РИСК РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИЙ КРОВОТОКА У РЕЦИПИЕНТОВ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОЛОНИЗАЦИИ КИШЕЧНИКА ПОЛИРЕЗИСТЕНТНЫМИ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫМИ БАКТЕРИЯМИ И ПРИМЕНЕНИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ В ПЕРИОД НЕЙТРОПЕНИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

- DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-1-88-100

0

° Риск развития инфекций кровотока у реципиентов

Z аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

CS

1 в зависимости от колонизации кишечника | полирезистентными грамотрицательными

i бактериями и применения фторхинолонов в период

i нейтропении

со Е

£ Г.А. клясова, М.И. Ахмедов, л.А. кузьмина, А.В. Федорова, д.А. Миронова, Е.Н. Паровичникова

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167Москва, ® Новый Зыковский пр-д, 4

в= Контакты: Галина Александровна Клясова klyasova.g@blood.ru

® Введение. В последнее время отмечено увеличение частоты инфекций кровотока в трансплантационных центрах

е на фоне профилактики фторхинолонами в период нейтропении.

Цель исследования - изучение вероятности развития инфекций кровотока в зависимости от колонизации слизи-g стой оболочки кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями и применения фторхинолонов

ш у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в период нейтропении.

в Материалы и методы. В исследование были включены 284 пациента, из них 154 (54,2 %) с колонизацией слизис-

* той оболочки кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями (группа «колонизированные»)

в и 130 (45,8 %) без колонизации этими бактериями (группа «неколонизированные»). К полирезистентным грамот-

рицательным бактериям относили Enterobacterales с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра, карбапенем-резистентные Enterobacterales, Stenotrophomonas maltophilia, карбапенем-резистентные штаммы Pseudomonas aeruginosa. «Колонизированным» пациентам не назначали фторхинолоны для профилактики, за исключением 7 пациентов, которым фторхинолоны применяли в качестве терапии остаточных воспалительных изменений в легких. Среди «неколонизированных» больных фторхинолоны для профилактики применяли у 98 пациентов, у 32 больных профилактика отсутствовала.

Результаты. Вероятность развития всех инфекций кровотока, а также мономикробных грамотрицательных инфекций кровотока и инфекций кровотока, вызванных Enterobacterales с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра, была выше в группе «колонизированных» пациентов, которым назначали фторхинолоны для терапии остаточных воспалительных изменений в легких (85,7 %; p <0,0001; 71,4 %; p <0,0001 и 57,1 %; p <0,0001 соответственно). Не выявлено статистических различий в частоте развития грамположительных инфекций кровотока между группами (p = 0,452). При многофакторном анализе риск развития грамотрицательных инфекций кровотока был выше среди «колонизированных» пациентов независимо от применения у них фторхинолонов (относительный риск (ОР) 35,32; 95 % доверительный интервал (ДИ) 9,15-136,44; p <0,0001 при использовании фторхинолонов; ОР 3,44; 95 % ДИ 1,15-10,31; p = 0,007 без приема фторхинолонов), среди «неколонизированных» пациентов без профилактики фторхинолонами (ОР 4,03; 95 % ДИ 1,08-15,00; p = 0,038), а также при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток вне ремиссии основного заболевания (ОР 2,17; 95 % ДИ 1,03-4,63; p = 0,042). Алло-генная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от неродственного частично совместимого донора являлась единственным независимым фактором, связанным с риском развития грамположительных инфекций кровотока (ОР 3,84; 95 % ДИ 1,66-9,08; p = 0,009).

Заключение. Колонизация полирезистентными грамотрицательными бактериями - предиктор развития грамотрицательных инфекций кровотока, включая полирезистентные возбудители, особенно в случае назначения фторхинолонов в период нейтропении, в то время как у «неколонизированных» пациентов профилактика фторхинолонами приводит к достоверному снижению частоты развития грамотрицательных инфекций кровотока.

Ключевые слова: инфекция кровотока, реципиент, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, полирезистентные грамотрицательные бактерии, колонизация, фторхинолоны, нейтропения

Для цитирования: Клясова Г.А., Ахмедов М.И., Кузьмина Л.А. и др. Риск развития инфекций кровотока у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от колонизации кишечника полирезистентными

Вт 4.0

32 did not.

