CC BY
0
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Риск развития
лекарственно-индуцированного поражения печени у пациентов с туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами. Систематический обзор и метаанализ
Кукурика А.В., Васильева И.А.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Поражение печени, вызванное противотуберкулезными препаратами, представляет серьезную проблему безопасности лечения туберкулеза. Влияние хронических вирусных гепатитов на риск гепато-токсичности остается спорным.
Цель работы - систематический обзор и метаанализ опубликованных исследований по оценке лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛИПП) у больных коинфекцией туберкулеза и хронического вирусного гепатита ((ТБ/ХВГ), получающих химиотерапию ТБ.
Материал и методы. Выполнен поиск публикаций по заданным ключевым словам в электронных базах MEDLINE (PubMed), Google Scholar и eLibrary. Для метаанализа отобраны 12 публикаций с суммарным количеством пациентов 5338, среди которых 986 человек имели коинфекцию ТБ/ХВГ. Метаанализ проводили с помощью программного обеспечения Review Manager (RevMan версии 5.4; Cochrane Collaboration, Оксфорд, Великобритания). Проверку статистической неоднородности исследований осуществляли с помощью Q-теста на основе %2. Модель случайных эффектов была принята при р<0,1 в тесте %2 и I2 >40%, модель фиксированного эффекта - при р>0,1 в тесте %2 и I2 <40%.
Результаты и обсуждение. По данным проведенного метаанализа установлено, что частота развития ЛИПП у больных ТБ/ХВГ превышала аналогичный показатель в группе людей без ХВГ и составила 27% [отношение шансов (ОШ) 2,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,9-3,73]. Носители вируса гепатита С имели более высокий риск развития ЛИПП, чем носители вируса гепатита В (ОШ 3,61; 95% ДИ 2,69-4,86).
Заключение. Результаты проведенного метаанализа показывают, что у пациентов с коинфекцией ТБ/ ХВГ, получавших противотуберкулезное лечение, более высокий риск развития ЛИПП, чем у больных без ХВГ. Установлено, что больные с хроническим гепатитом С чаще подвержены риску гепатотоксичности, чем больные с хроническим гепатитом В. Данное исследование подчеркивает важность биохимического мониторинга пациентов с ХВГ до и в процессе противотуберкулезного лечения.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста -Кукурика А.В.; редактирование текста - Васильева И.А.
Для цитирования: Кукурика А.В., Васильева И.А. Риск развития лекарственно-индуцированного поражения печени у пациентов с туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами. Систематический обзор и метаанализ // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 2. С. 86-93. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-2-86-93 Статья поступила в редакцию 22.08.2023. Принята в печать 19.04.2024.
Ключевые слова:
туберкулез;
хронические
вирусные
гепатиты;
лекарственно-
индуцированное
поражение
печени;
гепатотоксичность
Risk of drug-induced liver injury in patients with pulmonary tuberculosis and chronic viral hepatitis: systematic review and meta-analysis
Kukurika A.V., Vasilyeva I.A.
National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, 127473, Moscow, Russian Federation
Abstract
Antituberculosis drug-induced liver damage represents a major safety concern in tuberculosis (TB) treatment. The impact of chronic viral hepatitis (CVH) on the risk of hepatotoxicity is still controversial.
The aim is the systematic review and meta-analyze published studies evaluating drug-induced liver injury (DILI) in patients with TB/CVH co-infection, receiving chemotherapy for TB.
Material and methods. We searched for publications by the given keywords in MEDLINE (PubMed), Google Scholar and eLibrary electronic databases. Twelve publications with a total number of 5338 patients were selected for meta-analysis, among which 986 patients had TB/CVH co-infection. Meta-analysis was performed using Review Manager software (RevMan version 5.4; Cochrane Collaboration, Oxford, United Kingdom). Statistical heterogeneity of studies was checked using a Q-test based on x2. A random-effects model was adopted when p<0.1 in the x2 test and I2 >40%, a fixed-effect model when p>0.1 in the x2 test and I2 <40%.
Results and discussion. According to the meta-analysis, the incidence of DILI in patients with TB/CVH co-infection was found to be higher than in the group without CVH and amounted to 27%, as confirmed by the meta-analysis odds ratio (OR) 2.66 [95% confidence interval (CI) 1.9-3.73]. Hepatitis C virus carriers had a higher risk of developing DILI than hepatitis B virus carriers OR=3.61 (95% CI 2.69-4.86).
Conclusion. The results of this meta-analysis show that patients with tuberculosis/chronic viral hepatitis coinfection who received antituberculosis treatment have a higher risk of developing DILI than patients without chronic viral hepatitis. Patients with chronic hepatitis C were found to be at higher risk of hepatotoxicity than patients with chronic hepatitis B. This study emphasizes the importance of biochemical monitoring in patients with chronic viral hepatitis before and during antituberculosis treatment.
