CC BY
71
УДК 616.72-002.77:615.03
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА С ПОМОЩЬЮ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Э. Н. Оттева1, Е. Г. Зоткин2 1 ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. профессора С. И. Сергеева»;
1 ГОУ ДПО Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения, Хабаровск, Россия;
2 ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава,
Россия;
2 ГУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25», Санкт-Петербург, Россия
PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS WITH BIOLOGIC AGENTS
E. N. Otteva1, E. G. Zotkin2
1 Regional Clinical Hospital N 1 named after prof. S. I. Sergeev, Khabarovsk;
1 Institute of Advanced Training of health professionals, Khabarovsk, Russia;
2 St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies;
2 St. Petersburg Clinical Rheumatologic Hospital N 25, Russia
© Э. Н. Оттева, Е. Г. Зоткин, 2011 г.
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим воспалительным заболеванием суставов, протекающим с их деструкцией, прогрессированием сопутствующих болезней, а также развитием стойкой инвалидизации. РА — это самое частое аутоиммунное заболевания человека. Продолжительность жизни пациентов РА меньше, чем в общей популяции. В настоящее время выдвинута концепция раннего назначения базисных противоревматических препаратов в течение так называемого двухгодичного терапевтического окна. Препаратами первой линии в лечении РА по праву считаются метотрексат и лефлуномид. Для повышения их эффективности стали активно применяться биологические препараты (блокаторы фактора некроза опухоли, рецептора интерлейкина 6, ко-стимуляции Т-лимфоцитов, анти-CD20). В статье обсуждаются результаты клинических исследований с применением биологических препаратов, а также стратегия лечения раннего и позднего РА.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, метотрексат, лефлуномид, биологическая терапия.
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory arthropathy with articular damage, attendant comorbidities, and with increasing disability. RA is the most common human autoimmune disease. Life expectancy in RA patients is less than in the general population. Now there is put forward the concept of early administration of disease-modifying antirheumatic drugs during so-called two-year therapeutic window. First-line drugs in the treatment of RA are methotrexate and leflunomide. To enhance their effectiveness biological agents have been actively used in clinical practice (TNF blockers, IL-6 blockers, anti-CD20, blockers of co-stimulation). In this article the authors discuss the results of clinical trials with including biologic agents and treatment strategy of early and late RA.
Keywords: rheumatoid arthritis, methotrexate, leflunomide, biologic agents.
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов [1—3]. РА относится к наиболее частым аутоиммунным заболеваниям и является одним из самых «молодых» болезней человечества.
Более половины больных становятся инвалидами уже в первые 5—7 лет болезни. Через 20 лет от начала болезни число инвалидов увеличивается до 60-90% [4].
Еще в начале 1980-х годов РА рассматривали как доброкачественное заболевание, лечение ко-
торого заключалось в назначении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в качестве монотерапии и применении комплекса физиотерапевтических процедур. Только при тяжелом течении РА и неэффективности НПВП назначали иммуносупрессивные препараты не-цитостатического ряда, а также глюкокортико-иды (ГК). Однако представления ведущих ревматологов о принципах лекарственной терапии РА в настоящее время существенно изменились. Длительные проспективные исследования убедительно доказывают, что раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) улучшает прогноз РА: быстро развива-
Обзор литературы
ется симптоматический эффект, что приводит к ограничению синовитов, и происходит торможение костной деструкции,что увеличивает способность к самообслуживанию и существенно снижает инвалидность [2].
Уже в начале 90-х годов была выдвинута концепция раннего назначения БПВП в течение так называемого двухгодичного терапевтического окна (2-year therapeutic window). В последнее время чаще стал употребляться термин «окно возможностей» (window of opportunity) [2].
К БПВП относятся метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин, поскольку их применение в виде монотерапии или комбинации способствует торможению эрозивного процесса в пораженных суставах. Достижению более частого и быстрого ответа на лекарственную терапию способствует применение биологической терапии.
Препаратами первой линии могут считаться метотрексат и лефлуномид, однако возможно применение и других лекарственных средств, как правило, при доброкачественном дебюте РА [1, 5].
