CC BY
19
Мы подняли этот разговор про «сироты» в стране, нам его и продолжать
«Редкие» медицинские технологии в ревматологии
Е. Л. Насонов
ГУ Институт ревматологии РАМН
Ревматизм - собирательное понятие, включающее многие острые и хронические заболевания, которые не имеют названия и вызываются различными причинами.
Комментарии по аиамиезу и лечению заболеваний, гл. 79
Вильям Хеберден (1710-1801)
формулярный комитет -
ЕДИНСТВЕННАЯ структура в стране, которая на протяжении
10 лет планомерно, на основании правил формирует
политику справедливого лекарственного обеспечения, объединяя мнения ученых, практиков, производителей. Давайте подключим и больных!
ПЛАН
Что такое ревматология. Зачем нужны генно-инженерные биологические препараты. Значение регистра. Перспективы.
Ревматические болезни
Более 1ии нозологических форм. Встречаются во всех возрастных группах.
Основной механизм - хроническое аутоиммунное воспаление. Характерный симптом -боль в суставах.
Боли в суставах часто являются первым симптомом тяжелых и потенциально смертельных болезней.
1т
г л 1 - \т ш
Болезни костно-мышечной системы и
соединительной ткани (класс XIII) в _Рогами_
• Общее число больных -15670,6 тыс (более 10% населения)
- впервые заболевших - 4745,7 тыс.
- Инвалидность - зоо ООО (без учета бессрочных).
- Более половины - до 50 лет.
- 3-е место после заболеваний системы кровообращения и злокачественных новообразований.
2-е место в случаях на 100 работающих.
3-е место в днях нетрудоспособности на 100 работающих.
Государственный доклад «О состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2005 году»
Лучше ужасный конец, чем ужас без конца Фридрих Шиллер 1759-1805
Наиболее частые воспалительные ревматические заболевания в РФ
«»ООО' 1150000 ■
Впервые адрегиетрпроваппые воепалжтельпые ревматические заболевания
В России зарегистрировано в 5-10 раз меньше пациентов, чем в США
ПРИЧИНЫ?
-Неудовлетворительная система регистрации. -Низкая обращаемость. -Недостаточный уровень диагностики. -Гипердиагностика в США.
Выдающиеся терапевты: основоположники отечественной ревматологии
Ревматические болезни в 21 веке
Высокая распространенность, инвалидность и летальность
Научно-техническая революция на рубеже
веков
• Новые методы визуализации патологии суставов
- МРТ;
- УЗИ с высоким разрешением; -ПЭТ.
• Новые методы иммунологической диагностики
- иммуногенетические маркеры, микрочипы и др.
• Новые методы лечения
- генно-инженерные биологические препараты
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Хроническое воспалительное заболевание (синдром?) неизвестной этиологии, характеризующееся деструктивным полиартритом и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов
В .А. Насонова
МОДЕЛЬ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ РОЛИ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
- США - 2 млн больных (затраты 65 млрд $)
- Канада - 300 тыс. больных (затраты 6,2 млрд $)
Россия (2005 г.) - 292 тыс. больных
- затраты > 700 МЛН $ (по ценам ОМС);
- подавляющее большинство инвалиды.
Амерджанова В.Н. и др., 2004
Затраты близки к «стоимости» других социально значимых болезней:
- 49 % стоимости рака,
- 68 % стоимости инсульта,
- 82 % стоимости коронарной болезни сердца.
Уменьшение продолжительности жизни: на 5-15 лет.
Pathomechanisms in rheumatoid arthritis — time for a string theory?
Cornelia M. Weyand and Jorg J. Goronzy
Kathleen B. and Mason I. Lowance Center lor Human Immunology, Department of Medicine, Emory School at Medicine, Atlanta, Georgia. USA.
