CC BY
85
DC
S
I
<
QQ Щ
О
LO
<
п
LU
<-J Щ
s
1—
<
со III
ш о_
with Atrial Fibrillation: A Retrospective Analysis. Ann Pharmacother. 2011; 45: 701-712.
16. Wallentin L., Lopes R.D., Hanna M. et al., on behalf of the ARISTOTLE Investigators. Efficacy and Safety of Apixaban Compared with Warfarin at Different Levels of Predicted INR Control for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Circulation. 2013; 127: 2166-2176.
17. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-891.
18. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D. et al., on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at diff erent levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010; 376: 975-983.
19. Baker W.L., Cios D.A., Sander S.D., Coleman C.I. Meta-Analysis to Assess the Quality of Warfarin Control in Atrial Fibrillation Patients in the United States. Manag Care Pharm. 2009; 15: 244-252.
20. Хруслов М.В., Уханова И.Ю., Лобачев В.И. Оценка эффективности системы централизованного мониторинга лечения варфари-ном. Трудный пациент. 2013; 11 (4): 27-29.
21. Gardiner C., Williams K., Mackie I.J., Machin S.J., Cohen H. Patient self-testing is a reliable and acceptable alternative to laboratory INR monitoring. Br J Haematol. 2005; 128: 242-247.
22. Вавилова Т.В., Белявская О.О., Крупоткина И.Г., Мнускина М.М. Возможность портативных экспресс-коагулометров в контроле терапии варфарином. Лабораторная диагностика. 2015; 5: 2-4.
23. Heneghan C., Alonso-Coello P., Garcia-Alamino J.M. et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006; 367: 404-411.
24. Garcia-Alamino J.M., Ward A.M., Alonso-Coello P. et al. Self monitoring and self management of oral anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2010, 4: Art. No. CD003839. Doi:10.1002/14651858. CD003839.pub2.
25. Heneghan C., Ward A., Perera R. et al., and The Self-Monitoring Trialist Collaboration The Self-Monitoring Trialist Collaboration. Self-monitoring of oral anticoagulation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2012; 379: 322-334.
26. Bussey H.I. Transforming oral anticoagulation by combining international normalized ratio (INR) self testing and online automated management. J Thromb Thrombolysis. 2011; 31: 265-274.
Место лефлуномида в современной стратегии лечения ревматоидного артрита
Е.В.Орлова
НИИ ревматологии имени В.А.Насоновой
В статье обсуждается место лефлуномида в современной стратегии лечения ревматоидного артрита в виде монотерапии и в комбинации с генно-инженерными биологическими препаратами.
Ключевые слова: лефлуномид, ревматоидный артрит, лечение.
Leflunomide in the Current Treatment Strategy of Rheumatoid Arthritis
E.V.Orlova
V.A.Nasonova Science and Research Institute for Rheumatology, Moscow
The paper discusses leflunomide application in the novel schemes of the treatment of rheumatoid arthritis in monotherapy, as well as in combination with biological disease-modifying anti-rheumatic drugs.
Keywords: leflunomide, rheumatoid arthritis, treatment.
Современная стратегия лечения ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит (РА) представляет собой аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов [1, 2]. РА является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием человека, его встречаемость среди взрослого населения составляет 0,5-2% (у женщин 65 лет - около 5%), соотношение женщин к мужчинам - 2-3:1 [2]. Поражаются все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик начала заболевания приходится на 30-55 лет.
Терапия РА наиболее эффективна в рамках небольшого по времени промежутка в начале болезни - «окна возможностей» («window of opportunity»). Эффективность раннего назначения базисной медикаментозной терапии РА подтверждается большей частотой развития ремиссии заболевания [3-7]. На основании этих данных, в настоящее время принята стратегия ранней и агрессивной медикаментозной терапии РА непосредственно после установления диагноза [6-11]. Единственным способом предотвратить прогрессирование заболевания являются максимально ранние диагностика и начало базисной медикаментозной терапии, которая в последующем должна проводиться длительно и непрерывно под тщательным контролем эффективности и переносимости («tight control») [12-15]. Необходимость ранней активной медикаментозной базисной терапии подтверждена многочисленными исследованиями и поддержана международными клиническими рекомендациями.