Results. Probability of gram-negative BSI (71.4 %; p <0.0001), and extended spectrum beta-lactamase-producing En-terobacterales BSI (57.1 %; p <0.0001) was significantly higher in colonized patients receiving FQ. No significant difference was found in probability of gram-positive BSI (p = 0.452). In multivariate analysis colonized patients with (hazard ratio (HR) 35.32; 95 % confidence interval (Cl) 9.15-136.44; p <0.0001) or without FQ (HR 3.44; 95 % CI 1.15-10.31; p = 0.007), omission of FQ in non-colonized patients (HR 4.03; 95 % CI 1.08-15.00; p = 0.038), and active disease before allogeneic hematopoietic cell transplantation (HR 2.17; 95 % CI 1.03-4.63; p = 0.042) were associated with higher risk of gram-negative BSI, whereas mismatched unrelated donor transplantations were associated with higher gram-positive BSI risk (HR 3.84; 95 % CI 1.63-9.08; p = 0,009).

Conclusion. Colonization with multiresistant gram-negative bacteria is a predictor of gram-negative BSI, including multiresistant pathogens, especially when FQ are prescribed during neutropenia, while in non-colonized patients FQ prophylaxis is an effective approach significantly reducing gram-negative BSI.

Keywords: bloodstream infections, recipient, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, multiresistant gramnegative bacteria, colonization, fluoroquinolones, neutropenia

For citation: Klyasova G.A., Akhmedov M.I., Kuzmina L.A. et al. Risk of bloodstream infections in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients according to gut mucosal colonization and fluoroquinolone implementation during neutropenia. Onkogematologiya = Oncohematology 2023;18(1):88-100. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2023-181-88-100

CÏ

cv

cv

ев

грамотрицательными бактериями и применения фторхинолонов в период нейтропении. Онкогематология 2023; 18(1):88-100. DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-1-88-100

Risk of bloodstream infections in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients according to gut mucosal colonization and fluoroquinolone implementation during neutropenia

G.A. Klyasova, M.I. Akhmedov, L.A. Kuzmina, A. V. Fedorova, D.A. Mironova, E.N. Parovichnikova

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia о

Contacts: Galina Aleksandrovna Klyasova kiyasova.g@biood.ru g

Background. Higher rate of gram-negative bloodstream infections (BSI) have been recently documented from transplantation centers providing fluoroquinolone (FQ) prophylaxis. о Aim. To define the incidence of BSI during neutropenia according to gut mucosal colonization with resistant gram- ^ negative bacteria and FQ administration. о Materials and methods. Of 284 allogeneic hematopoietic cell transplant recipients included in the study, 154 (54.2 %) were identified as colonized with resistant gram-negative bacteria, and 130 (45.8 %) patients as non-colonized. Resis- " tant gram-negative bacteria included Enterobacterales with extended spectrum beta-lactamase production, carbapen-em-resistant Enterobacterales, Stenotrophomonas maitophiiia, and carbapenem-resistant strains of Pseudomonas aeru- — ginosa. Colonized patients did not receive FQ prophylaxis (n = 147) except 7 patients who received FQ as sequential со therapy due to residual inflammatory lung lesions. Among non-colonized patients 98 received FQ prophylaxis, whereas

cv

Введение

На протяжении последних десятилетий фторхи-нолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) активно использовали в качестве антибактериальной профилактики в период нейтропении у больных после алло-генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Профилактика фторхинолонами приводила к снижению частоты развития инфекций кровотока и эпизодов фебрильной нейтропении [1, 2]. Тем не менее не было отмечено их влияния на снижение атрибутивной летальности. Также следует отметить, что по результатам недавнего проспективного интерконтинентального исследования частота развития инфекций кровотока, вызванных фторхинолон-резистентными бактериями, была выше в трансплантационных центрах, применяющих фторхинолоны в период нейтропении в качестве антибактериальной профилактики [3]. Более того, у реципиентов

алло-ТГСК, колонизированных ЕПетоЬайега^ с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и получавших фторхинолоны для профилактики в период нейтропении, отмечалось увеличение частоты инфекций кровотока в фазу до приживления трансплантата и было обусловлено главным образом колонизирующим слизистую оболочку кишечника штаммом [4]. Принимая во внимание все вышеизложенное, а также факт глобального увеличения антибиотикоре-зистентности, роль фторхинолонов для профилактики бактериальных инфекций у больных после алло-ТГСК в настоящий момент пересматривается.

Цель исследования — изучение вероятности развития инфекций кровотока в зависимости от колонизации слизистой оболочки кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями и применения фторхинолонов у реципиентов алло-ТГСК в период нейтропении.

со cv

cv

es

со cv

cv

Материалы и методы

В ретроспективное исследование были включены 284 пациента после первой алло-ТГСК, выполненной в НМИЦ гематологии. Все пациенты находились в палатах, оснащенных системой вентиляции с ламинарным потоком воздуха.

