Повреждение печени при сочетании инфекций - вируса иммунодефицита человека и туберкулеза Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПОВРЕЖДЕНИЕ ПЕЧЕНИ ПРИ СОЧЕТАНИИ ИНФЕКЦИЙ -ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА И ТУБЕРКУЛЕЗА

Кляритская И. Л., Шелихова Е. О., Максимова Е. В., Стилиди Е. И.

Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»

DAMAGE WHEN TAKING INFECTIONS - HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS AND TUBERCULOSIS

Kliaritskaia I. L., Shelikhova E. O., Maksimova E. V., Stilidi E. I.

Medical Academy named after S.I. Georgievsky, Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky

Кляритская Ирина Львовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования; главный внештатный федеральный гастроэнтеролог по Республике Крым и г. Севастополю Министерства здравоохранения Российской Федерации Шелихова Елена Олеговна — ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования

Максимова Елена Владимировна — к.м.н., ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования

Стилиди Елена Игоревна — к.м.н., ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования

Резюме

Цель исследования: индивидуализация терапии у пациентов с туберкулезом легких и у ВИЧ-коинфицированных больных, находящихся на противотуберкулезной и антиретровирусной терапии, путем изучения факторов риска лекарственных поражений печени (полиморфизм NAT2 и цитохрома Р450 2Е1).

Материалы и методы. В ходе исследования было обследовано 200 пациентов. Выделено 120 пациентов с диагнозом впервые выявленного туберкулеза легких (ТБ) находящихся на противотуберкулезной терапии согласно I или III схеме лечения. Среди них исследовались пациенты с лекарственными поражениями печени (ЛПП) на фоне противотуберкулезной химиотерапии. Пациентам проводилось генотипирование ферментов цитохрома Р450 2Е1 и NAT2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме «реального времени» и 13С-метацетиновый дыхательный тест. Результаты. Во 2-й группе и в 4-й группе (т.е в группах пациентов, у которых на фоне противотуберкулезной терапии развились лекарственные поражения печени) преобладали медленные ацетиляторы и генотип цитохрома P450 2E 1 c1/c1. Выводы. Целесообразно рекомендовать пациентам в группе высокого риска по развитию ЛПП определять активность ферментов цитохрома Р450 2Е1 и NAT2 путем генотипирования и фенотипирования с целью выбора оптимальной схемы противотуберкулезной терапии, что приведет к повышению приверженности пациентов к терапии и повышению качества жизни пациентов.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 144 (8): 17-22

Summary

Objective: individualization of therapy in patients with pulmonary tuberculosis and in HIV-coinfected patients who are undergoing antituberculosis and antiretroviral therapy, by studying the risk factors of drug-induced liver disease (polymorphism of NAT2 and cytochrome P450 2E 1).

Materials and methods. 200 patients were examined during the study. 120 patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis (TB) who were undergoing anti-tuberculosis therapy according to I or III regimens have been identified among them. Patients with or without drug-induced liver disease on the background of anti-tuberculosis chemotherapy were studied by genotyping of cytochrome P450 2E 1 and NAT2 enzymes by «real time» polymerase chain reaction (PCR) and 13C-metacetin breath test.

Results. In the 2 nd group and in the 4 th group (in groups of patients with drug-induced liver disease on the background of antituberculous therapy), slow acetylators and genotype of cytochrome P450 2E 1 c1 / c1 prevailed.

Conclusions. It is advisable to recommend patients in the high-risk group for the development of drug-induced liver disease to determine the activity of cytochrome P450 2E 1 and NAT2 enzymes by genotyping and phenotyping in order to select the optimal scheme of anti-tuberculosis therapy, which will lead to increased adherence of patients to therapy and improvement of patients' quality of life.

Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 144 (8): 17-22

Кляритская Ирина Львовна

Kliaritskaia Irina L. [email protected]

Российская Федерация входит в число 18 стран Европы, в которых борьба с туберкулезом (ТБ) является одной из приоритетных задач в здравоохранении [1,2]. Проблема туберкулёза выдвинута в Российской Федерации в ранг проблем государственной важности. Реализуются Государственная программа Российской Федерации «Развитие здравоохранения», национальный план по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации, план действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона Всемирной организации здравоохранения на 2016-2020 гг. в рамках Глобальной стратегии по ликвидации туберкулеза [3]. В результате, в 2014 году, по сравнению с 2013 годом, зарегистрировано снижение заболеваемости активными формами туберкулеза - на 6,6 %. Смертность от туберкулеза снизилась на 11,7 % и составила за январь - декабрь 2014 года - 9,8 на 100 тыс. населения [4]. Вместе с тем, несмотря на снижение общей заболеваемости туберкулезом, ее абсолютные показатели остаются очень высокими [5]. Глобальное бремя Российской Федерации от туберкулеза, рассчитанное через показатель количества потерянных лет жизни от нетрудоспособности и смертности (DALY), составляет около 5 потерянных лет жизни на 1 тыс. жителей, в то время как в мире этот показатель составляет 0,7 лет на 1 тыс. жителей, в Германии и Франции приближается к 0 [3]. Актуальность лекарственных поражений печени (ЛПП) во фтизиатрии обусловлена необходимостью интенсивной и длительной полихимиотерапии туберкулеза, что создает высокую медикаментозную нагрузку на больного, и более всего ее испытывает печень, осуществляя метаболизм туберкулоста-тиков и патогенетических средств. Противотуберкулезные препараты, такие как изониазид, пи-разинамид, этионамид, протионамид, этамбутол обладают значительной гепатотоксичностью [6, 7, 8]. У пациентов, получающих противотуберкулезное лечение, ЛПП остаются наиболее частым побочным явлением. Процент ЛПП при проведении противотуберкулезного лечения, по данным отечественных авторов, может варьировать от 10-15 до 45 % [9, 10]. У 11-28 % пациентов развитие ЛПП требует отмены противотуберкулезной терапии [11], что снижает мотивацию больных к лечению и показатели качества жизни пациентов.

К факторам риска ЛПП у больных туберкулезом относятся: HBV-, HCV-коинфекция [12], ВИЧ-коин-фекция [13], недостаточность питания в отличие от неалкогольной жировой болезни печени, для которой фактором риска является ожирение[14], злоупотребление алкоголем [15], генотип Р450 2Е1 с1/с1 [17,18], медленный тип ацетилирования [19, 20].

На фоне снижения общего количества больных туберкулезом, увеличивается доля больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции,

с бактериовыделением, в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью ми-кобактерий туберкулеза (МБТ) [21]. Крымский федеральный округ и Севастополь относятся к регионам с наихудшей эпидемической ситуацией по туберкулезу [21] высоким показателем заболеваемости туберкулезом при сочетании с ВИЧ-инфекцией: среди больных туберкулезом, состоявших на диспансерном противотуберкулезном учете на окончание 2014 года, 12,7 % больных имели ВИЧ-инфекцию. Хотя общая заболеваемость туберкулезом в 2015 году составила 71,4 на 100 тыс населения (это на 2,1 % ниже, чем в 2014 году при показателях 72,9 на 100 тысяч [22], однако заболеваемость туберкулезом при сочетании с ВИЧ-инфекцией в Крымском федеральном округе среди постоянного населения в 2014 году составляет 15,2 на 100 000 [23]. Коинфекция, а также множественная и широкая лекарственная устойчивость МБТ увеличивает продолжительность и стоимость лечения одного больного.

Примерно у 10-20 % пациентов, получающих изониазид, развивается минимальное или умеренное повышение уровня сывороточных транса-миназ [24, 25]. Клинически манифестный гепатит возникает примерно в 1-4 % случаев. В 60 % случаев гепатотоксичность возникает в первые 3 мес. лечения, в 80 % случаев - в первые 6 месяцев [26]. Токсичность препарата связана с его метаболитом, моноацетилгидразином, который активируется CYP-энзимами (CYP2E 1) и детоксицируется ^ацетилтрансферазой-2 ^АТ-2). Противотуберкулезное лечение вместе с антиретровирусными препаратами увеличивает риск ЛПП в 10 раз по сравнению с антиретровирусной терапией без противотуберкулезного лечения [27]. Оценка различий генотипов Ы-ацетилтрансферазы-2, ферментов цитохрома СУР2Е 1, мю-1 глутатион 8-трансферазы ^8ТМ1) и тета-1 глутатион 8-трансферазы ^8ТТ1) среди этнических групп, для прогнозирования развития ЛПП во время лечения туберкулеза может иметь значение для оптимизации противотуберкулезной терапии.