Патогенетические механизмы ревматоидного
C.M. Weytrnd. G.J. Goronzy. J Oí» Imvsl2VV6: lid: 869-871
Достижения в лечении ревматических заболеваний XX век
Philip Hench Sir John Vane Нобелевский лауреат Нобелевский лауреат "^мед^цине^ ^
Ревматоидный артрит -«ургентное» заболевание
Тяжелую болезнь в начале легко вылечить, но трудпо
распознать. Когд;
усилилась, ее легче распознать, но уже труднее вылечить
Терапия ревматических заболеваний в 21 веке
изменение парадигмы
XX век •Уменьшение болей ■Улучшение качества жизни •Замедление прогрессирования деструкции суставов •Сохранение трудоспособности XXI век •Ремиссия •Излечение •Увеличение продолжительности жизни до популяционного уровня
•НПВП •Гшококортикоиды •Цитостатики «НПВП •Гшококортикоиды •Цитостатики •Биологические агенты
НОБЕЛЕВСКИЕ Л А УРЕА ТЫ ПО МЕДИЦИНЕ
От фундаментальных исследований к клинической практике
Георг Кёллер
Сезарь Мильштенн
Биологическая терапия ревматических заболеваний
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела в ревматологии
Химерные
Гуманизированные
Тоцилизумаб (ИЛ-6Р)
Человеческие
Адалимумаб (ФНО) Голимумаб (ФНО) Денозумаб (1<Л\КТ.)
Фактор некроза опухоли (ФНО) — важнейшая мишень терапии
«Провоспалительные» эффекты ФНОа
z-Grana M, Gomez-Reino J, Allergol Immunol Clin, 2001;16:140-149; -Victor F, etal. Clin Dermatol, 2003:21:392; 3Choy EH, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916. (Adapted from Mielants H, et a!. Rheumatol News. 2005;suppl:1-11).
ИНГИБИТОРЫ ФИО
Зарегистрирован в России
Регистрация Не зарегистрирован i
2007 г. России
инфликсимаб
Химерные (мышь / человек) моноклональные антитела к ФНО-а
Связываются с ФНОа с высокой авидностью и афинностью (КсМОО рМ). Образуют стабильный
комплекс с ФНОа. Подавляют биологическую активность свободного и мембран-ассоциированного ФНОа.
Не взаимодействуют с лимфотоксином (ФНОр). Лизируют (или индуцирует апоптоз) ФНО-
продуцирующих клеток.
Предполагаемые механизмы действия ингибиторов ФНО
Подавление синтеза других
«провоспалительных»
медиаторов
Цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ Хемокины: ИЛ-8, ИДЫТЕЭ Другие: металлопротеиназы: ПГЕ2 Нарушение активации и функции лейкоцитов
- Молекулы адгезии
- Ангиогенез
Подавление «врожденного» иммунитета
- Экспрессия Т1_Р2/4 Модуляция
иммунокомпетентных клеток
- Т лимфоциты: увеличение числа Т рег, нормализация акгивационного порога
цитокинов
индукция апоптоза.
A. F. Kavanaugh. J Rheumatol 2« 15; 32:22S5-22S7
Марк Фельдман и Равиндер Майни во время вручения премии Ласкера за выдающиеся достижения в медицине
Внедрение инфликсимаба -крупнейшее достижение в лечении артритов в начале 21 века
Эффективность ингибиторов ФНО при РА
У 40% пациентов, не вотвечающих» на <гстандартные» БПВП, достигается желательный эффект на ингибиторы ФНО
П. Эрлих, 1890
Роль В клеток в развитии аутоиммунных болезней
«Активация Т клеток (CD4 и CD8) •Поляризация Th клеток (—>Th2) ♦Рекрутирование клеток в фолнкулы (CXCR5) •Ппгибинии регуляторных Т клеток ♦Регуляция дендритных клеток: -Цил-12
Инактивация Т клеток и толерантность Противовоспалительная активность (ИЛ-10,ТФРр)
РИТУКСИМАБ
(Rituximab, MabThera, Roche)
Генно-инженерные химерные (мышь / человек) анти-С020 моноклональные антитела
- Вариабильные участки тяжелых и легких цепей иммуноглобулина мышиного происхождения.