Первые публикации, свидетельствующие об эффективности метотрексата в лечении РА, относятся к середине 50-х годов. Метотрексат подавляет выработку трансметилированных токсических метаболических продуктов, которые накапливаются в тканях в условиях хронического воспаления, снижает количество и функциональную активность макрофагов в очаге воспаления. Терапевтическая активность определяется ан-тифолатным действием препарата. Ингибируя фермент дегидрофолатредуктазу, метотрексат в низких дозах оказывает антипролиферативный эффект, а в высоких дозах индуцирует апоптоз активированных Т-клеток. Концентрация препарата в сыворотке крови сопоставима с концентрацией в синовиальной оболочке. За счет этого метотрексат достаточно быстро, уже к концу первого месяца от начала лечения, способствует уменьшению боли и воспаления в периферических суставах. Препарат хорошо переносится в широком диапазоне терапевтической дозы (от 7,5 до 25 мг/нед), что позволяет проводить как эскалацию, так и индукцию лечения. Применение метотрексата позволило улучшить не только непосредственный, но и отдаленный прогноз у многих пациентов [3, 5].
Следует отметить, что приемлемая эффективность метотрексата наблюдается примерно у 50% больных РА. В больших дозах препарат может вызывать побочные эффекты, что ограничивает его применение. Не исключено развитие вторичной резистентности при длительном применении [2].
Другим препаратом выбора является лефлуномид, который используют для лечения только РА. Внедрение лефлуномида в клиническую практику улучшило ситуацию в некоторых случаях, однако не решило всех проблем. Лефлуномид является пролекарством, он быстро конвертируется в активный метаболит А771726 с длительным периодом полувыведения (до 18 дней), который замедляет клеточный цикл путем ингибиции пиримидина рибонуклеотида, что сопровождается нарушением синтеза ДНК и РНК в лимфоцитах. Так реализуется цитостатический эффект не только в Т-лимфоцитах, но и активированных моноцитах/макрофагах и В-лимфоцитах. Было показано, что за счет подобного механизма действия лефлуномид обладает хорошим противовоспалительным, иммуномодулирующим и анти-пролиферативным эффектом.
B. Combe с соавторами (2003) отметили некоторое преимущество лефлуномида по сравнению с метотрексатом в лечении РА. Эффективность лефлуномида доказана у пациентов с ранним РА, которые никогда не получали метотрексат [2, 6].
В Российском исследовании РАДИКАЛ показано, что из 30 пациентов с высокой степенью активности (DAS28 > 6,0), получавших в качестве первого базисного препарата лефлуномид, у 13 была достигнута ремиссия [1]. По данным Р. М. Балабановой (2009), среди 51 пациента, принимавшего лефлуномид в течение 6 месяцев, положительные результаты получены в 94,1% случаях [7].
Достаточно высокая эффективность показана при применении комбинированной терапии мето-трексатом, лефлуномидом, внутрисуставными инъекциями глюкокортикоидов при раннем РА [3].
Бурный прогресс в изучении патогенеза РА, открытие основных провоспалительных цитоки-нов, влияющих на иммунный дисбаланс, привели к развитию нового направления в терапии аутоиммунных ревматических болезней — лечения генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [2, 3, 7].
Поскольку фактор некроза опухоли-a (ФНО-а) является ведущим цитокином в развитии РА, именно он стал первой мишенью антицитокино-вой терапии. Начали разрабатывать блокаторы или ингибиторы ФНО-a. Первым из монокло-нальных антител на рынке фармпрепаратов России появился инфликсимаб (ремикейд) [3, 7, 8]. Инфликсимаб представляет собой химерное мо-ноклональное антитело к ФНО-а, состоящее из 75% человеческого и 25% мышиного белка. Препарат с высокой специфичностью связывается как с растворимым, так и с мембраносвязанным ФНО-а. Инфликсимаб позволяет за короткий период времени уменьшить клинико-лабораторные
проявления РА и замедлить костную деструкцию. Препарат относится к химерным и должен применяться с метотрексатом [3, 8].
В одном из первых рандомизированных клинических исследований (РКИ) ATTRACT, целью которого было изучение эффективности инфли-ксимаба, было включено 428 больных с высокой активностью РА. Добавление инфликсимаба к метотрексату привело к значительному улучшению течения РА в 51% случаев. В контрольной группе, получавшей метотрексат в виде монотерапии, такие же результаты были достигнуты лишь у 17% пациентов. Через 2 года темпы деструкции, оценивавшиеся по методу Шарпа, были значительно ниже в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой.