Фармакогенетическое тестирование - наиболее перспективный инструмент для клинической практики персонализированной медицины, при котором могут быть выявлены генетические особенности пациента, обусловливающие «ответ» на то или иное лекарственное средство (эффективность/неэффективность/ развитие неблагоприятных побочных реакций).

Цель исследования: индивидуализация терапии у пациентов с туберкулезом легких и у ВИЧ-коин-фицированных больных, находящихся на противотуберкулезной и антиретровирусной терапии, путем изучения факторов риска ЛПП (полиморфизм NAT2 и цитохрома Р450 2Е1).

Материалы и методы

В ходе исследования было обследовано 200 пациентов. Выделено 120 пациентов с диагнозом впервые выявленного туберкулеза легких (ТБ) находящихся на противотуберкулезной терапии согласно I или

III схеме лечения. Средний возраст пациентов составил 47±13 лет. У 60 пациентов (50 %) из 120 была верифицирована ВИЧ-инфекция, однако в силу ряда причин, они не получали высокоактивную

антиретровирусную терапию (ВААРТ). В группах пациентов с туберкулезом легких и ко-инфициро-ванных пациентов ТБ/ВИЧ выявили тех, у которых на фоне длительной противотуберкулезной терапии развилось лекарственное поражение печени. В результате в двух больших группах больных с ТБ и ко-инфекцией ТБ /ВИЧ были выделены по две подгруппы пациентов с ЛПП и без ЛПП.

Таким образом, исследовались четыре равные группы пациентов:

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 60 лет.

2. Подписание информированного согласия пациента на обработку персональных данных и добровольного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения:

1. Отсутствие согласия на обработку персональных данных или участия в исследовании.

2. Туберкулезный процесс внелегочной локализации.

3. Наличие в анамнезе:

• употребления алкоголя в клинически значимых дозах (для женщин более 20 г/сут, для мужчин более 40 г/сут);

• контакта с больным острым вирусным гепатитом;

• периодически возникающей желтухи у близких родственников;

• наследственных и аутоиммунных заболеваний печени у близких родственников;

• хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, с развитием недостаточности кровообращения;

• перенесенных операций на желчевыводя-щих путях с развитием в последующем болей в правом подреберье, лихорадки;

• приема препаратов с гепатотоксическим потенциалом

4. Наличие при объективном обследовании:

• стигм длительного злоупотребления алкоголем (контрактура Дюпюитрена, пальмарная эритема, увеличение околоушных слюнных желез, признаки феминизации у мужчин);

• продромального периода, астении, диспепсических явлений, гепатомегалии, различной интенсивности желтушного окрашивания кожных покровов и слизистых оболочек;

• дефицита массы тела или избыточной массы тела и ожирения;

• расширения вен передней брюшной стенки, телеангиоэктазий верхней половины тела, асцита, спленомегалии, печеночной энцефалопатии;

• артериального давления выше 140/90 мм.рт.ст, пульса более 90 в минуту, определяемых сердечных шумов.

5. Наличие лабораторных и инструментальных данных:

• гиперхромной макроцитарной анемии, лейкоцитоза, гипоальбуминемии, удлинения протромбинового времени, снижения протромбонового индекса,

1 группа - больные с туберкулезом легких (п=30),

2 группа - с ТБ и ЛПП, развившимися на фоне противотуберкулезной терапии (п=30),

3 группа - пациенты с коинфекций ВИЧ и ТБ легких (п=30),

4 группа - пациенты с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ и ЛПП, развившимися на фоне противотуберкулезной химиотерапии (п=30).