- Константный участок каппа цепи 1дС1 человека.
Длительный Т 1/2
- После 2-х инфузий по 1000 мг
19-22 сут.
РИТУКСИМАБ
(Rituximab, MabThera, Roche)
• Разрешен к применению для лечения РА (2006)
Consensus statement on the use of rituximab in patients with
Проходит клинические испытания - системная красная волчанка - АНЦА-ассоциированные васкулиты - синдром Шегрена - воспалительные миопатии и др.
Ритуксимаб при ревматоидном артрите, 2007
Ритуксимаб: перспективы
Заболевания, при которых продемонстрирована эффективность ригуксимаба
Публикации о применен™ ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях*
Аутоиммунные
АЩА-ассоциирова«.!« важултгы (сосудь Ангифосфолиидньй старом (сосуды) Неполитическая тромбос1Игогк»*1я
Хрошческзд »/w/жая г
Сахарньй диаб«г та Меб рано.зная не<!*}огатия (почт)
Пузырчатка (К«*». слизистые)
Воспалительные
к(А НвфрОЛЗТИЯ (Почм)
Пурпура ШенлсЛга-Гсноха (сосуды)
Атогический дерматит (Кожа)
Трансплантационная болезнь
(трансплантат)
Астма (Легкие)
Другие
Рассеягный склероз (ЦНС) Системная склеродермия
да т W 2000 2001 2002 2Ш 2004 2005 2006 Год публикации
* PubMed «Rituximab» NOT «malignant» @
Ритуксимаб - новая стратегия лечения аутоиммунных заболеваний
Моноклональные антитела в ревматологии
Мишень Антитело Тип Мишень Механизм Показания
CD20 Rituximab X В клетки Апоптоз, цитолиз КЗКЦ, АЗКЦ РА, СКВ, ИВМ, ПА. Васкулиты, Синдром Шефена
CD22 Epratuzumab Г В клетки Цитолиз, ингибиция активация СКВ, синдром Шегрена
CD52 Alemtuzumab г В и Т клетки Цитолиз КЗКЦ, АЗКЦ РА, васкулиты
CD154 Ruptizumab г Т клетки Блокирование костимуляции СКВ
CD4 Keliximab X Т клетки Снижение плотности СОА и взаимодействия С04-Н1_А РА
RANKL Denozumab ч Т клетки Модуляция СйЗ-ТКР ПА
ФИО Инфликсима Адалимумаб X ч Цитокин Антагонизм рецепторов цитолиз КЗКЦ РА, ПА, СпА, ЮРА
Blys Belimumab ч Цитокин Нейтрализация СКВ, РА
ИЛ-6Р Tocilizumab г Цитокиновый рецептор Нейтрализация РА, ЮРА
ИЛ-15 НиМах-ИЛ-15 ч Цитокин Нейтрализация РА
ИЛ-10 B-N10 M Цитокин Нейтрализация СКВ
Рекомендации, основанные на доказательствах
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) - золотой стандарт оценки эффективности лекарственных препаратов, НО...
Мнение специалистов
(консенсус)
Ограничения РКИ
«Прагматические»
• Короткая продолжительность
• Недостаточное число пациентов
• Критерии «включения» и «исключения»
• «Суррогатные» конечные точки
• Фиксированная доза препарата
• «Статистические» различия преобладают над «клиническими»
• Не выявляются редкие побочные эффекты
«гВнутренние»
• Зависимость результатов от протокола (не смотря на контрольную группу)
• Недооценка индивидуальных различий
• Индивидуальное соотношение «риск»/»польза» может отличаться от «групповой»
• Плацебо-эффект
T. Pincus, T. Soldai. Arm Rheum Dis 2004; 63 (Suppl I):ii32-ii39
Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials
Gordon C S Smith and Jill P Pell BMJ 2003:327:1459-1461
Парашют снижает риск травм и смерти при падении с высоты.
Но это не доказано в контролируемых исследованиях!!!
ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Жаль, что у нас нет
возможности разрезать пациента надвое, чтобы сравнить эффективность лекарств
ЧТО ДЕЛАТЬ?