Результаты открытого исследования, проведенного в России (2004), совпали с данными РКИ ATTRACT. При использовании инфликсимаба к концу первого года достигнуто улучшение у 52% больных РА, а клиническая ремиссия — в 16% случаев [3].
В РКИ ASPIRE, одной из задач которого было определение эффективной дозы инфликсимаба, было показано, что к 54-й неделе ремиссия наблюдалась у 21,2-31% пациентов с РА. При этом значимое торможение деструкции суставов наблюдалось в случаях, когда доза инфликсимаба составляла 3 мг/кг массы тела [14].
Особо следует отметить исследование BeST, в которое были включены пациенты с ранним РА (до 2 лет). Сложный дизайн исследования был обусловлен попыткой симуляции обстоятельств реальной клинической практики. Авторы применили различные схемы лечения: 1) монотерапия метотрексатом и его замена при недостаточной эффективности (I группа); 2) комбинированная терапия любого БПВП с метотрексатом (II группа); 3) одновременное назначение метотрек-сата, сульфасалазина и преднизолона (III группа); 4) комбинированная терапия метотрекса-том с инфликсимабом (IV группа). Через 4 года в IV группе 43% больных РА находились в состоянии ремиссии, причем 13% — в так называемой безлекарственной ремиссии, поскольку к этому времени в применении БПВП не было необходимости. Достоверное снижение темпов костной деструкции отмечено в III и IV группах. В I и II группах рентгенологическое прогрессирование заболевания наблюдалось более чем в 50% случаев [9].
В настоящее время обсуждается вопрос о ремиссии без лекарств [1, 7]. Через 5 лет наблюдения пациентов с РА, включенных в исследование BeST, у 19% удалось отменить все противоревматические препараты с сохранением ремиссии на протяжении более 22 месяцев. D. Furst с соавто-
рами высказали суждение о реальной возможности достижения длительной ремиссии при последовательном использовании БПВП и ГИБП [7].
Другой полностью человеческий блокатор ФНО-а, адалимумаб (хумира), который вводится под кожу живота по 40 мг 2 раза в месяц, нашел применение для лечения РА как в комбинации с метотрексатом, так и в качестве монотерапии [10-12].
Исследование PREMIER, в котором участвовало 799 пациентов с тяжелым ранним РА, показало, что быстрый и очень хороший клинический эффект развивался одинаково часто на фоне применения адалимумаба как в виде монотерапии, так и с метотрексатом. К концу 2 года наблюдения комбинированная терапия вызывала ремиссию и торможение рентгенологической деструкции достоверно чаще (р < 0,001), чем монотерапия адалимумабом [11].
Клонирование генов рецептора ФНО-а позволило создать еще один класс моноклональных антител к растворимым рецепторам. Этанерцепт (энбрел) — димерный комбинированный белок, состоящий из человеческого р75 рФНОа, соединенного с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина. Препарат применяют в качестве монотерапии и комбинации с метотрексатом в дозе 25 мг 2 раза/нед или 50 мг 1 раз/нед [13].
В исследовании COMET 542 больных с ранним РА были рандомизированы на 2 группы. Одна группа (n = 274) получала этанерцепт с метотрексатом, а другая (n = 268) — плацебо с метотрексатом. Через 52 недели достигли клинической ремиссии 50% пациентов первой группы и лишь 28% — второй группы (р < 0,001). Рентгенологическая ремиссия получена в 78,2 и 56,4% случаях в первой и второй группах соответственно [3].
Таким образом, первые результаты использования ГИБП, направленных на блокаду ФНО-а, были обнадеживающими, но отдаленные результаты показали, что в реальной клинической практике от 30 до 60% пациентов с РА оказались рефрактерны к антицитокиновой терапии. Менее чем у половины больных РА удавалось достигнуть полной или частичной ремиссии, около трети больных прекращали лечение через 2-3 года из-за развития вторичной рефрактерности [2, 13, 14]. Отмечено также увеличение частоты туберкулеза, что потребовало более тщательного наблюдения за больными, получавшими блокаторы ФНО-а.
