13 (26). 1731-1735
8. Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного акртрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (Ритуксимаб). РМЖ, 2006, 14 (25), 1778-1782.
9. Browning J.L. В cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nature Rev., 2006, 5, 564-576
10. SfikakisP.P, BoIetisJ.N.,TsokosG.C. Rituximab anti-B-cell therapy in systemic lupus erythematosus: pointing to the future. Curr. Opin. Rheumatol., 2005, 17,550-557.
11. Rubenstein E., Arkfeld D.G., Metyas S., et al. Rituximab treatment for resistant antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol., 2006, 33, 355-357
lymphoid tissue) лимфомой (7 пациентов), весьма оптимистичны [19]. Отмечена существенная положительная динамика субъективных симптомов и функции слюнных желез. Однако у 4-х пациентов выявились антихимерные антитела, что ассоциировалось с развитием сывороточной болезни — у 3-х из них. Предварительные результаты открытых испытаний, свидетельствующих об эффективности ритуксимаба при синдроме Шегрена, приводят и другие авторы [20].
Таким образом, Ритуксимаб является чрезвычайно перспективным препаратом для лечения широкого спектра рефрактерных к стандартной терапии наиболее тяжелых форм аутоиммунных ревматических заболеваний, внедрение в широкую клиническую практику которого ожидается в недалеком будущем.
12. Ng K.P., Leandro M.J., Edwards J.C. et al. Repeated B cell depletion in treatment of refractory systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 942-945
13. Levin T.D. Rituximab in the treatment of der-matomyositis. Arthr. Rheum., 2005, 52, 601-607.
14. Noss E.H., Hausner-Sypek D.L., Weinblatt M.E. Rituximab as the therapy for refractory polymyositis and dermatomyositis. J. Rheumatol., 2006,33, 1021-1026.
15. Lambotte O., Kotb R., Maigne G. et al. Efficacy of Rituximab in refractoiy polymyositis. J. Rheumatology, 2005, 32, 1369-1370.
16. Brulhart L., Waldburger J-M., Gabay C. Rituximab in the treatment of antisynthetase syndrom. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 974-975
17. Flossmann O., Jones R.B.. Jayne D.R.W., Luqmani R.A. Should rituximab be used to treat antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis? Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 841-844.
18. Sneller M.C. Rituximab and Wegener's gran-ulematosis: are B cells a target in vasculitis treatment? Arthr. Rheum., 2005, 52, 1-5
19. Pijpe J., van ImhofTG.W., Spijkervet F.K., et al. Rituximab treatment in patients with primary Sjogren’s syndrome: an open-label phase II study. Arthr. Rheum., 2005, 52, 2740-2750.
20. Gottenberg J-E., Guillevin L., Lambotte O. et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune disease. Ann. Rheum. Dis., 2005, 64, 913-920.
21. Smolen J.S., Betteridge N.. Breedveld F.C. et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2007; 0:l-8.doi: 10.1136/ard 2006.06/002
Поступила 15.12.06