Keywords:
tuberculosis; chronic viral hepatitis; drug-induced liver injury; hepatotoxicity
Funding. There is no funding to report.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The concept and design of the study, collection and processing of material, writing and the text - Kukurika A.V.; editing the article - Vasilyeva I.A.
For citation: Kukurika A.V., Vasilyeva I.A. Risk of drug-induced liver injury in patients with pulmonary tuberculosis and chronic viral hepatitis: systematic review and meta-analysis. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (2): 86-93. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-2-86-93 (in Russian) Received 22.08.2023. Accepted 19.04.2024.
Сочетанная инфекция туберкулеза (ТБ) и хронических вирусных гепатитов (ХВГ) является серьезной проблемой общественного здравоохранения. Наблюдается высокий уровень заболеваемости коинфекцией, особенно в Азии и Африке [1, 2]. По данным литературы, эти заболевания взаимно отягощают течение друг друга: среди больных ТБ распространенность ХВГ выше [3-5], а у пациентов с ХВГ отмечается более высокий уровень заболеваемости ТБ [6].
Лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) является одной из наиболее частых нежелательных реакций на противотуберкулезные препараты и представляет собой серьезную угрозу безопасности лечения ТБ. ХВГ потенциально увеличивает риск развития и тяжесть течения ЛИПП, что способствует прерыванию курса химиотерапии, развитию неблагоприятных исходов у больных ТБ [4, 7, 8], однако единой точки зрения на эту проблему не существует.
Большинство исследователей отмечают, что на развитие ЛИПП влияют мультиморбидность (коинфекция ВИЧ, гепатит В или С, хронические заболевания печени), гендерно-
возрастные факторы (пожилой возраст, женский пол), вредные привычки, низкий индекс массы тела, другие генетически опосредованные факторы [9-11]. В некоторых исследованиях выявлено, что наличие ХВГ и повышенный исходный уровень трансаминаз были факторами риска развития гепатотоксичности как во время основного курса химиотерапии [12], так и во время химиопрофилактического курса лечения ТБ [13]. Частота ЛИПП и обострений ХВГ была выше на фоне противотуберкулезной химиотерапии [14], особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями гепатобилиарной системы [10]. Противовирусное лечение ХВГ на фоне противотуберкулезной терапии снижает риск ЛИПП [4, 15, 16], хотя в литературе описаны случаи гепатотоксичности противовирусных препаратов прямого действия после лечения противотуберкулезными препаратами [17]. Разноречивые результаты представленных исследований создают необходимость проведения дополнительных исследований по оценке рисков ЛИПП при наличии ХВГ у больных ТБ, получающих противотуберкулезное лечение.
Цель работы - систематический обзор и метаанализ опубликованных исследований по оценке ЛИПП у больных коинфекцией ТБ/ХВГ, получающих химиотерапию туберкулеза.
Материал и методы
Проведен анализ результатов исследований, посвященных изучению безопасности и рисков возникновения ЛИПП на фоне химиотерапии ТБ у пациентов с сопутствующим ХВГ. Систематический обзор и метаанализ выполнены в соответствии с требованиями «The preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses checklist (PRISMA)» («Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов») [18]. Параметры поиска были определены в соответствии со стратегией PICOS [19], оптимизированной для систематического обзора и метаанализа. Критерии включения в исследование приведены в табл. 1.
Критерии невключения в исследование:
■ латентная туберкулезная инфекция;
■ химиопрофилактика ТБ в группах риска;
■ получение неполной схемы химиотерапии (монотерапия);
■ возраст младше 18 лет;
■ нет четких критериев определения ЛИПП;
■ нет данных биохимического анализа крови;
■ нет данных о гепатотоксичности в процессе лечения;
■ выборка менее 50 пациентов в 1 исследовании;
■ дизайн - исследование типа «случай-контроль», систематический обзор, метаанализ.
Поиск литературы проводили в электронных базах MEDLINE (PubMed), Google Scholar (для зарубежных публикаций) и eLibrary (для отечественных публикаций). Отобраны исследования, опубликованные после 2010 г., временной интервал составил 12,5 года (с января 2010 г. по июнь 2023 г. включительно). Дата последнего обращения - 11.07.2023. При поиске англоязычных источников использовали ключевые слова: tuberculosis, viral hepatitis B, viral hepatitis C, hepatotoxicity, drug-induced liver injury (DILI), русскоязычных: туберкулез, вирусный гепатит В, вирусный гепатит С, гепатотоксичность, ЛИПП. Для извлечения потенциально релевантных статей был проведен ручной поиск для перекрестных ссылок и по библиографии из идентифицированных источников.
Ход отбора публикаций и количество взятых для систематического анализа приведены на рис. 1.