Одним из основных достижений ревматологии последних лет является формулировка четкой стратегии лечения РА. В основе этой стратегии ле-
Сведения об авторе:
Орлова Евгения Владиславовна - д.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинических исследований и международных связей Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой»
^Арава
®
лефлуномид
Препарат первого выбора базисной терапии ревматоидною |и псориатического артрита*
SANOFI
Представительство АО «Санофн-авентис груп» (Франция) 125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22 Тал.: (495) 721-14-00, факс: (485) 721-14-11 www.sanofi.ru
КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПЧШЕЮШЮ ЛЕКАРСТВЕ ИЮГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ИДЩИНСКСГО [ТШЕНЕЖЯ ДРАВА»
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ; 1ЕФЛУН0МОД
fbupcii *:::: фарш теОлопя, покрытые плетей обстой. Садфжг лофлуношд 10мг, 20мг нга 1Мкг и шчввяшюьиьа ючкпа. Актинов вещает* Лафлунощд. Ферм «тар иииичеспя типик иммунвдапреошноесрздиво. КсдАТХ L04M13. Ратстрадиоячйноиар: П N91388401 -210812. Поиаяии a nf—1Ш11- ai базисное средство ДГ" лачаич баьтъи с ми фс^осй [ vaioutAD йргрмгй с цальл ун -нн
«иапомов еаболавания и задержш рагвтия лпугугозрвщаий суставов. Атвная ферма та и .иг- ого артрита. П, так. тезик Пгерчумтатамыосгъ к лафц/ноида ™ любому другому всломопагаъному вяцэязу. Нарушен ия фушци печени. Тяшъй «чмунвд&юнцкт. Серьвзше нарушения тстчоиягяюго фаютзорв«« иг» пфпттмщ лейвгеию^тромбоцитвюиия в роауплто да™ трмчш Тяппн нею-пропаять» жфещт. Ушранная или тяаалая почечная кэдошлмюстъ. Вцвяеания пполротаюемия. Борами иостъ, даторедой возраст ужежя Береманнопъ должна быть ниша:. эад шчвлои лачвж лефлужхмде. Перну) врыла»« трудыо. Мужчины, шб : inuv. 31 аачвтъ рабат. Во арака печатая необяэдоо использовать надеины« спосоЁы ионтрадвлции. Возраст патентов менее 18 лаг. С осторожностью: пациеты с иларстицнальннж тболааанеаи лапав. Пациенты с а мани, лайотанией, троыба^поситай, шрушатееам юстиоавигавога «ровегаорания а мима, надано годуевш« иш получающие одновременно лагарстватаые пралареты с мшуносулрвссивьи ши гаимопмямемм действием, Возраст болов 60 лаг, одновраменпЯ приан найрогсжшчасмс грвгаратое и сахаршй диабет. Почмш недоетатачюеть лапой еппаш. Ракш да.г ..: *и к способ принпин: Леченио ревматоидного ертритвябьиио омарлшй прием 100 и- а тина Здаей, поддерюавюшея до» 20 ir. Bosuowe юточвав циаанания налтуаочвй дозы, а шма впш поддержжающай дезы до 1в*г. Лечение псориапмесаога артрита: адварзтый трюм 100 w а течоав 3 дай, поддарашаюшая дом 20 ir. Побо'аыа aafll и»а (си погнув инструяуео по Гфишнетаеа Увзны часто встрмнщие}: поки»« артериального давления, диарея, Тошогга, peora, аноракеиц порааип слоистой обичгая рта, бот в штат, слабо« повышение КФК, сниян» массы тела, головная боль, полоаоц>уямц параелж, усялетела выпадам волосу нааш, зуд, щаетъ ншных посроиаи. лапок ашарлмааам раакцн^ лейфолемя, повышен» печеночал трвжишназ, тирвнлирувинениа злами. Переяопрстя: Рекомендуется приан шлаелфвика. атвировянного уши. Гемолши на еффеетмн. Вмишийешив о друтани леиаредашьит прекратим: Ушлем« побочшх тлапй в случаа надатагв ит cffliyrcnyai.ara прикнеиш шиштылчосчд или пмшптоючосж и шмунхуттеажнш: препарстю. Особые упямн (см. Полную инпрув^ао по ipcisi-BHHio): Тега» посла тща~егькоп) шдицннавго обегедоными. Парад немалой лэчам« поитктъ о возможем утапмажи числа гобмшх явламА у пацишпя, рак палучшиис Нвваю тврепао прапаратамн с гстшто- и шматшптачеоам дайлвими. Форе ашуса: таблатп« 1D ir, 2D w в полизтилановомфламнаснамнивающайся фыижой. Таблалн 100 ir поЭтаблатюнбжиарвтламаафованвйалоштиввойфоп,™ вхарпшой печи. Условия хранамис гритампаратура на выше 2S 'С в надояупнв! дщ детай насть Срои ra#Mem:3 года. УСпшиплуеааагпс пора цату.
Обяитнн» шюкпе полной инструщнай по гриппам но грмирт.
8iigh JA at bL .«rtwfa Опте í Нш-азгот. 2012; W. 84, No. 5: p. (25-Í39 00:. e L atal.Am Rlnun Dfe 2012; 71:14-12
жит разработка Европейской антиревматической лигой (European League Against Rheumatism (EU-LAR)) принципов и рекомендаций для эффективного контроля над РА и максимально быстрого достижения ремиссии или низкой активности заболевания «Лечение до достижения цели» (Treat to Target (Т2Т)) [16-20]. Т2Т стала международной программой, включающей 45 стран, в том числе и Россию. Появлению рекомендаций T2T способствовали клинические исследования последних десятилетий, которые показали, что тактика тщательного контроля («tight control») при РА приводит к лучшим результатам лечения, чем традиционный способ ведения больных. Она предусматривает регулярную оценку активности заболевания с использованием суммарных валидированных индексов и коррекцию проводимой терапии с учетом достигнутого результата [12-16]. Другим важным достижением является создание новых классификационных критериев EULAR/Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology (ACR)) 2010 г., направленных на более раннюю диагностику заболевания [21, 22].
В 2013 г. была подготовлена новая версия рекомендаций EULAR по лечению РА с использованием синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), включающая 3 общих принципа и 14 конкретных рекомендаций (см. таблицу) [23, 24].
Согласно рекомендациям EULAR 2013 г., лечение заболевания с использованием БПВП должно начинаться как можно раньше, с момента установления диагноза, при этом основным компонентом стратегии «первой линии» лечения является метотрексат. При наличии противопоказаний для применения метотрексата или его ранней непереносимости стратегия «первой линии» лечения РА предусматривает назначение лефлуномида или сульфасалазина, симптоматический и структурный эффект которых сходен с таковым у метотрексата [25-30]. Согласно рекомендациям ACR 2008 г. в пересмотре 2012 г., лечение РА также должно быть начато как можно раньше, при этом лефлуномид, как и метотрексат, входит в «первую линию» БПВП [31].
