CC BY
65
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Комбинированная терапия лефлуномидом и генно-инженерными биологическими препаратами
Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
В статье отражены данные об использовании комбинации генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) с лефлуномидом у больных ревматоидным артритом (РА). В соответствии с международными рекомендациями большинство ГИБП следует назначать в комбинации с метотрексатом (МТ), что увеличивает эффективность ряда ГИБП (ингибиторов фактора некроза опухоли а, ритуксимаба) и влияет на переносимость (ремикейд, хумира). Однако в реальной практике не всегда удается использовать МТ. Приведенные в статье данные об эффективности и безопасности совместного использования лефлуномида и ГИБП у больных с активным РА, основанные на результатах рандомизированных исследований и национальных регистров, включая Российский, говорят о сопоставимости результатов лечения такой комбинацией и комбинацией ГИБП с МТ.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, лефлуномид, метотрексат, генно-инженерные биологические препараты.
Контакты: Наталия Владимировна Чичасова kafedraRheum@yandex.ru
COMBINATION THERAPY WITH LEFLUNOMIDE AND GENETIC ENGINEERING BIOLOGICAL AGENTS
N. V. Chichasova, E.L. Nasonov
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The paper gives data on the use of a combination of genetic engineering biological agents (GEBAs) and leflunomide in patients with rheumatoid arthritis (RA). In accordance with the international guidelines, the majority of GEBAs should be given in a combination with methotrexate (MTX), which increases the efficacy of a number of GEBAs (tumor necrosis factor-a inhibitors, rituximab) and affects tolerability (remikeid, humira). However, MTX cannot be always used in real practice. The data given in the paper on the efficiency and safety of the coadministration of leflunomide and a GEBA in patients with active RA, which are based on the results of randomized studies and national registers, including the Russian one, point to the compatibility of the results of treatment with this and GEBA-MTX combinations.
Key words: rheumatoid arthritis, leflunomide, methotrexate, genetic engineering biological agents. Contact: Natalia Vladimirovna Chichasova kafedraRheum@yandex.ru
В настоящее время генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) активно используются в лечении ревматоидного артрита (РА) при неадекватном ответе на базисные противовоспалительные препараты (БПВП) или у больных с ранним РА и наличием прогностически неблагоприятных факторов, к которым относятся:
1) высокая активность болезни;
2) выявление эрозий на ранней стадии;
3) выявление ревматоидного фактора и/или антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), особенно в высоких концентрациях.
Накопленный опыт показывает, что эффективность многих ГИБП при монотерапии ниже, чем их комбинации с метотрексатом (МТ) [1, 2]. Обычно ГИБП и применяются в комбинации с МТ. Однако использование такой комбинации ограничено противопоказаниями к назначению или плохой переносимостью МТ, поэтому клиницистам необходимо иметь возможность замены его другим БПВП.
Особый интерес представляет опыт использования лефлуномида в сочетании с ГИБП, в первую очередь с ингибиторами фактора некроза опухоли а (ФНО а). Такая комбинация имеет теоретическое обоснование, так как лефлуномид в основном действует на Т-клетки — ключевые
клетки, которые передают сигнал на макрофаги, что сопровождается выбросом провоспалительных цитокинов, и на фибробласты, продуцирующие медиаторы работы хондро-цитов [3, 4]. Показано, что добавление активного метаболита лефлуномида А771726 к культуре клеток синовиальных макрофагов приводит к снижению экспрессии ФНО а, интерлейкина (ИЛ) 1 и 6 (рис. 1) [5].
Лефлуномид в комбинации с инфликсимабом. Рандомизированных контролируемых исследований комбинации лефлуномида и инфликсимаба до настоящего времени не проводилось. В ретроспективных исследованиях комбинация лефлуномида и инфликсимаба показала некоторое клиническое превосходство перед монотерапией, а побочные эффекты соответствовали известному для каждого из этих препаратов профилю переносимости [6, 7] (табл. 1).