С момента поступления больного в отделение трансплантации и далее каждые 7—10 дней до выхода из нейтропении у больных брали ректальные мазки. В лаборатории микробиологии исследование мазков проводили одновременно на агаризованных средах, предназначенных для выделения грамотрицатель-ных бактерий, и на хромогенной селективной среде CHROMagarESBL (CHROMagar, Франция) в целях выявления Enterobacterales с продукцией БЛРС. Чашки Петри с образцами инкубировали в термостате при температуре 36 °С в течение 18—24 ч. Идентификацию микроорганизмов проводили методом MALDI-TOF MS на анализаторе Microflex (Bruker Daltonics, Германия). Все изоляты Enterobacterales, выделенные на хро-могенной селективной среде CHROMagarESBL, ино-кулировали на хромогенную селективную среду CHROMagarKPC (CHROMagar, Франция) в целях выделения бактерий, устойчивых к карбапенемам. У всех изолятов, полученных на среде CHROMagarKPC, определяли чувствительность к меропенему (10 мкг, Becton Dickinson, США) диско-диффузионным методом. Для контроля качества использовали штаммы Escherichia coli ATCC®25922 и Klebsiella pneumoniae ATCC®700603. Для изолятов Enterobacterales, у которых диаметр подавления зоны роста меропенемом составлял <28 мм (EUCAST, 2019), проводили фенотипическое подтверждение продукции карбапенемаз с помощью модифицированного метода инактивации карбапенема [5]. В случае положительного результата теста детектировали наиболее распространенные гены карбапенемаз (KPC, OXA-48, VIM и NDM) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием диагностических наборов АмплиСенс® MDR MBL-FL, АмплиСенс® MDR KPC/OXA-48-FL (ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Россия).

К полирезистентным бактериям относили Entero-bacterales с продукцией БЛРС, карбапенем-резистент-ные Enterobacterales, Stenotrophomonas maltophilia, кар-бапенем-резистентные Pseudomonas aeruginosa. В случае наличия колонизации слизистой оболочки кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями фторхинолоны не назначали, за исключением 7 пациентов, которые получали левофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки по причине остаточных воспалительных изменений в легочной ткани на момент проведения кондиционирования перед алло-ТГСК. Пациенты с колонизацией слизистой оболочки кишечника полирезистентными бактериями были представлены при анализе результатов как «колонизированные». Профилактику ципрофлоксацином проводили больным без колонизации полирезистентными грамотрицатель-

ными бактериями (группа «неколонизированные»). Ципрофлоксацин (500 мг 2 раза в сутки) назначали с 1-го дня кондиционирования и отменяли при наличии одного из критериев: 1) назначение системных антибиотиков; 2) появление колонизации полирезистентными грамотрицательными бактериями; 3) восстановление гранулоцитопоэза (нейтрофилы более 500 в 1 мкл). В качестве первичной противогрибковой профилактики использовали флуконазол в дозе 400 мг/сут (все больные находились в палатах, оснащенных HEPA-фильтрами). При наличии в анамнезе инвазивного аспергиллеза профилактику проводили вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Для противовирусной профилактики назначали валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки или ацикловир 10 мг/кг/сут.

При появлении у больного температуры тела выше 38 °С или выявлении очага инфекции назначали внутривенно антибиотики 1-го этапа (цефоперазон/суль-бактам или пиперациллин/тазобактам), при тяжелом течении инфекции — антипсевдомонадный карбапенем (меропенем по 1 г через каждые 8 ч или имипенем по 0,5 г каждые 6 ч) [6, 7]. Модификацию антибактериальной терапии проводили согласно результатам микробиологических исследований и по клиническим симптомам.

Нейтропенией считали снижение количества гра-нулоцитов <0,5 х 109/л. Приживление трансплантата констатировали в 1-й из 3 последовательных дней наблюдения с количеством нейтрофилов периферической крови >0,5 х 109/л, гемоглобина >80 г/л, тромбоцитов >20 х 109/л при отсутствии трансфузионной поддержки. Первичной несостоятельностью трансплантата считали отсутствие признаков приживления трансплантата при смешанном или полном кроветворении реципиента. Критериями вторичной несостоятельности трансплантата являлись снижение показателей периферической крови (нейтрофилы <0,5 х 109/л, гемоглобин <80 г/л, тромбоциты <20 х 109/л) при смешанном или полном кроветворении реципиента после ранее констатированного приживления трансплантата. Первичная гипофункция трансплантата определялась как би- или трилинейная цитопения на протяжении более 2 нед после дня +28 на фоне полного донорского химеризма. Гипофункцию трансплантата расценивали как вторичную при возникновении би-или трилинейной цитопении после ранее констатированного восстановления гемопоэза на фоне полного донорского химеризма.

Отсутствием ремиссии считали количество бласт-ных клеток >5 % в костном мозге при острых лейкозах или наличие остаточных активных очагов заболевания по данным позитронно-эмиссионной или компьютерной томографии при лимфопролиферативных заболеваниях. При множественной миеломе полная или очень хорошая частичная ремиссия определялась согласно критериям IMWG (International Myeloma Working Group, Международная рабочая группа

по изучению миеломы) [8]. Трансплантации больным апластической анемией были отнесены в группу трансплантаций вне ремиссии.