Механизм действия лефлуномида
Механизм действия лефлуномида (Арава) достаточно многообразен. Лефлуномид является проле-карством, которое быстро конвертируется в активный метаболит - А771726. Лефлуномид, в основном, действует на Т-клетки - ключевые клетки, которые передают сигнал на макрофаги, что сопровождается выбросом провоспалительных цитокинов, и на фиб-робласты, продуцирующие медиаторы работы хондроцитов [25, 32-34]. Препарат нарушает взаимодействие между антигенпрезентирующими клетками и Т-лимфоцитами, тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов. Добавление активного метаболита лефлуномида А77176 к культуре клеток синовиальных макрофагов приводит к снижению экспрессии фактора некроза опухоли-a (ФНО-a), интерлейкина (ИЛ)-1Ь и ИЛ-6 [25, 32]. Препарат снижает уровень металлопротеаз 3, 9, простагландина Е2, молекул адгезии, повышает уровень ингибитора рецептора ИЛ-1 и тканевого ингибитора металлопротеаз. Леф-луномид способен замедлять клеточный цикл путем ингибиции синтеза de novo пиримидина рибонук-леотида с подавлением активности митохондриаль-ного фермента дигидрооротат-дегидрогеназы, обеспечивающего выработку пиримидиновых нуклеоти-дов, недостаток которых приводит к нарушению синтеза ДНК и РНК в лимфоцитах, блокировке клеточного цикла в G1/S фазе, чем обусловлен цитоста-тический эффект не только Т-лимфоцитов, но и активированных моноцитов/макрофагов и В-лимфо-цитов [35].
Эффективность монотерапии лефлуномидом
Эффективность лефлуномида в лечении РА была оценена в 2 крупных систематических обзорах [36, 37]. Обзор Cochrane, включающий данные 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), показал достоверный эффект от лечения лефлуномидом у больных РА по критериям ACR20 [36]. При этом через 6 и 12 мес не было никакой разницы в эффективности лефлуномида и метотрекса-та по критериям ACR20 и другим клиническим исходам, включая рентгенологическое прогрессирова-ние. Серьезные побочные эффекты лечения, включающие желудочно-кишечные осложнения, повышение печеночных ферментов и инфекции,
о
о
I—
PQ
ГО
-О
,СР
Информация о препарате
ФАРМАКОДИНАМИКА
Арава принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, имму-носупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.
АРАВА® ЛЕФЛУНОМИД Таблетки, покрытые п.о., 10 мг, 20 мг
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлей-кину-2 (СВ-25) и антигенов ядра К'-67 и РСИА, связанных с клеточным циклом. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Как базисное средство для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов. Активная форма псориатического артрита.
Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению.
Таблица 1. Рекомендации EULAR 2013 г. по лечению РА с использованием БПВП и ГИБП
Основные принципы
А. Лечение РА должно основываться на совместном решении пациента и ревматолога
В. Ревматолог - специалист, который преимущественно наблюдает пациентов с РА
С. РА требует больших индивидуальных, социальных и медицинских затрат, которые должны учитываться ревматологом при его ведении
Рекомендации
1. После постановки диагноза РА лечение заболевания с использованием БПВП должно начинаться как можно раньше
2. Во всех случаях лечение должно быть направлено на достижение ремиссии или низкой активности
3. У пациентов с активным РА мониторинг эффективности терапии следует проводить часто (каждые 1-3 мес), и, если через 3 мес не наблюдается улучшения или цель лечения (ремиссия/низкая активность) через 6 мес не достигнута, терапию следует модифицировать
4. Метотрексат следует рассматривать как основной компонент стратегии «первой линии» лечения активного РА
5. При наличии противопоказаний для применения метотрексата (или ранней непереносимости) в качестве компонента стратегии «первой линии» следует рассматривать лефлуномид или сульфасалазин
6. У пациентов, не получавших БПВП, независимо от назначения глюкокортикоидов, следует применять монотерапию или комбинированную терапию стандартными БПВП
7. В качестве компонента стратегии лечения в течение первых 6 мес болезни следует рассматривать применение низких доз глюкокортикоидов (в комбинации с одним или несколькими БПВП)
8. Если при применении стратегии «первой линии» цель лечения не достигнута, при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза следует использовать другую стратегию лечения стандартными БПВП, а при наличии факторов неблагоприятного прогноза следует рассмотреть возможность назначения ГИБП
9. У пациентов с недостаточным эффектом стратегии, основанной на применении метотрексата и/или других БПВП (с глюкокортикоидами или без них), следует рассмотреть назначение ГИБП (ингибиторы фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), абатацепт, тоцилизумаб и, при особых показаниях, ритуксимаб)
10. При недостаточной эффективности первого ГИБП следует назначить другой ГИБП; в случае неэффективности первого ингибитора ФНО-а можно назначить другой ингибитор ФНО-а или ГИБП с другим механизмом действия
11. При неэффективности ГИБП следует рассмотреть возможность назначения тофацитиниба
12. У пациентов, находящихся в ремиссии после отмены глюкокортикоидов, следует рассмотреть возможность прекращения лечения ГИБП, особенно если они применялись в комбинации с БПВП
13. В случае достижения длительной стойкой ремиссии целесообразно снижение дозы стандартных БПВП на основе согласованного решения пациента и врача
14. При подборе терапии необходимо учитывать не только активность заболевания, но и прогрессирование деструкции суставов, наличие коморбидных заболеваний и безопасность терапии
существенно не отличались в группах лефлуномида и метотрексата при 2-летнем наблюдении. Таким образом, лефлуномид улучшал все клинические исходы РА через 6 и 12 мес, в том числе, снижал скорость рентгенологического прогрессирования деструкции суставов. При анализе влияния препаратов на качество жизни по опроснику The Short Form-36 (SF-36), эффективность лефлуномида была несколько выше, чем метотрексата.