В наблюдательном исследовании терапии инфликси-мабом по сравнению с монотерапией лефлуномидом или их комбинацией у 260 больных не отмечено различий в эффективности, переносимости или продолжительности лечения [17]. Есть данные, что при комбинации лефлуномида и инфликсимаба число ответивших по критериям АСЯ 20 достигает 100% [14].
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
НО
Ф
Кл
40
35
30
25
20
15
10
Концентрация А77172б Через 4 ч
□ ФНО а
□ ИЛ 1ß
□ ИЛ б
Контроль 1 10
Концентрация А77172б
30
1
Л
И
1
0,8
0,б
0,4
0,2
0
12
10
8
б
4
2
0
Контроль 1 10 30
Концентрация А77172б
Через 24 ч
■"1 ■"!
Контроль 1 10 30
Концентрация А77172б
а
б
Рис. 1. Концентрация ФНО а, ИЛ 1в (пг/мл) в культуре макрофагов через 24 ч после инкубации клеток с А771726 в различной концентрации (мкмоль/л) [5] (а), внутриклеточная экспрессия ФНО а, ИЛ 1в и ИЛ 6 (%) в синовиальных макрофагах у больных,
леченных А771726 в различной концентрации (мкмоль/л) (б)
В открытых проспективных исследованиях комбинация лефлуномида и инфликсимаба ассоциировалась с большим число побочных реакций (см. табл. 1), но данных о синергизме развития симптомов непереносимости не получено [6, 11—1З]. Сыпь была наиболее частым побочным явлением в одном из этих исследований [11], чего не наблюдали другие авторы [12, 1З]. Такое расхождение данных может быть связано с тем, что в первом инфлик-симаб добавляли к 2-недельному лечению лефлуномидом, а в остальных двух пациенты получали лефлуномид в течение 16 нед до начала комбинированной терапии, так что больные с гиперчувствительностью к лефлуномиду не во-
шли в группу комбинированной терапии. Все три открытых исследования свидетельствуют о прекрасной клинической активности такой комбинации у большинства больных. Так, в исследовании C. Antoni и B. Manger [12] (n=72) через ЗО нед лечения ответ по критериям ACR 20 получен у 47,1% больных, а по критериям ACR 50 — у 21,4% (рис. 2). Частота и спектр побочных эффектов при назначении комбинации инфликсимаба и лефлуномида или инфликсимаба и других БПВП по данным Голландского регистра больных [18], получающих биологические агенты, представлены в табл. 2.
Более частым симптомом непереносимости комбинации лефлуномида и инфликсимаба была также кожная сыпь, частота других нежелательных симптомов оказалась сходной в обеих группах. Данные Голландского регистра больных, получающих ГИБП, свидетельствуют о том, что:
• комбинация лефлуномида и ин-фликсимаба так же эффективна и безопасна, как и комбинация МТ и ин-фликсимаба;
• индукция антинуклеарного фактора (АНФ) при лечении инфликси-мабом не зависит от БПВП;
• наличие АНФ не оказывает влияния на эффективность или переносимость комбинации инфликсимаба и различных БПВП (рис. З); комбинация лефлуномида и инфликсимаба не
Рис. 2. Эффективность комбинации лефлуномида и ИФ по критериям ACR
(ITT, n=70) [12]
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таблица 1. Эффективность и переносимость комбинации лефлуномида и инфликсимаба
Автор Число Длительность Эффект Число случаев отмены
больных терапии из-за побочных реакций
Ретроспективные исследования
R.E. Hansen и соавт., 2004 [8] 88 6,5 мес Уменьшение ВС на 64% и БС на 67% 15%
A. Pedringer и соавт., 2004 [9] 262 8,9 мес Хороший/очень хороший — 67,5% 23%
A.M. Ortiz Garcia и соавт., 2004 [10] 45 18 мес Достоверное уменьшение DAS и HAQ 16%
Проспективные исследования
S.J. Bingham и соавт., 2004 [6] 40 60 нед В 42% случаев улучшение по ACR 4З%
к 4S-ñ неделе
P.D. Kiely и L.M. Johnson, 2002 [11] 20 З2 нед Достоверное (p<0,0001) 55% (у 5 больных — кожные,