К миелоаблативному кондиционированию относили использование бусульфана перорально в дозе >9 мг/кг, мелфалана >150 мг/м2, тиотепы >10 мг/кг или треосульфана >30 г/м2 согласно критериям CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research, Центр международной трансплантации крови и костного мозга) [9]. Профилактику реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) проводили с учетом донора и источника трансплантата.

При анализе связи категориальных признаков использовали тест х2 или Фишера в зависимости от размерности таблиц сопряженности. Различия в распределениях непрерывных переменных были проанализированы с помощью метода Манна—Уитни или Краскела-Уол-лиса.

Для анализа вероятности и факторов риска развития инфекций кровотока в фазу до приживления трансплантата проводили цензурирование по дате приживления трансплантата, повторной алло-ТГСК или смерти (в зависимости от первого возникшего события). При отсутствии целевого события анализ ограничивали днем +50 после алло-ТГСК. Для оценки вероятности возникновения инфекций кровотока и общей выживаемости использовали метод Каплана-Майера, для оценки различий — log-rank-тест. Статистически значимыми считали различия при степени вероятности безошибочного прогноза 95 % (p <0,05).

Анализ факторов риска развития инфекций кровотока проводили с использованием регрессионной модели Кокса. Если факторы были значимыми в од-нофакторном анализе (p <0,05), их включали в многофакторную модель Кокса с пошаговым отбором. Первичную и вторичную несостоятельность трансплантата, первичную и вторичную гипофункцию трансплантата, острую РТПХ II—IV степеней с поражением кожи, острую РТПХ II—IV степеней с поражением кишечника, острую РТПХ II—IV степеней с поражением печени, хроническую РТПХ умеренной или тяжелой степени оценивали как факторы риска, изменяющиеся во времени. Пороговое значение продолжительности нейтропении было рассчитано по медиане.

Результаты

Среди 284 пациентов, включенных в исследование, у 154 (54,2 %) хотя бы 1 раз с момента поступления в отделение трансплантации и до выхода из нейтропении определялась колонизация слизистой оболочки кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями (группа «колонизированные»), а у 130 (45,8 %) эти микроорганизмы отсутствовали (группа «неколонизиро-ванные»). Сравнительная характеристика «колонизированных» и «неколонизированных» пациентов приведена в табл. 1, по анализируемым критериям статистически значимых различий между группами не определено.

При анализе дополнительных параметров выявлено, что «колонизированным» пациентам с приемом фторхинолонов по поводу остаточных воспалительных изменений в легких статистически значимо чаще выполняли алло-ТГСК вне ремиссии гематологического заболевания (42,9 %) по сравнению с «колонизированными» пациентами без использования фторхиноло-нов (6,8 %; p = 0,014). Среди 130 «неколонизированных» пациентов назначали фторхинолоны для профилактики 98 (75,4 %) больным, а у 32 (24,6 %) профилактика отсутствовала. У «неколонизированных» пациентов, получавших профилактику фторхинолонами, достоверно чаще использовали аллогенный костный мозг в качестве источника трансплантата (32,7 % против 6,3 %; p = 0,002) и посттрансплантационный ци-клофосфамид для профилактики РТПХ, в то время как антитимоцитарный иммуноглобулин (29,6 %) достоверно чаще применяли у «неколонизированных» пациентов без профилактики фторхинолонами (p = 0,011).

Среди 284 больных частота колонизации слизистой оболочки кишечника Enterobacterales с продукцией БЛРС составила 50,7 % (n = 144), карбапенем-рези-стентными грамотрицательными бактериями — 6,0 % (n = 17), включая карбапенем-резистентные Enterobacterales (n = 13). В табл. 2 представлен спектр микроорганизмов, колонизирующих слизистую оболочку кишечника, в анализируемых группах. Среди полирезистентных бактерий преобладали Enterobacterales с продукцией БЛРС в группе «колонизированных» больных (93,9 % без приема фторхинолонов и 85,7 % при использовании фторхинолонов) за счет E. coli с продукцией БЛРС (84,3 и 71,4 % соответственно). Среди карбапенем-резистентных грамотрицательных бактерий (10,9 %) наиболее часто определялась колонизация карбапенем-резистентными K.pneumoniae (8,2 %). У 21 (14,3 %) пациента группы «колонизированных» без профилактики фторхинолонами из ректальных мазков были выделены другие грамотрицательные бактерии, не относящиеся к полирезистентным. В группе «неколони-зированных» больных с применением ципрофлокса-цина и без него были выделены грамотрицательные бактерии, не относящиеся к полирезистентным (у 53,1 и 74,5 % больных соответственно), с преобладанием E. coli (31,3 и 63,3 % соответственно).