В ряде РКИ была проведена сравнительная оценка действия лефлуномида на течение и прогноз РА по сравнению с метотрексатом и плацебо [38-42]. Долгосрочная эффективность лефлуномида была достоверно выше плацебо по критериям ACR и по динамике показателей общей воспалительной активности, функционального статуса, качества жизни и рентгенологического прогрессирования, и была эквивалентна метотрексату [39-42]. Кроме того, в одном исследовании, применение лефлуномида в течение 52 нед оказывало более значимое положительное влияние на качества жизни по индексу SF-36 и функциональный индекс по индексу Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) [42].
Исследования, оценивающие 2-летнюю эффективность и переносимость лефлуномида при РА по сравнению с сульфасалазином, показали значительное преимущество лефлуномида по влиянию на общую оценку состояния здоровья, по мнению врача и пациента, функциональные возможности по индексу HAQ и ответ на терапию, по критериям ACR20 [43-45]. Замедление рентгенологического прогрес-сирования заболевания было сопоставимо при применении обоих препаратов. Долгосрочная переносимость лефлуномида была лучше.
Отечественные исследования Н.В.Чичасовой и соавт. показали высокую клиническую эффектив-
ность лефлуномида, ответ на терапию достигался у 94% пациентов [25, 46, 47]. Число болезненных и припухших суставов, уровень С-реактивного белка (СРБ) достоверно снижались через 6 мес терапии лефлуномидом, через 12 мес эффект терапии был еще более выражен. Лефлуномид был сопоставим с метотрексатом не только по влиянию на параметры общей воспалительной активности заболевания, но и по степени торможения прогрессирова-ния деструкции. Уменьшение образования новых эрозий в суставах кистей и стоп было зарегистрировано авторами через 6 мес лечения лефлуноми-дом, а при монотерапии метотрексатом - не ранее чем через 1 год. Это согласуются с данными зарубежных авторов, показавших значимое снижение скорости эрозирования, оцененного по модифицированному индексу Sharp, на фоне длительного (более 2 лет) приема лефлуномида [48] и сопоставимый с метотрексатом эффект лефлуномида по уменьшению рентгенологического прогрессирова-ния деструкции суставов кистей и стоп в течение 1 года [49].
Еще одним свойством лефлуномида является стойкость его эффекта. В исследовании Н.В.Чичасо-вой и соавт. эффективность лефлуномида не снижалась в течение 3 лет [25, 46]. В другом зарубежном пролонгированном исследовании ответ на терапию по критериям ACR и улучшение функционального статуса по индексу HAQ были получены в течение первого года, поддерживались в течение 5 лет терапии лефлуномидом и сопровождались замедлением прогрессирования деструкции суставов [50].
Таким образом, крупные систематические обзоры, метаанализы, РКИ и открытые контролируемые исследования показали, что клиническая эффективность лефлуномида при РА выше, чем сульфасала-
о
со
VH
Ж.
Р
го
го
-О
•н
.а.
о
о
I—
со
го
-О
.о.
зина, сопоставима с метотрексатом и даже превосходит его по влиянию на показатели качества жизни. Влияние лефлуномида на рентгенологическую деструкцию эквивалентно метотрексату и сульфасала-зину. Переносимость и безопасность лефлуномида сопоставимы с метотрексатом и сульфасалазином.
Эффективность лефлуномида в лечении раннего ревматоидного артрита
Учитывая современную стратегию лечения, весьма актуальным является вопрос об эффективности лефлуномида при раннем РА. Д.Е.Каратеев и соавт. в открытом исследовании показали, что назначение лефлуномида в течение 18 мес у 30 пациентов с ранним РА с длительностью болезни менее 1 года приводит к быстрому развитию клинического эффекта и достижению ремиссии по критериям ACR более чем у 43,3% больных, ответа на лечение по критериям ACR70 у 26,7% пациентов, по критериям ACR50 - у 16,7% больных [38, 51, 52].
В исследовании Е.В.Федоренко и соавт. было показано, что монотерапия лефлуномидом в течение 12 мес обладает достоверной эффективностью у больных ранним РА с длительностью заболевания до 2 лет по критериям ACR50/70 и по влиянию на клинико-лабораторные показатели (число болезненных и припухших суставов, функциональный индекс HAQ, индекс активности болезни Disease Activity Score (DAS28)) [53]. Эффект лефлуномида был сопоставим с метотрексатом, тормозя рентгенологическое прогрессирование эрозий более чем у 75% больных. В другом отечественном исследовании лефлуномид также показал выраженные антидеструктивные свойства при раннем РА [54, 55].
Таким образом, лефлуномид эффективен в лечении больных РА с любой длительностью заболевания. На ранней стадии болезни отмечается более быстрое наступление клинического эффекта и высокая частота развития клинической ремиссии. По данным Н.В.Чичасовой и соавт., через 4 нед лечения лефлуномидом можно зарегистрировать клинически значимое улучшение всех параметров, отражающих активность РА [25, 46, 56, 57].