уменьшение DAS у 3 — инфузионные реакции,
1 — синдром Стивена—Джонсо-
на, у 1 — диарея, у 1 —меланома)
C. Antoni и B. Manger, 200З [12] 72 З0 нед Уменьшение DAS на З0% 1S%
и HAQ на З6%
M. Flendrie и соавт., 2005 [1З] 67 46 мес В 77% случаев (в 47% — хороший 10,7% (без различий у боль-
эффект) по критериям EULAR ных с АНФ+ и АНФ-)
C. Antanassioni и соавт., 2005 [14] 15 >12 мес В 100% случаев У 5 из 15 больных (у 4 — кожные
реакции, у 1 — herpes zoster)
S. Patel и соавт., 2001 [15] 77 12 мес Уменьшение ВС на 55%, БС на 45% 3 анафилактоидные реакции,
у 6% больных — рвота
F. Godinho и B. Godfrin, 2004 [16] 1З 12 мес Уменьшение DAS на 1,6 балла; у 65% У 8 больных: у 1 — СН,
больных хороший/умеренный эф- у 2 — гипертонический криз,
фект по критериям EULAR у 2 — экзема, у 3 — нейтропения
J.R. Kalden и соавт., 2005 [7] 70 >12 мес Хороший эффект (DAS 2S) у 19,4% У 17,1% больных
больных
Примечание. ВС — воспаленные суставы, БС — болезненные суставы, СН — сердечная недостаточность.
отличается по эффективности от комбинации инфликси- мумаба была столь же эффективна, как и комбинация МТ
маба и других БПВП (рис. 4).
Учитывая различия в данных ретроспективных и проспективных исследований, Международный совет экспертов рекомендовал проведение рандомизированных контролируемых исследований для оценки эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и инфликсимаба.
Лефлуномид в комбинации с другими ГИБП. Открытые исследования показали эффективность и безопасность комбинации лефлуномида и адалимумаба [19, 20]. В первом исследовании пациенты с активным РА были рандомизированы на две группы: терапия адалимумабом + плацебо или терапия адалимумабом в комбинации с ранее назначенными БПВП. Группа больных, в которой адалимумаб добавляли к БПВП, продемонстрировала достоверно большее клиническое улучшение, чем группа пациентов, получавших монотерапию адалимумабом и плацебо.
Комбинация лефлуномида и адали-
и адалимумаба, число больных, достигших 50% улучшения по критериям АСЯ, достоверно не отличалось (рис. 5) [19]. Всего во втором исследовании эффективности и переносимости адалимумаба в комбинации с различными БПВП [20] (п=318) лефлуномид получали 88 больных. В группе больных, в которой адалимумаб добавляли к
Все побочные реакции 1-\—
Инфекции
Аллергические реакции
Кожные реакции 1 /
0 1 б 5 4 3 2
АНФ- АНФ+
Рис. 3. Относительный риск побочных реакций при лечении комбинацией инфликсимаба (ИФ) и лефлуномида или других БПВП в зависимости от наличия АНФ [18]
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таблица 2. Переносимость комбинации лефлуномида и инфликсимаба по данным Голландского регистра больных, получающих ГИБП [18]
Симптомы непереносимости
ИФ + лефлуномид
ИФ + другие БПВП
Инфекции
Аллергические реакции
Кожные реакции
Hеврологические
Легочные
Всего
Инфекции
Инфаркт миокарда
Аутоиммунные синдромы
Mалигнизация
Другие
Всего
Примечание. ИФ — инфликсимаб.
Слабые побочные реакции, %
35.1 29,S
21.1
S6
Выраженные побочные реакции, %
1,S
3.5
3.5
3.6 12,З
31.4
24.5 11,4
4.5 1,9
74.3
5.6 1,0 2,0 1,0
13.3
13.3
100
90
80
70
б0
50
40
30
20
10
0
— Без эффекта
— Умеренный эффект
— Хороший эффект
I II I II I II I II I II
3 б 12 18 24 мес
Рис. 4. Эффективность комбинации инфликсимаба и лефлуномида (I) и других БПВП (II) [18]
БПВП, отмечено достоверно более выраженное клиническое улучшение, чем в группе монотерапии адалимума-бом и плацебо. К сожалению, авторы не приводят данные об эффективности и переносимости каждой из комбинаций адалимумаба и БПВП, хотя и не указывают на какие-либо особенности разных комбинаций.