Публикации, включенные в анализ, были рассмотрены по следующим характеристикам: авторы и год издания, страна проведения исследования, дизайн, выборка, режим химиотерапии, факторы риска, критерии и частота развития ЛИПП.
Первичным показателем оценки публикации была связь развития ЛИПП с наличием ХВГ, что определило группы сравнения: пациентов с ТБ/ХВГ и моноинфекцией ТБ. Далее был проведен метаанализ подгрупп для оценки влияния хронического гепатита B (ХГВ) и C (ХГС) на развитие ЛИПП у пациентов с коинфекцией ТБ/ХГВ и ТБ/ХГС соответственно.
Метаанализ проводили с помощью программного обеспечения Review Manager (RevMan версии 5.4; Cochrane Collaboration, Оксфорд, Великобритания). Оценку статистической гетерогенности выполняли с использованием критерия X2 Пирсона, для количественной оценки степени гетерогенности применяли индекс I2 (его используют в метаанализе для количественной оценки степени гетерогенности. - Прим. науч. ред.). Проверку статистической неоднородности исследований осуществляли с помощью Q-теста на основе х2. Модель случайных эффектов была принята при р<0,1 в тексте х2 и I2 >40%, модель фиксированного эффекта при р>0,1 в тесте х2 и I2 <40%. Эффект считали статистически значимым при p<0,05.
Результаты и обсуждение
При первоначальном поиске выявлено 307 публикаций. Согласно критериям включения, для анализа отобраны 12 исследований. Среди включенных исследований 5 проведено в Китае, 2 - на Тайване, 2 - в Южной Корее, 1 - в Грузии, 1 - в Египте, 1 - в Сингапуре с 2013 по 2018 г. Всего 9 исследований были ретроспективными, 3 - проспективными. В 10 публикациях больные ТБ получали противотуберкулезные препараты первой линии, в 1 исследовании - второй, в 1 - первой и второй линии. В 7 публикациях анализировали данные больных ХВГ: в 4 публикациях оценивали пациентов только с ВГВ, в 1 - только с ВГС, в 2 из 7 - с микст-гепатитом В+С. Определение ЛИПП различалось в зависимости от исследования: в 4 публикациях данный показатель соответствовал повышению аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН), в 4 - более чем в 3 раза, в 1 - более чем в 2 раза, в 3 случаях - при повышении билирубина более чем в 2 раза от ВГН. Частота развития ЛИПП у больных ТБ/ХВГ варьировала от 12 до 75%, в том числе тяжелой степени - от 1,4 до 39,1%. Наиболее часто среди факторов риска развития ЛИПП авторы выделяли ХВГ, пожилой возраст, исходные нарушения гепатобилиарной системы (табл. 2).
Таблица 1. Критерии включения в исследование (PICOS)
PICOS Критерии включения в систематический обзор и метаанализ
Пациенты (P) Пациенты (возраст >18 лет) с бактериологически подтвержденным активным ТБ легких и ХВГ
Вмешательство (I) Противотуберкулезное лечение (получение полноценного режима химиотерапии)
Сравнение (C) Сравнение пациентов с ЛИПП и без него
Результаты (O) Частота возникновения ЛИПП
Дизайн исследования (S) Ретроспективные и проспективные когортные исследования
Расшифровка аббревиатур дана в тексте. 88
Рис. 1. Блок-схема PRISMA отбора исследований для метаанализа
Таблица 2. Характеристика включенных в метаанализ исследований в хронологическом порядке
Источник Год Страна Дизайн Количество больных, n Режим химиотерапии Критерии ЛИПП Частота ЛИПП, % Тяжелая степень ЛИПП, % Факторы риска, выделяемые авторами
Lomtadze [20] 2013 Грузия П 326 HRZE АЛТ >2 ВГН 18,8 1,4 ХГС, ХГВ, ПИН, МЛС, курение, мужской пол
Возраст >67,5 года, женский
Shu [21] 2013 Тайвань Р 926 HRZE АЛТ >5 ВГН 12 3,5 пол, аутоиммунные заболевания, ВИЧ, длительный прием Z
19 ХГВ, 4 ХВГ не оказывают сущест-