Инфекции кровотока возникли у 85 (29,9 %) из 284 больных. Всего было констатировано 94 эпизода инфекций кровотока, из них 77 (82,9 %) были представлены одним микроорганизмом (монокультура), 17 (18,1 %) — сочетанием. Вероятность развития инфекций кровотока до приживления трансплантата (рис. 1) была достоверно выше в группе «колонизированных» пациентов, которым назначали фторхинолоны для терапии остаточных воспалительных изменений в легких, и составила 85,7 % по сравнению с группами как «колонизированных» пациентов без использования фторхинолонов (29,3 %), так и «неколонизированных» пациентов, не получавших фторхинолоны (27,5 %)

со cv

cv

ев

со cv

cv

Таблица 1. Характеристика «колонизированных» и «неколонизиро-ванных» пациентов

Table 1. Characteristics of colonized and non-colonized patients

CO

cv

cv

ев

со cv

cv

Характеристика

Колониза- колониза-

ция^) ция(-)

(n = 154) (n = 130) P

Colonization(+) Colonization(-)

(n = 154) (n = 130)

Пол, n (%):

Gender, n (%):

мужской male 73 (47,4) 64 (43,8) 0,759

женский 81 (52,6) 66 (56,3)

female

Медиана возраста

(диапазон), лет 36 (18-65) 36 (17-64) 0,955

Median age (range), years

Индекс коморбидно-

сти, n (%):

Comorbidity index, n (%): 0,119

0 78 (50,7) 67 (51,5)

1 57 (37,0) 57 (43,9)

>2 19 (12,3) 6 (4,6)

Диагноз, n (%):

Diagnosis, n (%):

острый миелоидный 65 (42,2) 53 (40,8)

лейкоз

acute myeloid leukemia

острый лимфобласт- 50 (32,5) 37 (28,5)

ный лейкоз

acute lymphoblastic

leukemia

миелодиспластичес- 21 (13,7) 12 (9,2)

кие синдромы

myelodysplastic syndrome

неходжкинские 8 (5,2) 5(3,8)

лимфомы 0,263

non-Hodgkin lymphoma

миелофиброз 4 (2,6) 8(6,1)

myelofibrosis

хронический миело- 1 (0,6) 7 (5,4)

идный лейкоз

chronic myeloid leukemia

апластическая анемия 3 (1,9) 4 (3,1)

aplastic anemia

множественная 2 (1,3) 1 (0,8)

миелома

multiple myeloma

другой 0 3 (2,3)

other

Статус заболевания,

n (%):

Disease status, n (%):

ремиссия 142 (92,2) 113 (86,9) 0,205

remission

вне ремиссии 12 (7,8) 17 (13,1)

active disease

Кондиционирование,

n (%):

Conditioning, n (%):

миелоаблативное 45 (29,2) 31 (23,8) 0,593

myeloablative

пониженной интен- 109 (70,8) 99 (76,2)

сивности

reduced-intensity

Источник трансплан-

тата, n (%):

Graft source, n (%):

костный мозг 31 (20,1) 34 (26,2) 0,258

bone marrow

стволовые клетки 123 (79,9) 96 (73,8)

крови

peripheral blood stem cells

Донор, n (%):

Donor, n (%):

родственный HLA- 45 (29,2) 37 (28,5)

идентичный

matched related

неродственный 39 (25,3) 22 (16,9)

HLA-идентичный 0,076

matched unrelated

неродственный 28 (18,2) 17 (13,1)

частично совмести-

мый

mismatched unrelated

гаплоидентичный 42 (27,3) 54 (41,5)

haploidentical

Профилактика РТПХ,

n (%):

GvHD prophylaxis, n (%):

АТГ 40 (26,0) 32 (24,6)

ATG

ПТЦФ 52 (33,8) 49 (37,7)

PTCy 22 (16,9) 0,744

TCRab/CD19 - де- 28 (18,2)

плеция

TCRab/CD19 - depletion

АТГ + ПТЦФ 23 (14,9) 22 (16,9)

ATG + PTCy

без профилактики 11 (7,1) 5 (3,9)

none

Иммуносупрессивная

терапия, n (%):

Immunosuppressive therapy,

n (%):

ЦСА + ММФ 72 (46,8) 70 (53,9)

CSA+MMF

ЦСА + МТХ 13 (8,4) 12 (9,2) 0,688

CSA + MTX

протокол деплеции 28 (18,2) 22 (16,9)

depletion protocol

ЦСА + ММФ + МТХ 35 (22,7) 23 (17,7)

CSA + MMF + MTX

без профилактики 6 (3,9) 3 (2,3)

none

Первичная несосто-

ятельность, n (%) 12 (7,8) 9(6,9) 0,663

Primary graft failure, n (%)

Первичная

гипофункция, n (%) Primary poor graft function, 11 (7,1) 5 (3,8) 0,304

n (%)

Примечание. РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»; АТГ — антитимоцитарный иммуноглобулин; ПТЦФ — посттрансплантационный циклофосфамид; ЦСА — циклоспорин А; ММФ — микофенолата мофетил; МТХ — метотрексат.