Комбинация лефлуномида и этанерцепта была оценена в открытом исследовании, в котором пациенты до начала комбинированной терапии получали лефлуномид >16 нед. Эта комбинация была эффективной: у 8 из 11 больных к концу 24 нед лечения получен ответ по критериям АСЯ 20. При этом зарегистрированы 2 серьезных побочных эффекта и 1 смерть (оцененные как не имеющие связи с препаратами) [20].
Уже в ходе открытых продолжений исследований с применением ри-туксимаба на протяжении до 6 лет были установлены длительное сохранение его эффекта [21], а также возможность без потери эффекта и при хорошей переносимости использовать совместно с ритуксимабом другие БПВП (помимо MX), в частности, лефлуномид [22]. Имеются сообщения об использовании комбинации лефлуно-мида и ритуксимаба в реальной клинической практике. В одном из них [22] ритуксимаб присоединяли к неэффективной терапии лефлуномидом у 15 больных с высокой активностью РА. Через 6 мес хороший и умеренный эффект по критериям EULAR развился у S0% больных, отмечено также длительное сохранение эффекта 1 курса ритуксимаба — в среднем 46 нед. За период наблюдения зафиксировано развитие 12 банальных инфекций и 1 серьезной кишечной. По данным J. Hensen и соавт. [2З], хороший и удовлетворительный эффект по критериям EULAR отмечен у 7 из 10 больных, получавших лефлуномид и ритуксимаб, в 2 случаях терапию отменили из-за непереносимости, а у 5 больных эффект после 1 курса ритуксимаба сохранялся 6—З0 мес.
По данным Российского регистра больных, получающих ритуксимаб (АРБИТР) [24], из S02 больных 44 пациентам с высокой активностью РА (средний DAS 2S — 6,2) была назначена терапия ритуксимабом в комбинации с лефлуномидом. Через S нед отмечено клинически значимое снижение DAS 2S на 1,6 балла, а через 24 нед — на З^ балла. В группах больных, получавших ритуксимаб в комбинации с MТ или лефлуномидом, достигнута низкая активность РА соответственно у 10,S и 1 S,2% больных (р=0,09), а ремиссия — у 11,7 и 1З,6%. Шжелатель-ные реакции развивались одинаково часто: у 25,7% больных, получавших ритуксимаб и M^ и у 21,7% больных, леченных ритуксимабом и лефлуномидом.
Таким образом, в реальной клинической практике комбинация ритуксимаба и лефлуномида по эффективности и переносимости сопоставима с комбинацией ри-туксимаба и MТ
Комбинацию тоцилизумаба и лефлуномида оценивали в исследовании TOWARD [25]. MТ + плацебо получали 224 пациента, MТ + тоцилизумаб — 456, лефлуномид + плацебо — 50 и лефлуномид + тоцилизумаб — 7S. Эффект терапии по критериям ACR 20 был примерно одинаковым и составил в группе MТ 25 и 59%, а в группе лефлуномида — 1S и 65%. Переносимость терапии не менялась от вида БПВП.
sanoFi aventis
Свобода движения
в Ваших руках
лефлуномид
Представительство АО «Санофи-авентис труп (Франция)»: Россия, 115035, Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2; тел.: (495) 721 -14-00; факс: (495) 721-14-11
С подробной информацией о препарате можно ознакомиться в инструкции по применению.
Препарат первого выбора базисной терапии ревматоидного артрита*
‘Kenneth G. Saag et al American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis.
Arthritis Care & Research, 2008; 59:6, p. 762-784.