Liu [22] 2014 Тайвань Р 553 HRZE АЛТ >5 ВГН 21 ХГС, 13 ХГВ+ХГС 2 0 венного влияния на частоту развития ЛИПП
Mo [23] 2014 Китай П 1040 HRZE АЛТ >3 ВГН 25,9 ХГВ, 23,5 ХГС Нет данных ВИЧ, ХГВ, ХГС
Возраст >40 лет, высокий
Agha [24] 2014 Египет Р 94 HRZE АЛТ >5 ВГН 40 7 исходный уровень АЛТ/АСТ, ЩФ и БР
Shen [25] 2014 Китай Р 517 HRZE АЛТ>3 ВГН/ БР >2 ВГН 16 Нет данных ХГВ
Южная Корея 13,3 ХГВ, 3,6 ХГС, микст-гепатит В+С,
Kim [26] 2016 Р 379 HRZE АЛТ >5 ВГН 31,7 ХГС, 2,4 возраст, исходный уровень
75 ХГВ+ХГС 0 нарушения печени
Lee [27] 2016 Южная Корея Р 299 QZPtPASLzd АЛТ >5 ВГН/ БР >2 ВГН 31,3 ХГВ, 27,3% ХГС 0 0 ХГС, ХГВ, высокий исходный уровень АСТ
Sun [28] 2016 Китай П 938 HR/RpZE SAmLfx АЛТ/ АСТ >3 ВГН/ БР >2 ВГН 26 Нет данных ХГВ, уровень альбумина <25 г/л, возраст >60 лет
Zhu [29] 2017 Китай Р 87 HRZE АЛТ >3 ВГН 59,8 39,1 ХВГ, гипоальбуминемия
Chen [30] 2018 Китай Р 84 HRZE АЛТ >3 ВГН 67,2 36,2 Возраст >50 лет, цирроз печени, общий БР >20 мг/мл
Chua [31] 2018 Сингапур Р 140 HRZE АЛТ >3 ВГН 31,2 ХГВ, 20 ХГС 11,4 ХГВ 14,3 ХГС ХВГ, отсутствие клинических проявлений гепатитов
Примечание. П - проспективное когортное исследование; Р - ретроспективное когортное исследование; H - изониазид; R - рифампи-цин; Rp - рифапентин; Z - пиразинамид; E - этамбутол; Q - фторхинолононы; Lfx - левофлоксацин; Pt - протионамид; PAS - парааминоса-лициловая кислота; Lzd - линезолид; S - стрептомицин; Am - амикацин; АЛТ/АСТ - аланин-/аспартатаминотрансфераза; БР - билирубин; ЩФ - щелочная фосфатаза; ВГН - верхняя граница нормы; ПИН - потребители инъекционных наркотиков; МЛС - места лишения свободы.
Таблица 3. Характеристика включенных исследований по группам сравнения
Автор, год, ссылка Этиология Всего,n ТБ/ХВГ (В/С/В+С) ТБ
ХВГ ЛИПП, n Всего,n ЛИПП, n Всего, n
Lomtadze, 2013 [20] В/С 326 30 (5/25) 82 (14/68) 24 244
Shu, 2013 [21] В/С 926 16 (7/9) 128 (80/48) 95 798
Liu, 2014 [22] В/С/В+С 553 31 (14/15/2) 161 (75/71/15) 41 392
Mo, 2014 [23] В/С 1040 21(17/4) 98 (81/17) 76 923
Agha, 2014 [24] С 94 6 15 2 53
Shen, 2014 [25] В 517 19 119 36 398
Kim, 2016 [26] В/С/В+С 379 27 (11/13/3) 128 (83/41/4) 25 251
Lee, 2016 [27] В/С 299 8 (5/3) 27 (16/11) 21 272
Sun, 2016 [28] В 938 25 96 96 842
Zhu, 2017 [29] В 87 22 38 30 49
Chen, 2018 [30] В 84 39 58 10 26
Chua, 2018 [31] В/С 140 23 (9/14) 36 (16/20) 27 104
Всего 5338 267 (173/89/5) 986 (676/291/19) 483 4352
Примечание. В/С - вирусный гепатит В и С; В/С/В+С - вирусные гепатиты В, С и микст-гепатит В+С.
Для анализа отобраны 5338 пациентов, 986 из которых имели ХВГ и составили отдельную группу. Проведен анализ по группам сравнения, в которых выделены пациенты с зарегистрированным ЛИПП. Для проведения метаана-лиза внутри группы ТБ/ХВГ пациентов разделили по этиологии вирусных гепатитов (табл. 3). Показатель ЛИПП составил 27% среди пациентов с ТБ/ХВГ и 11% среди пациентов без ХВГ.
По данным метаанализа, пациенты с коинфекцией ТБ/ ХВГ имели значительно более высокий риск развития ЛИПП при лечении противотуберкулезными препаратами по сравнению с больными ТБ без ХВГ: 2,66 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,9-3,73]. Выявлена значительная неоднородность среди исследований (I2 = 66%, р=0,0007) (рис. 2).
Метаанализ в подгруппах больных с коинфекцией ТБ/ ХГВ и ТБ/ХГС показал, что в когорте ТБ/ХГВ риск развития ЛИПП составил 2,03 (95% ДИ 1,63-2,53) при значительной гетерогенности, равной 55% (рис. 3). Дальнейший анализ показал, что в когорте ТБ/ХГС риск развития ЛИПП был выше и составил 3,61 (95% ДИ 2,69-4,86), гетерогенность 39% (рис. 4).