• Проведение независимых многоцентровых открытых испытаний.
• Создание регионарных и национальных регистров новых лекарственных препаратов.
ЧТО МОЖЕТДАТЬ
РЕГИСТР
• Оптимизация терапии • Исходы
- Прогнозирование эффективности и - Трудоспособность
резистентное™ - Инвалидность
- Оптимальная комбинация с - Летальность
другими препаратами - Потребность в хирургическом лечении
• Вклад сопутствующих • Осложнения
факторов - Инфекции
-Пол - Злокачественные новообразования
- Возраст - Влияние на беременность и
- Наследственность потомство
- Вредные привычки - Кардиоваскулярная патология - Остеопоретические переломы - Другие редкие осложнения
Тел: (495) 114-44-90 Факс; (495) 114-44-68
в АССОЦИАЦИЯ РЕВМАТОЛОГОВ РОССИИ Е-таИ: sokrat@inamn.ru
1 ГУ ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ
115522 Каширское шоссе 34а
РЕГИСТР
ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫМИ БИОЛОГИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ
ФИО врача
Назван иёЦентр
Номер центра I 1_|
Номер пациента |_|_|_|
Инициалы пациента I I I I
Антицитокиновой Терапии
Z, Ф
Инфликсимаб
Начало работы регистра: декабрь 2005 / 300 пациентов
Ритуксимаб
Начало работы регистра: май 2007 / 9 пациентов
ХАРАКТЕРИСТИКА РЕГИСТРА _ИНФЛИКСИМАБА_
• Многоцентровое наблюдательное исследование с привлечением пациентов, проходящих терапию препаратом инфликсимаб в практической медицине согласно местным положениям и финансированию.
• Количество включенных пациентов - 300.
• Количество заявленных / работающих центров - 89 / 37.
• Начало набора пациентов - декабрь 2005 г.
• Окончание набора пациентов - октябрь 2006 г.
■ Предполагаемый последний визит последнего пациента -сентябрь 2007 г.
• Предполагаемый срок выхода окончательного отчета - ноябрь 2007 г.
ВИЗИТЫ ПО ЦЕНТРАМ: май 2007
Выбыло из исследования - 56 Продолжают лечение - 244
300 297
II
Визит 1 2 Неделя 0 2
6 14 22 30 38 46 54 62
Эффективность инфликсимаба при ревматоидном артрите (п = 85)
12345678 Число инфузий | □ Нет эффекта ■ АСИ20 □ АСЫ50 ■ АСК701
Инфузионная терапия в ревматологии
Ревматоидный артрит
• Инфликсимаб
• Абатацепт (СТ1_А-41д)
• Ритуксимаб
• ТосШгитаЬ
• Метилпреднизолон Псориатический артрит
• Инфликсимаб
Анкилозирующий спондилит
• Инфликсимаб
Дерматомиозит
• Внутривеннный иммуноглобулин
• Ритуксимаб
Системная красная волчанка
• Метилпреднизолон
• Цикпофосфамид
• Ритуксимаб
• 1_утрИо81аг
Подагра
• Рекомбинантная уриказа Остеопороз
• Ибандроновая кислота
• Золендроновая кислота
• ОепогитаЬ
Инфузионная терапия биологическими препаратами в ревматологии
11репарат Доза Кратность
Инфликсимаб 3-10 мг/кг 1 инфузия в 4-в недель
Ритуксимаб 1000 мг 2 инфузии в течении 2-х недель (при необходимости „ .„ повторно через 6-12
Абатацепт 10 мг/кг 1 инфузия в 4 недели
Тоцилизумаб 2 мг/кг 1 инфузия в 4 недели
Учебный план
Иммунопатология ревматических болезней. <з Основные нозологические формы, при которых проводят терапию генно-инженерными биологическими препаратами. Виды терапии генно-инженерными биологическими препаратами.
Характеристика противовоспалительных препаратов, назначаемых в комбинации с генно-инженерными биологическими препаратами. Применение внутривенного иммуноглобулина в ревматологии.