ЮЧОЧІУНТПИ
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
□ Адалимумаб + МТ ■ Адалимумаб + лефлуномид и Адалимумаб + сульфасалазин ~ Адалимумаб + хлорохин/гидроксихлорохин
Рис. 5. Ответ по АСЯ 50 к 12-й неделе при использовании различных БПВП в комбинации с адалимумабом [19]. (Доля пациентов, достигших уровня ответа АСЯ 50 к 12-й неделе при лечении комбинацией адалимумаба и БПВП не зависела от того,
какой БПВП использовали)
Таблица 3. Мнение экспертов об эффективности и переноси-
мости комбинации лефлуномида и ГИБП
ГИБП Эффективность Переносимость
лучше равна не знаю лучше равна не знаю
ИФ 16 0 2 12 2 4
Этанерцепт 14 0 4 11 0 7
Адалимумаб 11 1 6 9 1 8
Таблица 4. Оценка риска использования комбинированной терапии при РА [19]
Счет DAS 28 Рентгенологическое прогрессирование
нет есть
Низкий (<3,2) Низкий риск Высокий риск
Монотерапия БПВП Лефлуномид + ГИБП
Умеренный (3,2—5,1) Низкий риск Высокий риск
Монотерапия БПВП Лефлуномид + ГИБП
Высокий (>5,1) Высокий риск Высокий риск
Лефлуномид + ГИБП Лефлуномид + ГИБП
На совещании 18 экспертов [26] было высказано мнение об эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и ГИБП (табл. 3).
Эксперты обсудили ситуации, в которых возможно назначение комбинации лефлуномида и ГИБП:
• ранний тяжелый РА (5 из 18 экспертов);
• быстрое прогрессирование РА (14 из 18);
• плохой прогноз (4 из 18);
• отсутствие ответа на БПВП (все 18);
• отсутствие ответа на ГИБП (11 из 19);"
• множественная непереносимость БПВП (14 из 18).
Оценка риска использования комбинированной терапии при РА, по мнению экспертов, представлена в табл. 4.
Таким образом, данные исследований, касающихся комбинированной терапии лефлуномидом и ГИБП (ингибиторами ФНО а), позволяют сделать следующие выводы:
1) комбинированная терапия леф-луномидом и инфликсимабом и другими ГИБП весьма эффективна, хорошо переносится и может быть рекомендована пациентам, не отвечающим на монотерапию БПВП, или при быстром прогрессировании костной деструкции;
2) мониторинг комбинированной терапии должен быть тщательным, так как возможно увеличение частоты побочных реакций;
3) при назначении комбинации лефлуномида и ингибиторов ФНО а не следует использовать насыщающую (100 мг/сут в течение 3 дней) дозу лефлуномида (на территории России применение лефлуномида рекомендовано с использованием нагрузочных доз), а также применять лефлуномид и ингибитор ФНО а одновременно; при низком риске развития побочных эффектов леф-луномид назначают в дозе 20 мг/сут; при риске развития побочных эффектов или назначении лефлуномида на фоне терапии ингибиторами ФНО а лечение начинают с до-
зы 10 мг/сут с последующим ее увеличением (в течение 2—3 мес) до 20 мг/сут.
Для уточнения места лефлуномида в комбинированной терапии РА необходимы дополнительные контролируемые исследования, это позволит улучшить прогноз у больных с тяжелым вариантом течения РА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Breedveld F.C., Weisman M.H.,
Kavanaugh A.F. et al. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with Adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or Adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment Arthr Rheum 2006;54:26-37.
2. Furst D.E., Keystone E.C., Kirkham B. et al. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis 2008.67(Suppl. III):iii2—iii25.
3. Elkaym O., Yaron I., Shirazi I. et al. Active leflunomide metabolite inhibits interleukin 1 beta, tumor necrosis factor alpha, nitric oxide, and metalloproteinase-3 production in
activated human synovial tissue cultures. Ann Rheum Dis 2003;62(5):440-3.
4. Cuoto M., Sulli A., Ghiorzo P. et al. Antiinflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62(4):297-302.
5. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo C. et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
cultured synovial macrophages from patient with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;б2(4):297-302.
6. Bingham S.J., Buch M.H., Kerr M.A. et al. Induction of antinuclear antibodies in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and leflunomide. Arthr Rheum 2004;50(12):4072-3.
7. Kalden J.R., Antoni C., Alvaro-Gracia J.M. et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheum 2005;32(S):1620-31.