Известная роль В-лимфоцитов в инициации и прогрессировании различных заболеваний способствовала созданию еще одного ГИБП, блокирующего CD20-молекулу. Препарат получил название ритуксимаб (мабтера) и представляет собой химерное моноклональное антитело, со-
Обзор литературы
стоящее из человеческого и мышиного белковых компонентов. В клинической практике ритукси-маб стали использовать в лечении неходжкин-ских лимфом, а затем и других гематологических заболеваний начиная с 1997 года [3, 13, 15-18]. Установлено, что ритуксимаб блокирует только антиген CD20 на поверхности зрелых клеток, но не влияет на плазматические клетки, что не изменяет общий иммунитет больного и не повышает риск развития инфекций (исключение составляет вирусный гепатит В) [3].
Детальный анализ результатов исследований и механизмов действия ритуксимаба послужил поводом его применения при рефрактерном ревматоидном артрите. После премедикации метилпред-низолоном для уменьшения выраженности аллергических реакций ритуксамаб вводят внутривенно медленно по 1000 мг с интервалом в 14 дней два раза в год. Доказано, что препарат может применяться в качестве монотерапии, а также в комбинации с метотрексатом.
Первое регистрационное РКИ REFLEX с включением 499 больных РА показало преимущество комбинированной терапии ритуксимабом и ме-тотрексатом перед монотерапией метотрексатом. Отчетливый эффект от лечения (клиническое и рентгенологическое улучшение) отмечен практически у всех больных I группы, при этом эффективность монотерапии метотрексатом была в 3 раза ниже [16, 18]. При проведении повторных курсов ритуксимаба наблюдалось нарастание эффекта от терапии. Доказана достаточная безопасность длительного применения ритуксима-ба: не было выявлено увеличения риска оппортунистических инфекций, в том числе туберкулеза, реактивации вирусных инфекций и роста онкологических заболеваний.
В исследовании DANCER, включавшем в себя 465 больных РА, резистентных к базисной терапии, показано, что премедикация метилпред-низолоном, существенно не влияя на конечный результат, способствовала быстрому позитивному ответу на лечение [17].
По данным Российского регистра больных РА, получающих ГИБП, после первого курса лечения ритуксимабом через 24 недели ремиссия была достигнута в 15,3% случаев, что сопоставимо с данными ретроспективного анализа N. Assosus и соавторов [3].
Исследование MIRROR, включавшее 378 больных РА с тяжелым течением и недостаточной эффективностью метотрексата в дозе 10-25 мг/нед, показало, что ритуксимаб в стандартной дозе 2000 мг на курс восстанавливал или повышал клинический эффект у больных с вторичной резистентностью к инфликсимабу.
Возможность применения ритуксимаба в качестве препарата первой линии подтвердило исследование SERENE, в которое было включено 512 больных РА. Отмечено нарастание эффекта после каждого курса ритуксимаба. Так, через 48 недель лечения достигнута ремиссия у 11% больных, а у 24% получена низкая степень активности.
Интерлейкин-6 играет ключевую роль в хро-низации воспаления и развитии системных проявлений РА, поскольку синтезируется многими клетками (Т- и В-лимфоциты, фибробласты, эн-дотелиальные клетки, моноциты, кератиноциты, мезангиальные и глиальные клетки). Гуманизированное моноклональное антитело к интерлейки-ну-6 получило название тоцилизумаб (актемра).
Уже в первом исследовании CHARISMA было показано снижение активности РА почти до ремиссии у 44,7% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Другое открытое исследование SAMURAI показало существенное торможение костной деструкции у пациентов на тоцилизу-мабе. Подобные результаты получены в РКИ OPTION и TOWARD, где в исследования включались наиболее тяжелые больные, получавшие ранее 4 и более различных БПВП [3, 12].
Подавление патологической активации Т-лим-фоцитов удалось осуществить путем создания блокатора ко-стимуляции Т-лимфоцитов — аба-тацепта (орнсия) [19]. В исследовании AIM (2006) показано, что в течение двухлетнего периода наблюдения комбинированная терапия абатацеп-том и метотрексатом привела к развитию ремиссии у 30,9% больных РА, а низкая активность по индексу DAS28 была отмечена в 56,1% случаев, что оказалось в 2 раза выше по сравнению с группой контроля (монотерапия метотрексатом).