Комбинированная терапия лефлуномидом и другими БПВП
Актуальным вопросом является возможность проведения при РА комбинированной терапии лефлу-номидом и другими синтетическими БПВП. Стандартной схемой является использование лефлуно-мида с метотрексатом. Получены достоверные данные о более выраженном эффекте комбинации лефлуномида и метотрексата по сравнению с монотерапией метотрексатом [25, 58-60]. В крупном РКИ, было показано, что комбинация лефлуномида и сульфасалазина обеспечивает лучший ответ на лечение по индексу DAS28 и критериям ACR50 без ухудшения переносимости лечения, чем использование сульфасалазина с плацебо [61].
Комбинированная терапия лефлуномидом и ГИБП
К настоящему моменту накоплен большой опыт регистров и крупных ретроспективных исследований по эффективности комбинированной терапии ингибиторами ФНО-a и лефлуномидом.
В открытом многоцентровом ретроспективном исследовании были собраны данные об эффективности и безопасности комбинации лефлуномида и инфликсимаба у 88 больных РА, ранее не ответивших на метотрексат или сульфасалазин, которые
показали более выраженное снижение числа болезненных и припухших суставов, уровня СРБ, чем при использовании монотерапии [62]. В других ретроспективных исследованиях комбинация лефлуномида и инфликсимаба также была более эффективна, чем монотерапия [63, 64]. В большинстве испытаний ГИБП добавляли к ранее назначенной терапии лефлуномидом. Данная комбинация использовалась при неэффективности монотерапии лефлуно-мидом и у пациентов с высоким риском быстрого прогрессирования заболевания. В открытом контролируемом исследовании был продемонстрирован ответ на лечение по критериям ACR20/50 у 72 больных РА через 30 нед терапии лефлуномидом и ин-фликсимабом [65]. В другом испытании использование данной комбинации в течение 32 нед у 20 больных РА снижало активность заболевания по индексу DAS28 и обеспечивала ответ на лечение по критериям ACR70 [66]. В наблюдательном исследовании было показано, что назначение инфликсимаба одновременно или уже после инициирования терапии лефлуномидом является достаточно безопасным и эффективным у пациентов с РА [67].
В нескольких исследованиях была оценена эффективность и безопасность комбинации лефлуномида и адалимумаба при РА. В 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis) была оценена эффективность адалиму-маба в комбинации с различными БПВП, в том числе с лефлуномидом. Добавление к БПВП адалиму-маба достоверно превосходило плацебо по ответу на терапию по критериям ACR20/50/70 [68]. В другом исследовании комбинация лефлуномида и ада-лимумаба не уступала по ответу на терапию по критериям ACR сочетанию метотрексата и адали-мумаба [69].
Данные одного из швейцарских регистров (1218 пациентов с РА) не выявили различий по прогресси-рованию деструкции суставов, функциональной недостаточности и активности заболевания между тремя терапевтическими схемами: ингибитор ФНО-a + метотрексат, ингибитор ФНО-a + лефлу-номид, ингибитор ФНО-a + другой БПВП [70]. Существенных различий в частоте побочных эффектов также не было. Таким образом, комбинация лефлуномида с ингибиторами ФНО-a представляла эффективную и безопасную альтернативу сочетанию ингибиторов ФНО-a с метотрексатом.
В другом исследовании у 120 пациентов с высокой активностью РА и неэффективностью монотерапии метотрексатом или лефлуномидом в течение 3 мес в лечение включали ингибитор ФНО-a (этанерцепт, ин-фликсимаб или адалимумаб) [71]. Через 24 нед достоверных различий между группами по индексу DAS28 и ответу на терапию по критериям ACR20/50/70 не было. Комбинация лефлуномида с ингибитором ФНО-a была также высокоэффективна, как и сочетание метотрексата с ингибитором ФНО-a, при этом частота серьезных нежелательных явлений в группах была одинаковой, а частота нежелательных реакций, не требовавших отмены терапии, была ниже у пациентов, получавших лефлуномид.
По данным немецкого регистра RABBIT, пациенты получали комбинацию ингибитора ФНО-a (инфлик-симаб, адалимумаб или этанерцепт) с лефлуномидом 394, с метотрексатом - 1375 пациента [72]. Ответ на терапию по критериям EULAR составил 74-81% для комбинации ингибитора ФНО-a с метотрексатом и 72-81% - для сочетания ингибитора ФНО-a с лефлу-номидом при сопоставимой частоте отмен.
В настоящее время имеется достаточно данных о применении комбинированной терапии лефлуномидом и ритуксимабом при РА. В одном из исследований были представлены результаты лечения комбинацией лефлуномида и ритуксимаба 15 пациентов с РА с высокой активностью и неэффективной монотерапией лефлуномидом, среди которых 5 имели неэффективность ингибиторов ФНО-a [73]. Через 6 мес после первой инфузии ритуксимаба ответ на лечение по критериям ACR/20/50/70 наблюдался у 68, 33 и 20% пациентов, соответственно; хороший и умеренный эффект по критериям EULAR развился у 80% больных. Длительность сохранения эффекта до появления необходимости повторного введения ритуксимаба составила 46 нед и соответствовала таковой при лечении метотрексатом. За период наблюдения отмечено развитие 12 банальных инфекций и 1 серьезной кишечной инфекции.