S. Hansen R.E., Cush J., Singhal G.P. Safety and efficacy of leflunomide in combination with infliximab in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2004;51(2):22S-32.
9. Pedriger A., Combe B., Kuntz J.L. et al. French multicenter retrospective study of the efficacy and safety of infliximab in association with DMARD’s other than methotrexate (abstract). Ann Rheum Dis 2004;50(Suppl.):4SS.
10. Ortiz Garcia A.M., Gonsales-Alvaro I., Rosello Pardo R. et al. Infliximab and Leflunomide Study Group. Effectiveness and safety of infliximab combined with lefluno-mide in chronic polyarthritis [letter]. Clin Exp Rheum 2004;22:790.
11. Kiely P.D., Johnson L.M. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study. Rheum (Oxford) 2002;41 (б):б31—7.
12. Antoni C., Manger B. Treatment of rheumatoid arthritis with TNP alpha-antagonist. Z Rheum 2003;б2(3):235—9.
13. Flendrie M., Creemers M.C., Welsing P.M.
et al. The influence of previous and concomitant leflunomide on the efficacy and safety of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis: a longitudinal observation study. Rheum (Oxford) 2005;44(5):472-S.
14. Antanassioni C. Efficacy and safety of combination leflunomide and infliximab in patients with refractory rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2005;51(Suppl.):S.76—7.
15. Patel S., Bergen W., Kraemer A. et al. Efficacy and safety of remicade (infliximab) plus arava (leflunomide) in rheumatoid arthritis (RA) [abstr.]. Arthr Rheum 2001;44(Suppl.):S.S4.
16. Godinho P., Godfrin B. Safety of lefluno-mide plus infliximab combination therapy in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum 2004;22(3):32S-30.
17. Finckh A., Dehler S., Gabay C. Effectiveness of leflunomide as co-therapy of TNP inhibitors in rheumatoid arthritis. A population based study. Ann Rheum Dis 200S;69:136—41.
1S. Van Riel P. Insights from Dutch DMARD and biological registries. In: Rheumatoid arthritis: optimizing management trough education. Abstr. Book, 17—1Б March 2007, Vienna, Austria; p. 16—17.
19. Mariette X., Bijlsma J.W.J., Herold M. et al. Efficacy evaluation of Adalimumab (Humira) in combination with single and multiple disease modifying antirheumatic drugs in the REACT trial. Pres. At The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl. 3):424, SAT004S.
20. Purst D.E., Schiff M.H., Fleischmann R.M.
et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheum 2003;30:2563-71.
21. Van Vollenhoven R.F., Emery P., Bingham III C.O. et al. Long-term safety of rituximab: 6-year follow-up of the RA clinical trial and re-treatment population. Arthr Rheum 2008;58(Suppl. 9):s300.
22. Vital E.M., Dass S., Rawstron A.C. et al. Combination rituximab and leflunomide produces lasting responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):90.
23. Henes J., Schedel J., Kanz L. et.al. Rituximab and concomitant leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheum Int 2010;30(5) :709—12.
24. Насонов Е.Л., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Комбинированная терапия ритукси-мабом и лефлуномидом при ревматоидном артрите (предварительные результаты российского регистра АРБИТР). Науч-практич ревматол 2011;1:16-20.
25. Genovese M., McKay J., Nasonov E. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tozilisumab reduced disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthr Rheum 2008;58:2968-80.
26. Smolen J.S. Practical management of rheumatoid arthritis patients treated with leflunomide. An international expert panel meeting. J Rheum 2004;71(Suppl.):1-12.
Неспецифическая боль в пояснично-крестцовой области: клинические особенности и подходы к медикаментозной терапии (по материалам европейских рекомендаций по лечению неспецифической боли в пояснично-крестцовой области)
Т.А. Раскина, М.В. Королева
Кемеровская государственная медицинская академия
Представлены особенности клинической картины, диагностики и лечения болевого синдрома в пояснично-крестцовой области.
Ключевые слова: боль в пояснично-крестцовой области, анальгетическая терапия, сирдалуд.
Контакты: Татьяна Алексеевна Раскина rassib@mail.ru