Экстракорпоральные методы лечения в ревматологии. ^ Препараты, применяемые для лечения легочной гипертензии.
«Инновационные методы лечения и диагностики в ревматологии»
¿Цель цикла - обучение основам применения инновационных методов для лечения и диагностики ревматических болезней.
¿Контингент слушателей: заведующие отделениями стационаров и
ревматологических центров.
Современные стандарты диагностики и лечения ревматических болезней
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
РЕВМАТОЛОГИЯ
2005
(I
Потенциальные «мишени» для биологической терапии при ревматических заболеваниях
Новые препараты для лечения артритов: испытания в России (фазы 1-111)
Заболевания Препараты
Ревматоидный артрит Биологические агенты Блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов (4 программы) Антагонист ИЛ-6 (1 программа) Ингибитор В1_уЗ/АРШ1_ (1 программа) Ингибитор ФНО (4 программа) Ингибитор ФНО (1 программа) Ингибитор В клеток (1 программа) Ингибитор В клеток (1 программа) Химические препараты Ингибитор з38 МАРК (1 программа) Антагонист хемокинов (1 программа) Ингибитор дендритных клеток (1 программа) Ингибитор ко-стимуляции Т лимфоцитов (1 программа)
Псориатический артрит Биологические агенты Блокатор активации Т-клеток (1 программа) Ингибитор ФНО (1 программа)
Системная красная волчанка Биологические агенты Ингибитор ВЬуЭ/АРШ!. (1 программа)
Применение ингибиторов ФНО при ревматоидном артрите
I Ингибиторы ФНО составляют 81% рынки препаратов для лечения РА. |
Продажи препаратов для Данные по регионам.2 О О 5 (ив$ млрд)
лечения РА(иЗ$ млрд)
Всего США \ Япония
Ингжшторы ФНО Дрмне ' '
Прогноз изменения рынка препаратов для лечения РА - 2015 г.
К 2015 г ожидается рост рынка биологических препаратов до 89%
✓ США -93%
✓ЕС-87% РОССИЯ
9% ?
Рынок РА -2005 ив $ 5.7 млрд
Рынок РА -2015
Ц8$ 10.2 млрд
настоящее и будущее
ревматологии
■
«Персонифицированная» медицина
Президент России
Мосгез, Кремль
Послание Федеральному Собранию Российской Федерации
Мы постоянно возвращаемся и к вопросам состояния здравоохранения. Пути улучшения ситуации в этой сфере в настоящее время активно обсуждаются. Не предвосхищая окончательных решений, уверен, что нам надо прежде всего обеспечить доступность и высокое качество медицинской помощи, возродить профилактику заболеваний как традицию российской медицинской школы.
У
РАЗРАБОТКА СТАНДАРТОВ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
РЕДКИЕ МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ
Д. В. Лукъянцева
Лаборатория проблем стандартизации, лицензирования и аккредитации НИИ общественного здоровья и управления здравоохранением ММА им.ИМСеченова
СТАНДАРТИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ
• Методология разработки
• Методология применения (внедрение, мониторирование, актуализация)
СТАНДАРТЫ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
• СТАНДАРТЫ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ, амбулаторно-поликлинические и санаторно-курортные условия -106
• СТАНДАРТЫ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ, стационарные условия «высокие технологии» - более 300
• СТАНДАРТЫ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ, условия «скорой медицинской помощи» - более 40
• СТАНДАРТЫ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ, стационарные условия, специализированная помощь — более 100
• Всего за 2004-2007 гг. утверждено более 500 документов
МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ СТАНДАРТОВ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
■ Основа для формирования стандартов
МКБ-10
■ Осноиа для формирования моделей
МАТРИЦА
■ Основа для формирования перечней медицинских услуг и лекарственных средств
НОМЕНКЛАТУРА РАБОТ И УСЛУГ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ РЕЕСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ * Основа для включения медицинских технологий в стандарт
РЕЗУЛЬТАТЫ КАЧЕСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