В систематическом обзоре обобщены результаты наблюдения за распространенностью ЛИПП у пациентов с соче-танной инфекцией ТБ/ХВГ, получавших противотуберкулезную терапию. Обнаружено, что данный показатель составил 27% (в группе ТБ/ХГВ - 25,6%, в группе ТБ/ХГС -30,5%), что в 2,4 раза выше, чем у пациентов с ТБ без сопутствующего ХВГ (11%).
ТБ/ХВГ
ТБ
Odds Ratio
Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
Agha, 2014 6 15 2 53 2.9% 17.00 [2.95, 97.85]
Chen, 2018 39 58 10 26 6.5% 3.28 [1.26, 8.59]
Chua, 2018 23 36 27 104 7.6% 5.05 [2.25, 11.33]
Kim, 2016 27 128 25 251 9.6% 2.42 [1.34, 4.37]
Lee, 2016 8 27 21 272 6.6% 5.03 [1.97, 12.86]
Liu, 2014 31 161 41 392 10.4% 2.04 [1.23, 3.39]
Lomtadze, 2013 30 82 24 244 9.3% 5.29 [2.86, 9.79]
Mo, 2014 21 98 76 923 10.1% 3.04 [1.78, 5.20]
Shen, 2014 19 119 36 398 9.5% 1.91 [1.05, 3.48]
Shu, 2013 16 128 95 798 9.8% 1.06 [0.60, 1.86]
Sun, 2016 25 96 96 842 10.4% 2.74 [1.65, 4.52]
Zhu, 2017 22 38 30 49 7.2% 0.87 [0.37, 2.06]
Total (95% CI) 986 4352 100.0% 2.66 [1.90, 3.73]
Odds Ratio M-H, Random, 95% CI
267
483
Total events
Heterogeneity: Tau2= 0.22; Chi2= 32.36, df= 11 (P = 0.0007); I2= 66% Test for overall effect: Z= 5.67 (P < 0.00001)
0.01 0.1 1 10 Favours [experimental] Favours [control]
100
Рис. 2. Форест-график, оценивающий риск развития ЛИПП у пациентов с коинфекцией туберкулез/хронический вирусный гепатит по сравнению с пациентами с туберкулезом без хронического вирусного гепатита, получающих противотуберкулезную терапию
Odds Ratio
_M-H, Random, 95% CI_
ТБ/ХВГ ТБ Odds Ratio
Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
Chen, 2018 39 58 10 26 4.6% 3.28 [1.26, 8.59]
Chua, 2018 9 16 27 104 3.2% 3.67 [1.24, 10.80]
Kim, 2016 11 83 25 251 10.9% 1.38 [0.65, 2.94]
Lee, 2016 8 27 21 272 2.7% 5.03 [1.97, 12.86]
Liu, 2014 14 75 41 392 10.9% 1.96 [1.01, 3.82]
Lomtadze, 2013 5 14 24 244 1.7% 5.09 [1.58, 16.43]
Mo, 2014 17 81 76 923 9.8% 2.96 [1.65, 5.31]
Shen, 2014 19 119 36 398 14.1% 1.91 [1.05, 3.48]
Shu, 2013 7 80 95 798 16.0% 0.71 [0.32, 1.59]
Sun, 2016 25 96 96 842 14.8% 2.74 [1.65, 4.52]
Zhu, 2017 22 38 30 49 11.2% 0.87 [0.37, 2.06]
Total (95% CI) 687 4299 100.0% 2.03 [1.63, 2.53]
Total events 176 481
Heterogeneity: Chi2= 22.31, df = 10 (P = 0.01); I2 : Test for overall effect: Z= 6.35 (P < 0.00001)
55%
100
0.01 0.1 1 10 Favours [experimental] Favours [control] Рис. 3. Форест-график, оценивающий риск лекарственно-индуцированного поражения печени у пациентов с коинфекци-ей туберкулез/хронический гепатит В по сравнению с пациентами с туберкулезом без хронического гепатита В, получающих противотуберкулезную терапию
ТБ/ХВГ ТБ Odds Ratio
Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
Agha, 2014 6 15 2 53 1.4% 17.00 [2.95, 97.85]
Chua, 2018 14 20 27 104 7.2% 6.65 [2.32, 19.05]
Kim, 2016 13 41 25 251 13.1% 4.20 [1.93, 9.13]
Lee, 2016 3 11 21 272 3.3% 4.48 [1.11, 18.17]
Liu, 2014 15 71 41 392 27.2% 2.29 [1.19, 4.42]
Lomtadze, 2013 25 68 24 244 18.1% 5.33 [2.79, 10.19]
Mo, 2014 4 17 76 923 5.8% 3.43 [1.09, 10.78]
Shu, 2013 9 48 95 798 24.0% 1.71 [0.80, 3.64]
Total (95% CI) 291 3037 100.0% 3.61 [2.69, 4.86]
Total events 89 311
Heterogeneity: Chi2= 11.55, df = 7 (P = 0.12); I2 = 39%
Test for overall effect : Z= 8.52 (P < 0. 00001)
Odds Ratio M-H, Random, 95% CI
0.01 0.1 1 10 Favours [experimental] Favours [control]
100
Рис. 4. Форест-график, оценивающий риск лекарственно-индуцированного поражения печени у пациентов с коинфекци-ей туберкулез/хронический гепатит С по сравнению с пациентами с туберкулезом без хронического гепатита С, получающих противотуберкулезную терапию
Согласно результатам других метаанализов, как ВГВ, так и ВГС являются факторами риска развития ЛИПП при химиотерапии активного туберкулеза [32-34]. В ранее опубликованные метаанализы были также включены пациенты, получавшие монотерапию изониазидом, соответственно имевшие более низкий риск развития ЛИПП. Кроме того, было выявлено, что у пациентов с ХВГ ЛИПП протекает в более тяжелой форме и не зависит от расовой принадлежности, схемы лечения и критериев определения ЛИПП.