В другом исследовании комбинация лефлуномида и ритуксимаба была применена у 10 пациентов с РА [74]. После первого курса ритуксимаба на фоне терапии лефлуномидом хороший и удовлетворительный эффект по критериям EULAR наблюдался у 7 из 10 больных. Через 6 мес индекс DAS28 снизился с 5,7 (3,2-7,2) до 3,5 (1,9-6,1) балла. У 5 пациентов в среднем через 10 (6-30) мес из-за обострения был проведен повторный курс ритуксимаба с хорошей эффективностью. Лекарственная непереносимость наблюдалась у 2 пациентов.
По данным Российского регистра больных, получающих ритуксимаб (ARBITER, АРБИТР), из 802 больных 44 пациента с высокой активностью РА (средний индекс DAS28 6,2 балла) получали ритук-симаб в комбинации с лефлуномидом [75, 76]. Клинически значимое снижение индекса DAS28 (на 1,6 балла) отмечалось через 8 нед, а через 24 нед индекс DAS28 составил 3,8 балла. При сравнении групп больных, получавших ритуксимаб в комбинации с метотрексатом или с лефлуномидом, низкая активность РА была зарегистрирована у 10,8% и 18,2% больных, соответственно, развитие ремиссии - у 11,7% и 13,6% пациентов, соответственно. Нежелательные реакции развивались с равной частотой в обеих группах (25,7% и 21,7% больных, соответственно).
По данным Европейского регистра CERERA, объединившего 10 национальных регистров, комбинацию ритуксимаба с лефлуномидом получали 177 пациентов с РА, комбинацию ритуксимаба с метот-рексатом - 1195 больных и монотерапию ритуксимабом - 505 пациентов [77, 78]. Через 6 мес достоверно большее число больных достигло хорошего ответа на лечение по критериям EULAR при применении комбинации ритуксимаба с лефлуномидом (29,1%), по сравнению сочетания ритуксимаба с метотрекса-том (21,1%) и монотерапией ритуксимабом (19,3%). Аналогичный результат был получен через 12 мес (42,6%, 17,1% и 24% больных, соответственно). Нежелательные явления были зарегистрированы у 10,2% пациентов при использовании комбинации ритук-симаба с лефлуномидом, у 13,2% - сочетания ритуксимаба с метотрексатом и у 13,9% - монотерапии ритуксимабом.
Таким образом, комбинация ритуксимаба и леф-луномида по эффективности и переносимости сопоставима с комбинацией ритуксимаба и метотрек-сата. Лефлуномид может рассматриваться как перспективная альтернатива метотрексату в данной схеме лечения РА.
В исследовании TOWARD (Tocilizumab in Combination With Traditional DMARD Therapy) была оце-
нена эффективность комбинации тоцилизумаба и лефлуномида у пациентов с активным РА [79]. 224 пациента получали метотрексат + плацебо, 456 -метотрексат + тоцилизумаб, 50 - лефлуномид + плацебо, 78 - лефлуномид + тоцилизумаб. Через 24 нед ответ на терапию по критериям ACR20 был значительно лучше в группах, получающих БПВП с тоци-лизумабом, чем с плацебо (61 и 25% пациентов, соответственно). Ответ на терапию по критериям ACR20 был сопоставим в группах, получающих комбинацию тоцилизумаба с метотрексатом или лефлу-номидом (59 и 65,4% пациента, соответственно). Переносимость комбинированной терапии тоцилизу-мабом с разными БПВП также существенно не отличалась.
В ряде последних обзоров обсуждается современное место лефлуномида в терапии РА. По результатам крупных обзоров Н.В.Чичасовой и соавт., комбинированная терапия лефлуномидом и ГИБП (ингибиторами ФНО-a, за исключением инфликсимаба) весьма эффективна, хорошо переносится и может быть рекомендована пациентам с РА при невозможности использования метотрексата, не отвечающим на монотерапию БПВП или при быстром прогресси-ровании костной деструкции, при этом комбинированная терапия требует тщательного мониторинга, так как возможно увеличение частоты побочных реакций [25, 80]. В зарубежном обзоре была показана эффективность и безопасность комбинации ингибиторов ФНО-a (инфликсимаб, адалимумаб, голиму-маб, цертолизумаба пэгол и этанерцепт) в комбинации с лефлуномидом при РА и потенциальное положительное влияние данной терапии на снижение эн-дотелиальной дисфункции и риска острых сердечнососудистых и/или цереброваскулярных осложнений [81]. В другом обзоре подчеркивается, что несмотря на то, что меторексат является препаратом «первой линии» БПВП, а также широкий выбор ГИБП, доступный в настоящее время, лефлуномид остается достаточно безопасным и эффективным препаратом выбора в лечении РА [82].
Таким образом, лефлуномид является БПВП для лечения РА с хорошей переносимостью и доказанной эффективностью. Препарат может использоваться в виде монотерапии, в том числе на ранней стадии заболевания, а также в комбинации с современными ГИБП, достаточно быстро снижая активность РА у большинства больных, тормозя рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов и улучшая функциональный статус пациентов.
Литература
1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 290-331.
2. Ревматология: клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; 752.
3. Каратеев Д.Е. Ретроспективная оценка многолетней базисной терапии у больных ревматоидным артритом. Науч-практич ревма-тол. 2003; 3: 32-6.
4. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed?term=Kalden JR%5BAuthor%5D&cauthor=true&ca-uthor_uid=11874828Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis. 2002; 61:290-7.
5. Emery P., Salmon M. Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission? Ann Rheum Dis. 1995; 54: 944-7.
6. Emery P. Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive? Br J Rheumatol. 1995; 34 (2): 87-90.
7. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the Euro-
O
oo
VH
Ж.