Note. GvHD — graft versus host disease; ATG — antithymocyte globulin; PTCy — posttransplantation cyclophosphamide; CSA — cyclosporine A; MMF — mycophenolate mofetil; MTX — methotrexate.

и получавших их для профилактики (28,1 %;р <0,0001). Вероятность развития мономикробных грамотрица-тельных инфекций кровотока (рис. 2) также была достоверно выше в группе «колонизированных» больных с применением фторхинолонов (71,4 %; р <0,0001). Наиболее низкая вероятность развития грамотрица-тельных инфекций кровотока была зарегистрирована у «неколонизированных» пациентов, получавших профилактику фторхинолонами (4,1 %). В то же время в группах «колонизированных» и «неколонизирован-ных» пациентов без применения фторхинолонов вероятность развития подобных инфекций кровотока была сопоставима (12,2 и 15,6 % соответственно). Вероятность развития инфекций кровотока, вызванных ЕМегоЬайега^ с продукцией БЛРС (рис. 3), также была выше в группе «колонизированных» пациентов, получавших фторхинолоны, и составила 57,1 % (у 4 из 7) по сравнению с «колонизированными» пациентами без использования фторхинолонов — 6,1 % (у 9 из 147; р <0,0001). Среди «неколонизированных» пациентов не зарегистрировано развитие инфекций кровотока, вызванных ЕМегоЬаСега^ с продукцией БЛРС. Не получено достоверных различий в вероятности развития мономикробных грамположительных инфекций кро-

вотока (рис. 4) в анализируемых когортах, но более высокая их вероятность была отмечена среди «неко-лонизированных» пациентов, получавших фторхино-лоны для профилактики (17,3 %), в то время как в груп -пах «колонизированных» и «неколонизированных» пациентов без применения фторхинолонов этот показатель составил 10,9 и 9,4 % (р = 0,452) соответственно. В группе «колонизированных» пациентов, принимавших фторхинолоны, не отмечено развития подобных инфекций кровотока.

Всего из гемокультур было выделено 113 бактерий, включая 65 штаммов от «колонизированных» больных и 48 — от «неколонизированных» пациентов (табл. 3). В этиологической структуре инфекций кровотока доля грамотрицательных возбудителей была статистически значимо выше в группе «колонизированных» больных (66,2 %; 43 из 65 штаммов) по сравнению с «неколо-низированными» (33,3 %; 16 из 48; р = 0,037). Среди «колонизированных» пациентов выделение грамотри-цательных бактерий из гемокультур составило 85,7 % (п = 6) при назначении им фторхинолонов по поводу остаточных изменений в легких и 63,8 % (п = 37) при их отсутствии (р = 0,086). Резистентность грамотрица-тельных бактерий из гемокультур к фторхинолонам

ео cv

cv

es

со cv

cv

Таблица 2. Колонизация слизистой оболочки кишечника, n (%) Table 2. Gut mucosal colonization, n (%)

Микроорганизм Колонизация(+) (n = 154) Colonization(+) (n = 154) 1 Colonization ,(_) (n = 130) (-) (n = 130)

Microorganism Нет ФХ (n = 147) Есть ФХ (n = = 7) Нет ФХ (n = 32) Есть ФХ (n = 98)

No FQ (n = 147) 7) 1 No FQ (n = 32)

Enterobacterales c продукцией бета-лактамаз расширенного спектра Extended spectrum beta-lactamase-producing Enterobacterales 138 (93,9) 6(85,7) 0 0

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris 124 (84,3) 19 (12,9) 1 (0,7) 5 (71,4) 1 (14,3) 0 000 000

Карбапенем-резистентные Carbapenem-resistant 16 (10,9) 1 (14,3) 0 0

Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia 12 (8,2) 2 (1,4) 2 (1,4) 1 (14,3) 0 0 000 000

Другие грамотрицательные Other gram-negative 21 (14,3) 0 17 (53,1) 73 (74,5)

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Klebsiella variicola Pseudomonas aeruginosa ФХ-чувствительные Pseudomonas aeruginosa FQ-susceptible Pseudomonas aeruginosa ФХ-резистентные Pseudomonas aeruginosa FQ-resistant Citrobacter freundii Morganella morganii Enterobacter spp. 3(2,0) 8 (5,4) 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (0,5) 3(1,6) 2 (1,1) 2 (1,1) 000 0 00000 10 (31,3) 5 (15,6) 0 0 0 0 1 (3,1) 0 1 (3,1) 62 (63,3) 5 (5,1) 0 0 2 (2,0) 0 1 (1,0) 2 (2,0) 1 (1,0)

Примечание. ФХ — фторхинолоны. Note. FQ — fluoroquinolones.