Настоящее исследование сфокусировано на пациентах с активным ТБ, получавших лечение по режимам химиотерапии с несколькими противотуберкулезными препаратами, в том числе второй линии, что определяет контингент, для которого могут быть разработаны меры по улучшению качества оказания медицинской помощи.
Проведенный метаанализ имел ряд ограничений. Во-первых, в отобранных для метаанализа публикациях были пациенты с хроническими заболеваниями печени и другими сопутствующими патологиями. Однако при сравнении с исследованием [35], исключающим больных с циррозом печени, пациенты с коинфекцией ТБ/ХГВ все равно имели риск развития ЛИПП, в 2,75 раза превышающий таковой показатель в группе без ХВГ.
Во-вторых, в данный метаанализ были включены пациенты с ВИЧ-инфекцией, что могло повлиять на риск развития ЛИПП, однако суммарно когорта ВИЧ-инфицированных составила 154 (2,9%) человека, поэтому отдельный анализ влияния ВИЧ-инфекции на развитие ЛИПП у больных коинфекцией ТБ/ХВГ был затруднен. По данным N.T. Wang и соавт. [32], из метаанализа были исключены больные с ВИЧ-инфекцией и аутоиммунными заболеваниями, а риск развития ЛИПП у больных с ХВГ был выше в 2,18 раза по сравнению с когортой без ХВГ.
В-третьих, в отобранных для метаанализа публикациях не было данных о вирусной нагрузке при ХВГ и противовирусном лечении. Терапия интерфероном и противовирусными препаратами прямого действия может влиять на активность вирусов гепатита и снижать риск развития ЛИПП [15, 16, 34].
Заключение
Результаты настоящего метаанализа показывают, что у пациентов с коинфекцией ТБ/ХВГ, получающих противотуберкулезное лечение, более высокий риск развития ЛИПП,
чем у больных без ХВГ. Также установлено, что больные с ХГС чаще подвержены риску развития гепатотоксичности, чем больные с ХГВ, при проведении химиотерапии туберкулеза. Данное исследование подчеркивает важность биохи-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
мического мониторинга пациентов с ХВГ до и в процессе противотуберкулезного лечения. Необходима разработка мер по снижению рисков и предотвращению развития ЛИПП у пациентов с ХВГ на фоне химиотерапии ТБ.
Кукурика Анастасия Владимировна (Anastasiia V. Kukurika)* - специалист Центра социально значимых инфекций ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: nastya_kukurika@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3383-7723
Васильева Ирина Анатольевна (Irina A. Vasilyeva) - доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: vasil39@list.ru https://orcid.org/0000-0002-0637-7955
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Global Progress Report on HIV, Viral Hepatitis and Sexually Transmitted Infections, 2021. Accountability for the Global Health Sector Strategies 2016-2021: Actions for Impact. Geneva: World Health Organization, 2021.