3. Диагностированный врачом-фтизиатром впервые выявленный туберкулез легочной локализации.

4. Верифицированная врачом-инфекционистом

ВИЧ- инфекция.

гипергаммаглобулинемии и превышения активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) над аланинаминотрансферазой (АЛТ) в 1,5-2,0 раза;

• снижения уровня церулоплазмина на 50 % от нормы (<0,1 г/л) в сыворотке крови;

• увеличения процента насыщения трансфер-рина более 45 %;

• положительных маркеров вирусных гепатитов (ап^-НСУ, HbsAg, Anti-HAV IgM);

• повышения уровня иммуноглобулина G (Ig G);

• снижения уровня альфа-глобулинов;

• изменения уровня тиреотропного гормона;

• повышения уровня АЛТ, АСТ и/или щелочной фосфатазы (ЩФ) до начала противотуберкулезной терапии;

• выявления патологических изменений при проведении ультразвукового (УЗ) исследования органов брюшной полости.

6. Отсутствия комплайнса.

Обследование и лечение с последующим кли-нико-лабораторным контролем всех пациентов проводилось на базе 2-го отделения ГБУЗ РК «Крымский республиканский клинический центр фтизиатрии и пульмонологии».

Диагноз лекарственного поражения печени устанавливался на основании наличия связи между началом проведения противотуберкулезной терапии и клинико-лабораторной картиной развития лекарственного поражения печени.

При проведении лабораторных методов исследования определялось повышение уровня АЛТ и/ или щелочной фосфатазы более 2 норм. При проведении дифференциальной диагностики исключали острый вирусный гепатит, а также поражение гепа-тотропными вирусами: цитомегаловирусом (CMV) и вирусом простого герпеса (HSV).

В зависимости от преобладания цитолитическо-го или холестатического синдрома, лекарственное поражение печени разделяется на три формы: гепа-тоцеллюлярная, холестатическая и смешанная. Для определения формы ЛПП используется R-значение. R-значение определяется как соотношение АЛТ/ ВГН АЛТ к ЩФ/ВГН ЩФ, где ВГН-верхняя граница нормы. Так, цитолитический вариант определялся

при R>5; холестатический вариант - при R<2; смешанный вариант - при R от 2 до 5 [28, 35]. Комплекс обследования пациентов включал:

• данные клинических и лабораторных исследований (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин);

• генотипирование ферментов цитохрома Р450 2Е1 и NAT2 (полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме «реального времени» (real-time));

• 13С-метацетиновый дыхательный тест (определение массы функционирующих гепатоцитов; фенотипическое определение активности ферментов цитохрома Р450 2Е12 и NAT2). 13С-метацетиновый дыхательный тест (13С-

МетДТ) предназначен для оценки состояния печени и уточнения стадии заболевания печени, вызванного разными причинами.

13С-МетДТ используется в диагностике неалкогольного и алкогольного стеатогепатита, фиброза и цирроза; он позволяет определить прогрессию фиброза печени; при вирусных гепатитах В и С, а также при опухолевых заболеваниях печени

позволяет оценить резервные возможности печени; при длительной терапии антиконвульсантами 13С-МетДТ позволяет мониторировать гепатотоксич-ность; при планируемой трансплантации печени 13С-МетДТ позволяет оценить функцию печени донора и реципиента [28,29].

Меченный нерадиоактивным изотопом 13С-ме-тацетин (производное фенацетина) подвергается в печени ферментативному деметилированию и де-карбоксилированию с участием микросомальных ферментов цитохрома CYP1A2. Конечный продукт метаболизма 13С-метацетина - 13СО2, интенсивность выделения которого через легкие и позволяет судить о функциональном состоянии микросомальных ферментных систем гепатоцитов. Применяемый для исследования 13С-метацетин метаболизируется только в печени. У здоровых людей метацетин быстро метаболизирутся и выводится печенью, до 20 минуты 70 % метацетина уже метаболизировано [29].