со cv

cv

ев

со cv

cv

-о а -о

О

<х

р <0,0001

Кол+/ФХ- / Col+/FQ-Кол+/ФХ+ / Col+/FQ+ Кол-/ФХ- / Col-/FQ-Кол-/ФХ+ / Col-/FQ-

100 80 60

* 40

I-

U

о

I 20

о

<и

СП п

0 1-1 1 ■: 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Время после алло-ТГСК, дни / Time after allo-HCT, days

Рис. 1. Вероятность развития инфекций кровотока до приживления трансплантата. Все инфекции кровотока до приживления. Здесь и на

рис. 2—4: Кол+/ФХ--«колонизированные» пациенты без фторхино-

лонов; Кол+/ФХ+ — «колонизированные» пациенты с фторхинолонами,

Кол—/ФХ--«неколонизированные» пациенты без фторхинолонов

Кол—/ФХ+ — «неколонизированные» пациенты с фторхинолонами алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Fig. 1. Probability curves of any pre-engraftment bloodstream infections. Here

and in fig. 2—4: Col+/FQ--patients colonized with resistant gram-negative

bacteria without fluoroquinolones prophylaxis; Col+/FQ+ — patients colonized with resistant gram-negative bacteria with fluoroquinolones; Col—/FQ--

non-colonized patients without fluoroquinolones prophylaxis; Col—/FQ+ — non-colonized patients receiving fluoroquinolones prophylaxis; allo-HCT — allogeneic hematopoietic cell transplantation

-Q

or

о р

е В

100 80 60 40 20 0

71,4

р <0,0001

- Кол+/ФХ- / Col+/FQ-

---Кол+/ФХ+ / Col+/FQ+

КОЛ-/ФХ- / Col-/FQ-— Кол-/ФХ+ / C0I-/FQ-

15,6 12,2

T"

*r

T

4,1

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Время после алло-ТГСК, дни / Time after allo-HCT, days

Рис. 2. Вероятность развития инфекций кровотока до приживления трансплантата. Мономикробные грамотрицательные инфекции кровотока

Fig. 2. Probability curves of gram-negative pre-engraftment bloodstream infections

была определена у всех штаммов, выделенных от «колонизированных» больных и получавших фторхино-лоны, и у 75 % штаммов среди «колонизированных» пациентов без применения фторхинолонов.

Не обнаружено статистически значимых различий в частоте выделения грамотрицательных бактерий из гемокультур в обеих группах «неколонизированных» пациентов (40,0 % при профилактике фторхинолонами и 30,3 % при отсутствии профилактики; р = 0,307). При этом резистентность к фторхинолонам грамотри-цательных бактерий, выделенных из гемокультур от «не-колонизированных» больных, составила 70 % на фоне профилактики фторхинолоном, в то время как все

-Q

a

-О

о р

е

100 80 60 40 20

р <0,0001

Кол+/ФХ- / Col+ZFQ-Кол+/ФХ+ / Col+/FQ+ Кол-/ФХ- / C0I-/FQ-Кол-/ФХ+ / C0I-/FQ-

57,1

6,1

0 5

10

15

■1 11 1 I" ■ V-11 1 Г 11 'Г ---1

20 25 30 35 40 45 50

Время после алло-ТГСК, дни / Time after allo-HCT, days

Рис. 3. Вероятность развития инфекций кровотока до приживления трансплантата. Инфекции кровотока, вызванные Enterobacterales с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра Fig. 3. Probability curves of extended spectrum beta-lactamase-producing Enterobacterales pre-engraftment bloodstream infections

■a

a

■a

100 80 60 40 20

о р

е

р = 0,482

- Кол+/ФХ- / Col+/FQ-

---Кол+/ФХ+ / Col+/FQ+

Кол-/ФХ- / C0I-/FQ-— Кол-/ФХ+ / C0I-/FQ-

17,3

10,9 9,4

T I I I I I I I I

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Время после алло-ТГСК, дни / Time after allo-HCT, days

Рис. 4. Вероятность развития инфекций кровотока до приживления трансплантата. Мономикробные грамположительные инфекции кровотока

Fig. 4. Probability curves ofgram-positive pre-engraftment bloodstream infections

штаммы были чувствительными при отсутствии профилактического назначения. Все грамотрицательные бактерии, выделенные из гемокультур от «неколонизи-рованных» больных, были представлены карбапенем-чувствительными бактериями и не имели продукции БЛРС.