P
oo
X
J
ro
-Û X
s
.ср
о
о
I—
со
го
-О
.о.
pean Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2007; 66 (1): 34-45.
8. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ. 2002; 10 (6): 294-302.
9. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? РМЖ. 2002; 10 (22): 1009-14.
10. Nell V.P., Machold K.P., Eberl G. et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2004; 43 (7): 906-14.
11. Lard L.R., Visser H, Speyer I. et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med. 2001; 111:446-51.
12. Goekoop-Ruiterman YP., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007; 146: 406-15.
13. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a singleblind randomised controlled trial. Lancet. 2004; 364: 263-9.
14. Smolen J.S., Aletaha D., Koeller M. et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2007; 370: 1861-74.
15. Sokka T., Hetland M.L., MKkinen H. et al. Remission and rheumatoid arthritis: Data on patients receiving usual care in twenty-four countries. Arthritis Rheum. 2008; 58: 2642-51.
16. Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 631-7.
17. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (6): 964-75.
18. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Современная стратегия терапии ревматоидного артрита. РМЖ. 2012; 30: 1504-9.
19. Орлова Е.В., Каратеев Д.Е., Булгакова Н.А. Лечение ревматоидного артрита до достижения цели (Treat to Target): российская версия международных рекомендаций для пациентов. Науч-прак-тич ревматол. 2013; 51 (3): 246-54.
20. Олюнин Ю.А. Целенаправленное лечение ревматоидного артрита: рекомендации международной комиссии (Treatment to target expert committee - Экспертная комиссия по целенаправленному лечению). Соврем ревматол. 2010; 3: 7 9.
21. Aletaha D., Neogri T., Silman A.J. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria. An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010; 62 (9): 2569-81.
22. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., Лучихина Е.Л. Новые классификационные критерии ревматоидного артрита EULAR/ACR 2010 -шаг вперед к ранней диагностике. Науч-практич ревматол. 2011; 1: 10-5.
23. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 492-509.
24. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита - 2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы. Науч-практич ревматол. 2013; 6 (51): 609-22.
25. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., Насонов Е.Л., Имаметдинова Г.Р. Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита. РМЖ. 2013; 32: 1628-35.
26. Насонов Е.Л., Амирджанова В.Н., Беневоленская Л.И. и со-авт. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. М.: Алмаз, 2006; 118.
27. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 1999; 353 (9149): 259-66.
28. Sharp J.T., Strand V., Leung H. et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis. Results from
three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2000; 43 (3): 495-505.
29. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Int Med. 1999; 159 (21): 2542-50.
30. Dougados M., Combe B., Cantagrel A. et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis. 1999; 58 (4): 220-5.
31. Singh J.A., Furst D.E., Bharat A. et al. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Research. 2012; 64 (5): 625-39.
32. Балабанова Р.М. Эффективность и безопасность препарата лефлуномид (Арава) при ревматических заболеваниях. РМЖ. 2010; 11: 744-7.
33. Elkaym O., Yaron I., Shirazi I. et al. Active leflunomide metabolite inhibits interleukin 1 beta, tumor necrosis factor alpha, nitric oxide, and metalloproteinase-3 production in activated human synovial tissue cultures. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 440-3.
34. Cuoto M., Sulli A., Ghiorzo P. et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 297-302.
35. Fox R.I., Herrmann M.L., Frangou C.G. et al. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 1999; 93 (3): 198-208.
36. Osiri M., Shea B., Robinson V. et al. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (1): CD002047.
37. Donahue K.E., Gartlehner G., Jonas D.E. et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2008; 148 (2): 124-34.
38. Каратеев Д.Е. Лефлуномид в современной терапии ревматоидного артрита. РМЖ. 2010; 27: 1654-6.
39. Cohen S., Cannon G.W., Schiff M. et al. Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with lef-lunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum. 2001; 44 (9): 1984-92.
40. Standt V., Cohen S., Shift M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med. 1999; 159: 2542-50.
41. Emery P., Breeveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparation ot the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; 39: 655-65.
42. Strand V., Tugwell P., Bombardier C. et al. Function and health-related quality of life: results from a randomised controlled trial of ltfluno-mide vs methotrexate or placebo in patients with active rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 1999; 42 (9): 1870-78.
43. Kalden J.R., Scott D.L., Smolen J.S. et al. Improved functional ability in patients with rheumatoid arthritis - long-term treatment with leflunomide versus sulfasalasine. J Rheumatol. 2001; 28 (9): 1983-91.
44. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial. European Leflunomide Study Group. Lancet. 1999; 353: 259-66.
45. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double-blind, placebo-controled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis. 2001; 60: 913-23.
46. Чичасова Н.В., Чижова К.А., Иголкина Е.В. и соавт. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита - Арава (леф-луномид): опыт многомесячного применения. РМЖ. 2004; 2: 124-8.
47. Чичасова Н.В., Бродецкая К.А., Иголкин Е.В. и соавт. Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом. РМЖ. 2005; 13 (8): 518-24.
48. Van der Heijde D., Kalden JR., Scott D. et al. Long-term evaluation of radiologic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years. Ann Rheum Dis. 2004; 63: 737-9.
49. Sharp J., Strand V., Leung H. et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2000; 43: 495-505.
50. Kalden J.R., Schattenkirchen M., Sorensen H. et al. Efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year follow-up. Arthr Rheum. 2003; 48: 1513-20.
51. Каратеев Д.Е. Лефлуномид в современной патогенетической терапии раннего ревматоидного артрита. РМЖ. 2007; 26: 2042-46.