Методология 13С-МетДТ. Необходимо провести 10 дыхательных проб (табл. 1)

Таблица 1. 1 проба 2 проба 3 проба 4 проба 5 проба 6 проба 7 проба 8 проба 9 проба 10 проба

Порядок забора дыхатель- 0 мин 10 мин 20 мин 30 мин 40 мин 50 мин 60 мин 80 мин 100 мин 120 мин

ных проб

Исходная проба - до приема тестового завтрака (75 мг 13С-метацетина, растворенного в 100 мл воды); еще 6 проб - в течение 1-го часа (по 1 каждые 10 мин) и 3 - в течение 2-го часа (по 1 каждые 20 мин).

Пробы анализируют на инфракрасном спектрометре ШК®^ (Германия) - весьма эффективном экономичном анализаторе стабильных (нерадиоактивных) изотопов углерода в выдыхаемом воздухе. Для оценки используют два показателя:

1. Доза/час между 10 и 20 минутами.

2. Кумулятивная доза на 120 минуте.

Для определения шести мутаций NAT2 - С590А, Т341С, С282Т, С857А, С 481Т, А803С - использовалась полимеразная цепная реакция в формате RealTime с использованием детектирующих

амплификаторов Rotor-GeneQ (QIAGEN) и ДТ-прайм («ДНК-технология») и наборов реагентов для определения полиморфизмов генов NAT2 производства «Синтол». Результаты исследования анализировались с использованием программного обеспечения амплификаторов программы RotorGene 6000 версии 1.7.

Для характеристики аллелей и определения типа ацетилирования использовался номенклатурный консенсус по аллелям NAT2, опубликованный в 1995 году и обновленный в 2016 году, и веб-ресурс «Gen*NY*Sis Center for Excellence in Cancer Genomics» University at Albany, позволяющий определить тип ацетилирования в зависимости от сочетания шести однонуклеотидных полиморфизмов, обнаруженных в гене NAT2 в положениях 282, 341, 481, 590, 803 и 857 [32].

Результаты исследования

Согласно результатам исследования, все пациенты разделялись на три группы: быстрые ацетилято-ры - гомозиготы по дикому типу NAT2*4 аллеля, промежуточные и медленные ацетиляторы - носители комбинации мутантных аллелей.

При определении типа ацетилирования было выявлено, что во 2-й группе и в 4-й группе (т.е в группах пациентов, у которых на фоне противотуберкулезной терапии развились лекарственные поражения печени) преобладали медленные ацетиляторы (МА): 83.3 % пациентов во 2-й группе и 73.3 % в 4-й группе, соответственно (р <0.05) по сравнению с 1-й группой (26.7 %) и 3-й группой (33,3 %), где у пациентов не было зарегистрировано лекарственных поражений печени. Быстрые ацетиляторы (БА) преобладали

в 1-й группе (26.6 %, p > 0.05) и 3-й группе (23.2 %, p > 0.05) по сравнению со 2-й группой (10.0 %) и 4-й группой (12.5 %). Генотип с промежуточным типом ацетилирования (ПА) превалировал в 1-й (46.7 %, p> 0.05) и 3-й группе (43.5 %, p> 0.05) (рисунок 1).

Генотип цитохрома P450 2E 1 c1/c1 также определялся чаще во 2й (c1/c1-93.3 %, c1/c2-6.7 %, c2/ c2-0 %) и 4-й группах (c1/c1-96,7 %) (рис. 2).

При проведении 13С-МетДТ, показатель - доза/ час у всех пациентов превышал 14,6 %, что свидетельствует об отсутствии выраженного фиброза у изучаемой группы пациентов. Кумулятивная доза на 120 минуте была выше в 1-й и 3-й группе (21.0±1.7%о, p<0.05) и (24.3±3.8 %о, p<0.05) по сравнению с 2-й (16.4±3.5 %о) и 4-й (18.0±2.8 %о) (рис. 3).

1 группа

46,7

5^666^

| МА ИБА ПА

2 группа

МА БА ПА

3 группа

4 группа

Рисунок 1.