2. Global Tuberculosis Report 2022. Geneva: World Health Organization, 2022.
3. Baliashvili D., Blumberg H.M., Benkeser D., Kempker R.R., Shadaker S., Averhoff F., et al. Association of treated and untreated chronic hepatitis C with the incidence of active tuberculosis disease: A population-based cohort study. Clin Infect Dis. 2023; 76 (2): 245-51. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciac786
4. Feleke B.E., Feleke T.E., Adane W.G., Girma A. Impacts of hepatitis B and hepatitis C co-infection with tuberculosis, a prospective cohort study. Virol J. 2020; 17 (1): 113. DOI: https://doi.org/10.1186/s12985-020-01385-z
5. Olaru I.D., Beliz Meier M., Mirzayev F., Prodanovic N., Kitchen P.J., Schumacher S.G., Denkinger C.M. Global prevalence of hepatitis B or hepatitis C infection among patients with tuberculosis disease: systematic review and metaanalysis. EClinicalMedicine. 2023; 58: 101938. DOI: https://doi.org/10.1016/]. eclinm.2023.101938
6. Wu P.H., Lin Y.T., Hsieh K.P., Chuang H.Y., Sheu C.C. Hepatitis C virus infection is associated with an increased risk of active tuberculosis disease: a nationwide population-based study. Medicine (Baltimore). 2015; 94 (33): e1328. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000001328
7. Kempker R.R., Alghamdi W.A., Al-Shaer M.H., Burch G., Peloquin C.A. A pharmacology perspective of simultaneous tuberculosis and hepatitis C treatment. Antimicrob Agents Chemother. 2019; 63 (12): e01215-19. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.01215-19
8. Khan A.F., Sajjad A., Mian D.A., Tariq M.M., Jadoon U.K., Abbas M., et al. Co-infection with hepatitis B in tuberculosis patients on anti-tuberculosis treatment and the final outcome. Cureus. 2021; 13 (4): e14433. DOI: https://doi. org/10.7759/cureus.14433
9. Isa S.E., Ebonyi A.O., Shehu N.Y., Idoko P., Anejo-Okopi J.A., Simji G., et al. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity among hospitalized patients in Jos, Nigeria. Int J Mycobacteriol. 2016; 5 (1): 21-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ijmyco.2015.10.001
10. Liu Y.H., Guo Y., Xu H., Feng H., Chen D.Y. Impact of non-alcoholic simple fatty liver disease on antituberculosis drug-induced liver injury. Infect Drug Resist. 2021; 14: 3667-71. DOI: https://doi.org/10.2147/IDR.S326386
11. Nader L.A., de Mattos A.A., Picon P.D., Bassanesi S.L., De Mattos A.Z., Pineiro Rodriguez M. Hepatotoxicity due to rifampicin, isoniazid and pyrazinamide in patients with tuberculosis: is anti-HCV a risk factor? Ann Hepatol. 2010; 9 (1): 70-4.
12. Mo X., Xu X., Ren Z., Guan J., Peng J. Patients with tuberculous meningitis and hepatitis B co-infection have increased risk for antituberculosis drug-induced liver injury and poor outcomes. Infect Dis (Lond). 2020; 52 (11): 793-800. DOI: https://doi.org/10.10 80/23744 235.2 020.17 8822 3
13. Bliven-Sizemore E.E., Sterling T.R., Shang N., Benator D., Schwartzman K., Reves R., et al. Three months of weekly rifapentine plus isoniazid is less hepatotoxic than nine months of daily isoniazid for LTBI. Int J Tuberc Lung Dis. 2015; 19 (9): 1039-44, i-v. DOI: https://doi.org/10.5588/ijtld.14.0829
14. Chien J.Y., Huang R.M., Wang J.Y., Ruan S.Y., Chien Y.J., Yu C.J., et al. Hepatitis C virus infection increases hepatitis risk during anti-tuberculosis treatment. Int J Tuberc Lung Dis. 2010; 14 (5): 616-21.
15. Lian J., Hu P., Lu Y., Liu Y., Wang X., Zhang Y., et al. Prophylactic antiviral treatment reduces the incidence of liver failure among patients coinfected
with Mycobacterium tuberculosis and hepatitis B virus. Virus Res. 2019; 270: 197664. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.virusres.2019.197664
16. Lui G.C.Y., Wong N.S., Wong R.Y.K., Tse Y.K., Wong V.W.S., Leung C.C., et al. Antiviral therapy for hepatitis B prevents liver injury in patients with tuberculosis and hepatitis B coinfection. Clin Infect Dis. 2020; 70 (4): 660-6. DOI: https:// doi.org/10.1093/cid/ciz241
17. Wahid B. Hepatotoxicity and virological breakthrough of HCV following treatment with sofosbuvir, daclatasvir, and ribavirin in patients previously treated for tuberculosis. J Med Virol. 2019; 91 (12): 2195-7. DOI: https://doi.org/10.1002/ jmv.25557
18. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M., Boutron I., Hoffmann T.C., Mulrow C.D., et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021; 372; 71. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.n71
19. Methley A.M., Campbell S., Chew-Graham C., McNally R., Cheraghi-Sohi S. PICO, PICOS and SPIDER: a comparison study of specificity and sensitivity in three search tools for qualitative systematic reviews. BMC Health Serv Res. 2014; 14: 579. DOI: https://doi.org/10.1186/s12913-014-0579-0