52. Karateev D.E., Luchikhina E.L., Nasonov E.L. High frequency of clinical remission in patient with early RA treated with leflunomide. Ann Rheum Dis. 2006; 65: Suppl 2: 341.
53. Федоренко Е.В., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. и соавт. Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита (предварительные результаты). Науч-прак-тич ревматол. 2008; 4: 36-40.
54. Балабанова Р.М., Кашеваров Р.Ю., Олюнин Ю.А. Антидеструктивное действие лефлуномида при раннем ревматоидном артрите. Тер арх. 2006; 78 (6): 6-10.
55. Kashevarov R., Balabanova R.M, Oliunin YA. et al. Level of matrix metalloproteinase 3 and joint destruction rate in early RA treated with leflunomide and methotrexate. Ann Rheum Dis. 2006; 65: Suppl II: 341.
56. Чичасова Н.В., Чижова К.А., Иголкина Е.В. и соавт. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита - Арава: подавление активности и прогрессирования болезни. Врач. 2004; 4: 43-6.
57. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Лефлуномид в лечении раннего ревматоидного артрита. РМЖ. 2011; 10: 606-9.
58. Maddison Р., Kiely Р., Kirkham B. et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus. Rheumatology. 2005;44: 280-286.
59. Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите - ранняя и комбинированная терапия. РМЖ. 2005; 3: 1573-6.
60. Kremer J.M. Methotrexate and Leflunomide: biochemical basis for combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 1999; 29: 14-26.
61. Dougados M., Emery P., Lemmel E.M. et al. When a DMARDs fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 44-51.
62. Hansen K.E., Cush J., Singhal A. et al. The safety and efficacy of leflunomide in combination with infliximab in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 2004; 51: 228-32.
63. Bingham S.J., Buch M.H., Kerr M.A. et al. Induction of antinuclear antibodies in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and leflunomide. Arthr Rheum. 2004; 50: 4072-3.
64. Kalden J.R., Antoni C., Alvaro-Gracia J.M. et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheum. 2005; 32: 1620-31.
65. Antoni C., Manger B. Treatment of rheumatoid arthritis with TNF alpha-antagonist. Z Rheumatol. 2003; 62: 235-239.
66. Kiely P.D., Johnson L.M. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study. J Rheum (Oxford). 2002; 41: 631-7.
67. Flendrie M., Creemers M.C., Welsing P.M., van Real PL. The influence of previous and concomitant leflunomide on the efficacy and safe-
ty of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis: a longitudinal observation study. J Rheum (Oxford). 2005; 44:472-8.
68. Furst D.E., Schiff M.H., Fleischmann R.M. et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheum. 2003; 30: 2563-71.
69. Mariette X., Bijlsma J.W.J., Herold M. et al. Efficacy evaluation of Adalimumab (Humira) in combination with single and multiple disease modifying antirheumatic drugs in the REACT trial. Ann Rheum Dis. 2005; 64: Suppl 3: 424.
70. Finckh A., Dehler S., Gabay C. et al. The effectiveness of leflunomide as a co-therapy of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a population-based study. Ann Rheum Dis. 2009; 68 (1): 33-9.
71. De Stefano R., Frati E., Baldi C. et al. Comparison of combination therapies in the treatment of rheumatoid arthritis: leflunomide - anti-TNF alpha versus methotrexate - anti-TNF alpha. Clin Rheumatol. 2010; 29 (5): 517-24.
72. Strangfeld A., Hierse F., Kekow J. et al. Comparative effectiveness of tumour necrosis factor alpha inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide. Ann Rheum Dis. 2009; 68 (12): 1856-62.
73. Vital E.M., Dass S., Rawstron A.C. et al. Combination rituximab and leflunomide produces lasting responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008; 67: Suppl II: 90.
74. Henes J.C., Schedel J., Kanz L. et al. Rituximab and concomitant leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheum Intern. 2010; 30 (5): 709-12.
75. Lukina G., Sigidin I.A., Aseeva E.A. et al. Rituximab combinations in rheumatoid arthritis patients: methotrexate versus leflunomide. Ann Rheum Dis. 2010; 69: Suppl 3: 536.
76. Насонов Е.Л., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Комбинированная терапия ритуксимабом и лефлуномидом при ревматоидном артрите (предварительные результаты российского регистра АРБИТР). На-уч-практич ревматол. 2011; 1: 16-20.
77. Gabay C., Chatzidionysiou K., Nasonov E. et al. Effectiveness of different DMARD ^-therapies in rituximab-treated rheumatoid arthritis (RA) patients - results of one-year follow up study from the CERRERA collaboration. Ann Rheum Dis. 2010; 69: Suppl 3: 68.
78. Chatzidionysiou K., Lie E., Nasonov E. et al. Effectiveness of disease-modifying drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration. Ann Rheum Dis. 2012; 71:374-7.
79. Genovese M., McKay J., Nasonov E. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tozilisumab reduced disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthr Rheum. 2008; 58: 2968-80.
80. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л. Комбинированная терапия лефлуномидом и генно-инженерными биологическими препаратами. Соврем ревматол. 2011; 2: 43-9.
81. Murdaca G., Spanö F., Puppo F. Use of leflunomide plus TNF-a inhibitors in rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf. 2013;12 (6): 801-4.
82. Keen H.I., Conaghan P.G., Tett S.E. Safety evaluation of leflunomide in rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf. 2013; 12 (4): 581-8.
О
oo
VH
P
ro
X
J
ro
-O X
.CP