Появление все большего количества ГИБП ставит перед ревматологами ряд вопросов, таких как оптимизация схем лечения РА; лечение раннего РА, эскалация лекарственной терапии (step up), ее ограничение при достижении желаемого результата (step down), комбинированная терапия, переход с одного базисного препарата на другой при развитии вторичной резистентности (switch on) [20]. Проведенные крупные РКИ с применением различных препаратов, блокирующих провоспалительные цитокины, убедительно доказали их более высокую эффективность в комбинации с метотрексатом по сравнению с монотерапией БПВП. При ускользании первичного ответа на любой ГИБП возможен переход на другой биологический препарат. Включение ГИБП в лечение РА возможно как в ранней, так и в поздней стадиях патологического процесса при неэффективности БПВП. Таким образом, достижение ремиссии РА с помощью ГИБП становится более реалистичной задачей.
Литература
1. Каратеев Д. Е. Ранний ревматоидный артрит: диагностика, принципы ведения больных /Лекции цикла повышения квалификации врачей. — М.: Изд-во «АРР». — 2009. — С. 34-42.
2. Насонов Е. Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? // РМЖ. — 2002. — Т. 10, № 22. — С. 1009-1012.
3. Сигидин Я. А., Лукина Г. В. Биологическая терапия в ревматологии. — М., 2007. — 179 с.
4. Горячев Д. В., Эрдес Ш. Ф. Стоимость ревматоидного артрита и экономическая целесообразность терапии // Научно-практ. ревматология. — 2001. — № 5. — С. 58-65.
5. British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of rheumatoid arthritis // Rheumatology. — 2009. — № 1. — Р. 1-23.
6. Combe B. Oed C. Higher efficacy of Leflunomide in methotrexate-naivе patients //Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62, Suppl. 1. — Р. 189.
7. Балабанова Р. М. Эффективность лефлуномида (Арава) при раннем ревматоидном артрите // РМЖ. — 2009. — Т. 17, № 21. — С. 1418-1426.
8. Насонов Е. Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли б в ревматологии // РМЖ. — 2003. — Т. 11, № 7. — С. 390-394.
9. Coekoop-Ruiterman Y, Vries-Bouwstra de J. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the Best study): A randomized, controlled trial // Arthritis& Rheum. — 2005. — № 52. — Р. 27-35.
10. Насонов Е. Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите: новые данные // Тер. архив. — 2009. — Т. 81, № 6. — С. 1-9.
11. Breedveld F., Weisman M., Kavanaugh A. et al. The PREMIER Study: multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum. — 2006. — № 54. — Р. 26-37.
12. Burmester G. R., Van de Putte L., Rau R. et al. Sustained efficacy of adalimumab monotherapy in patients with DMARD refractory RA // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62, Suppl. 1. — Р. 192.
13. Насонов Е. Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите: новые данные // Тер. архив. — 2009. — Т. 81, № 6. — С. 1-9.
14. Smolen J. S., van der Heijde D. et al. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab. Results from the ASPIRE trial // Arthritis Rheum. — 2006. — № 54. — Р. 702-710.
15. Blank N., Max R., Briem S. et al. Combination therapy with Rituximab and etanercept for patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 1998. — № 67, Suppl. 2. — Р. 188.
16. Cohen S. B., Greenwald M., Dougados M. R. et al. Efficacy and safety of rituximab in active RA patients who experienced an inadequate response to one or more anti-TNF б therapies (REFLEX study) // Arthritis Rheum. — 2005. — № 52, Suppl. — S 677.
17. Emery P., Fleischmann R., Filipowicz-Sosnowska A. et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIb double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial (DANCER) // Arthritis Rheum. — 2006. — № 54. — Р. 1390-1400.
18. Keystone E., Emery P., Peterfy C. D. et al. Prevention of joint structural damage at 1 year with rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors (REFLEX Study) [abstract] // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — № 65. — Р. 58.
19. Насонов Е. Л. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита — блокада ко-стимуляции Т-лимфо-цитов // РМЖ. — 2009. — Т. 17, № 3. — С. 2-7.
20. Furst D. E., Keystone E. C., Kirkham B. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. //Ann. Rheum. Dis. — 2008. — № 67. — P. 2-25.
Авторы:
Оттева Эльвира Николаевна — заведующий ревматологическим отделением краевой клинической больницы № 1 им. профессора С. И. Сергеева, доцент кафедры внутренних болезней Института повышения квалификации специалистов здравоохранения (Хабаровск);
Зоткин Евгений Германович — заведующий кафедрой сестринского дела и социальной работы Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, руководитель центра профилактики остеопороза Клинической ревматологической больницы № 25 (Санкт-Петербург).
Адреса для контакта: elvott@mail.ru, ezotkin@mail.ru