20. Lomtadze N., Kupreishvili L., Salakaia A., Vashakidze S., Sharvadze L., Kempker R.R., et al. Hepatitis C virus co-infection increases the risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity among patients with pulmonary tuberculosis. PLoS One. 2013; 8 (12): e83892. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0083892
21. Shu C.C., Lee C.H., Lee M.C., Wang J.Y., Yu C.J., Lee L.N. Hepatotoxicity due to firstline anti-tuberculosis drugs: a five-year experience in a Taiwan medical centre. Int J Tuberc Lung Dis. 2013; 17 (7): 934-9. DOI: https://doi.org/10.5588/ ijtld.12.0782
22. Liu Y.M., Cheng Y.J., Li Y.L., Liu C.E., Hsu W.H. Antituberculosis treatment and hepatotoxicity in patients with chronic viral hepatitis. Lung. 2014; 192 (1): 20510. DOI: https://doi.org/10.1007/s00408-013-9535-8
23. Mo P., Zhu Q., Teter C., Yang R., Deng L., Yan Y., et al. Prevalence, drug-induced hepatotoxicity, and mortality among patients multi-infected with HIV, tuberculosis, and hepatitis virus. Int J Infect Dis. 2014; 28: 95-100. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.ijid.2014.06.020
24. Agha M.A., El-Mahalawy I.I., Seleem H.M., Helwa M.A. Prevalence of hepatitis C virus in patients with tuberculosis and its impact in the incidence of antituberculosis drugs induced hepatotoxicity. Egypt J Chest Dis Tuberc. 2015; 64 (1): 91-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejcdt.2014.09.009
25. Shen X., Yuan Z., Mei J., Zhang Z., Guo J., Wu Z., et al. Anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Shanghai: validation of Hy's Law. Drug Saf. 2014; 37 (1): 43-51. DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-013-0119-6
26. Kim W.S., Lee S.S., Lee C.M., Kim H.J., Ha C.Y., Kim H.J., et al. Hepatitis C and not Hepatitis B virus is a risk factor for anti-tuberculosis drug induced liver injury. BMC Infect Dis. 2016; 16: 50. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-016-1344-2
27. Lee S.S., Lee C.M., Kim T.H., Kim J.J., Lee J.M., Kim H.J., et al. Frequency and risk factors of drug-induced liver injury during treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2016; 20 (6): 800-5. DOI: https://doi. org/10.5588/ijtld.15.0668
28. Sun Q., Zhang Q., Gu J., Sun W.W., Wang P., Bai C., et al. Prevalence, risk factors, management, and treatment outcomes of first-line antituberculous drug-induced liver injury: a prospective cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016; 25 (8): 908-17. DOI: https://doi.org/10.1002/pds.3988
* Автор для корреспонденции.
29. Zhu C.H., Zhao M.Z., Chen G., Qi J.Y., Song J.X., Ning Q., et al. Baseline HBV load Increases the risk of anti-tuberculous drug-induced hepatitis flares in patients with tuberculosis. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2017; 37 (1): 105-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s11596-017-1702-3
30. Chen L., Bao D., Gu L., Gu Y., Zhou L., Gao Z., Huang Y. Co-infection with hepatitis B virus among tuberculosis patients is associated with poor outcomes during anti-tuberculosis treatment. BMC Infect Dis. 2018; 18 (1): 295. DOI: https://doi. org/10.1186/s12879-018-3192-8
31. Chua A.P., Lim L.K., Gan S.H., Chee C.B., Wang Y.T. The role of chronic viral hepatitis on tuberculosis treatment interruption. Int J Tuberc Lung Dis. 2018; 22 (12): 1486-94. DOI: https://doi.org/10.5588/ijtld.18.0195 PMID: 30606322.
32. Wang N.T., Huang Y.S., Lin M.H., Huang B., Perng C.L., Lin H.C. Chronic hepatitis B infection and risk of antituberculosis drug-induced liver injury: systematic review
and meta-analysis. J Chin Med Assoc. 2016; 79 (7): 368-74. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jcma.2015.12.006
33. Zheng J., Guo M.H., Peng H.W., Cai X.L., Wu Y.L., Peng X.E. The role of hepatitis B infection in anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis of cohort studies. Epidemiol Infect. 2020; 148: e290. DOI: https://doi.org/10.1017/ S0950268820002861
34. Chang T.E., Huang Y.S., Chang C.H., Perng C.L., Huang Y.H., Hou M.C. The susceptibility of anti-tuberculosis drug-induced liver injury and chronic hepatitis C infection: a systematic review and meta-analysis. J Chin Med Assoc. 2018; 81 (2): 111-8. DOI: https://doi.org/10.1016/jjcma.2017.10.002
35. Chou C., Veracruz N., Chitnis A.S., Wong R.J. Risk of drug-induced liver injury in chronic hepatitis B and tuberculosis co-infection: a systematic review and metaanalysis. J Viral Hepat. 2022; 29 (12): 1107-14. DOI: https://doi.org/10.1111/ jvh.13751