Распределение типов ацети-лирования по группам

| МА И БА ПА

ма Ива па

100% 95% 90% 85% 80% 75%

с2\с2 с1\с2 1с1\с1

Рисунок 2.

Распределение генотипов цитохрома P450 2E 1 c1/c1 по группам

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

30

25

20

Рисунок 3.

Результаты 13С-МетДТ (кумулятивной дозы 13СО2 на 120 минуте) по группам

15

10

1 группа 2 группа 3 группа

Кумулятивная доза на 120 минуте

4 группа

Выводы

Генетически и фенотипически медленные ацети-ляторы NAT2 и генотип цитохрома P450 2E 1 с1/ с1 (по данным ПЦР real-time и 13С-метацетиново-го дыхательного теста) ассоциировались с более высоким риском ЛПП у больных с туберкулезом легких и коинфекцией ВИЧ/туберкулез легких, находящихся на противотуберкулезной терапии. У медленных ацетиляторов значительно чаще развивается ЛПП при проведении противотуберкулезной терапии. Медленный тип ацетилирования является фактором риска развития ЛПП как для пациентов с ТБ, так и для пациентов с коинфекцией ВИЧ/ТБ. 13С-метацетиновый дыхательный тест способен диагностировать выраженный фиброз и цирроз печени. Совпадение результатов генетического и фенотипического определения типа

ацетилирования позволяет говорить о возможности использования 13С-метацетинового дыхательного теста для определения типа ацетилирования и диагностики выраженного фиброза и цирроза у пациентов до назначения противотуберкулезной терапии, с целью оценки риска развития ЛПП. Целесообразно рекомендовать пациентам в группе высокого риска по развитию ЛПП определять активность ферментов цитохрома Р450 2Е1 и NAT2 путем генотипирования и фенотипирования с целью выбора оптимальной схемы противотуберкулезной терапии (что позволит достигнуть индивидуализации терапии), что приведет, в свою очередь, к повышению приверженности пациентов к терапии и, следовательно, к повышению качества жизни пациентов.

5

0

Литература

1. Plan to Stop TB in 18 High-priority Countries in the WHO European Region, 2007-2015. World Health Organization.

2. Global tuberculosis report 2013. Geneva, Switzerland: WHO; 2013. World Health Organization. WHO/ HTM/TB/2013.11.http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/91355/1/9789241564656_eng.pdf. Accessed September 2014.

3. «Государственная программа Российской федерации: развитие здравоохранения». Распоряжение правительства Российской Федерации от 24 декабря 2012 г. № 2511- р.

4. Уточненный отчет о ходе реализации и оценке эффективности государственной программы Российской Федерации «Развитие здравоохранения» за 2014 год. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/programms/ health/info

5. Государственная программа Российской Федерации «Развитие здравоохранения» Постановление правительства Российской Федерации. От 15 апреля 2014 года N 294

6. Перельман М. И. Фтизиатрия. Национальное руководство. - 2011 год

7. Баласанянц Г.С. Гепатотоксические реакции и ге-патопротективная терапия во фтизиатрии. «Туберкулез и болезни легких», 2015, № 8, с. 48 -52. ФГБУ «СПбНИИФ» М3 РФ, г. Санкт-Петербург

8. GUIDELINE Consensus statement: Management of drug-induced liver injury in HIV-positive patients treated for TB Southern African Journal of HIV Medicine, Vol 14, No 3 (2013)

9. Иванов А. К., Шевырева Е. В., Сакра А. и др. Гепа-топротективная терапия больных туберкулезом в сочетании с вирусными гепатитами и ВИЧ-инфекцией // Ж. инфектологии, прилож. - 2014. - Т. 6, № 2. - С. 43.

10. Иванова Д. А. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких 2011. № 6. 60-9.

11. Wang J.Y., Liu C. H., Hu F. C. Risk factors of hepatitis during anti-tuberculous treatment and implications of hepatitis virus load. J Infect. 2011;62:448-455. [PubMed]

12. Ungo J.R., Jones D., Ashkin D. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis C virus and the human immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1871-1876. [PubMed]

13. Dworkin M. S., Adams M. R., Cohn D. L. Factors that complicate the treatment of tuberculosis in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;39:464-470. [PubMed]

14. Klyarytskaya, I.L., Stilidi, E.I., Maksymova, E.V. Comparison Of Different Treatment Regimens In Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Experimental & clinical gastroenterology. - 2015. - № 17. - P. 12-17

15. Singla R., Sharma S. K., Mohan A. Evaluation of risk factors for antituberculosis treatment induced hepatotoxicity. Indian J Med Res. 2010;132:81-86. [PubMed]

16. White M. C., Tulsky J. P., Lee J. R. Isoniazid vs. rifampin for latent tuberculosis infection in jail inmates: toxicity and adherence. J Correct Health Care. 2012;18:131-142. [PubMed]

17. Bose P. D., Sarma M. P., Medhi S. Role of polymorphic N-acetyl transferase2 and cytochrome P4502E 1 gene in antituberculosis treatment-induced hepatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26:312-318. [PubMed]

18. Wang P. Y., Xie S. Y., Hao Q. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2012;16:589-595. [PubMed]

19. Singla N, Gupta D, Birbian N, Singh J. Association of NAT2, GST and CYP2E 1 polymorphisms and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity. Tuberculosis 2014, 94: 293-298. doi: 10.1016/j.tube.2014.02.003. pmid:24637014

20. Huang YS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Chang SC, Chiang CH, et al. Cytochrome P450 2E 1 Genotype and the Susceptibility to Antituberculosis Drug - Induced Hepatitis. Hepatology 2003, 37: 924-930. pmid:12668988

21. Мамотенко Л. Д., главный внештатный фтизиатр Министерства здравоохранения Республики Крым, 2016. http://crimea.ria.ru/society/20160321/1103890624.html

22. Mitchell J. R., Zimmerman H. J., Ishak K. G. Isoniazid liver injury: clinical spectrum, pathology, and probable pathogenesis. Ann Intern Med. 1976;84:181-192. [PubMed]

23. Jussi J. Saukkonen, David L. Cohn, Robert M. Jasmer et all. An Official ATS Statement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy. Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp 935-952, 2006

24. Getnet Yimer, Marcus Gry. Evaluation of Patterns of Liver Toxicity in Patients on Antiretroviral and Anti-Tuberculosis Drugs: A Prospective Four Arm Observational Study in Ethiopian Patients.Published: April 8, 2014. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0094271

25. Кляритская И. Л., Максимова Е. В., Шелихова Е. О., Григоренко Е. И. Диагностика и тактика ведения пациентов с лекарственными поражениями печени: клинические рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологов // Крымский терапевтический журнал. -2016. - № 1. - С. 5-11

26. Lock, J. F. et al. Initial liver graft function is a reliable predictor of tacrolimus trough levels during the first post-transplant week. Clin Transplant 25, 436-443 (2011).

27. Stockmann, M. et al. How to define initial poor graft function after liver transplantation? - a new functional definition by the LiMAx test. Transpl. Int. 23, 1023-1032 (2010)

28. Максимова Е. В., Шелихова Е. О., Стилиди Е. И., Кляритская И. Л. Место 13С-метацетинового дыхательного теста в диагностике лекарственных поражений печени // Научный руководитель 2016. -№ 5. - С. 58-64

29. Кляритская И. Л., Максимова Е. В., Шелихова Е.О, Стилиди Е. И. 13С-метацетиновый дыхательный тест в гастроэнтерологической практике // Врач. -2016. - № 7. - C.77-78

30. Dr.A. Toure, M. Cabral, A. Niang et all. Prevention of isoniazid toxicity by NAT2 genotyping in Senegalese tuberculosis patients. Toxicology Reports 3 (2016) 826-831

31. Vidyasagar Ramappa and Guruprasad P. Aithal. Hepatotoxicity Related to Anti-tuberculosis Drugs: Mechanisms and Management. J Clin Exp Hepatol. 2013 Mar; 3(1): 37-49.

32. Huang Y. S., Chern H. D., Su W. J. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology. 2002; 35: 883-889. [PubMed]