Результаты однофакторного анализа риска развития всех инфекций кровотока, а также мономикробных, вызванных грамотрицательными и грамположитель-ными бактериями, в фазу до приживления трансплантата представлены в табл. 4. Алло-ТГСК от неродственного частично совместимого донора (р = 0,001), применение фторхинолонов у «колонизированных» пациентов (р = 0,013) и продолжительность нейтропении в 22 дня и более (р = 0,019) были статистически значимо ассоциированы с высоким риском развития любых инфекций кровотока до приживления трансплантата. При многофакторном анализе (табл. 5) алло-ТГСК от неродственного частично совместимого донора (относительный риск (ОР) 2,68; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,41—3,07; р = 0,012) и применение фторхинолонов

0

0

0

Таблица 3. Распределение микроорганизмов, выделенных из гемокультур в зависимости от статуса колонизации полирезистентными грам-отрицательными бактериями и применения фторхинолонов, n (%)

Table 3. Etiology of pathogens isolated from blood according to gut mucosal colonization and fluoroquinolone implementation, n (%)

Микроорганизм

Microorganism

Колонизация(+) (n = 65) Нет ФХ (n = 58)1 Есть ФХ (n =

7)

коло

Colonization(-) (n = 48)

ия(-) (n = 48) on

15)I

1 No FQ (n = 58) With FQ (n = 7) No FQ (n = 15) With FQ (n = 33)

Грамотрицательные бактерии Gram-negative bacteria 37 (63,8) 6 (85,7) 6 (40,0) 10 (30,3)

Enterobacterales c продукцией БЛРС: ESBL-producing Enterobacterales: Escherichia coli c продукцией БЛРС ESBL-producing Escherichia coli Klebsiella pneumoniae c продукцией БЛРС ESBL-producing Klebsiella pneumoniae 11 (19,0) 8 (13,8) 3 (5,2) 6 (85,7) 5 (71,4) 1 (14,3) 0 0

Карбапенем-резистентные грамотрицательные бактерии: Carbapenem-resistant gram-negative bacteria: Klebsiella pneumoniae 7 (12,1) 7 (12,1) 1 (14,3) 1 (14,3) 0 0

Грамотрицательные бактерии без продукции БЛРС, чувствительные к карбапенемам: Gram-negative bacteria non ESBL, carbapenem susceptible: Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. Pseudomonas spp. Moraxella catarrhalis 19 (32,8) 4 (6,9) 4 (6,9) 6 (10,3) 4 (6,9) 1 (1,7) 0 6 (40,0) 3 (20,0) 2 (13,3) 1 (6,7) 0 0 10 (30,3) 7 (21,2) 0 1 (3,0) 2 (6,1) 0

Грамположительные бактерии: Gram-positive bacteria: коагулазонегативные стафилококки coagulase-negative staphylococci S. aureus стрептококки группы viridans viridans group streptococci Enterococcus spp. другие грамположительные other gram-positive bacteria 21 (36,2) 9 (15,5) 7(12,1) 1 (1,7) 2 (3,4) 2 (3,4) 1 (14,3) 0 0 0 0 1 (14,3) 9 (60,0) 3 (20,0) 2 (13,3) 3 (20,0) 1 (6,7) 0 23 (69,7) 7 (21,2) 5(15,2) 9 (27,3) 2 (6,1) 0

CO

cv

cv

cs

со cv

cv

Примечание. ФХ — фторхинолоны; БЛРС — бета-лактамазы расширенного спектра. Note. FQ — fluoroquinolones; ESBL — extended spectrum beta-lactamase.

у «колонизированных» пациентов (ОР 7,43; 95 % ДИ 2,97—18,59; р <0,0001) сохранили свое независимое влияние на риск развития инфекций кровотока в фазу до приживления трансплантата.

Мономикробные инфекции кровотока, вызванные грамотрицательными бактериями, констатированы у 32 (11,3 %) пациентов и были достоверно выше при проведении алло-ТГСК вне ремиссии основного заболевания (р = 0,003), а также при использовании фторхинолонов у «колонизированных» пациентов (р <0,0001). При многофакторном анализе «колонизированные» пациенты, которым назначали фторхинолоны (ОР 35,32; 95 % ДИ 9,15-136,44;р <0,0001), «колонизированные» пациенты без применения фторхинолонов (ОР 3,44; 95 % ДИ 1,15-10,31; р = 0,007) и «неколони-зированные» пациенты без профилактики фторхино-лонами (ОР 4,03; 95 % ДИ 1,08-15,00; р = 0,038) имели более высокий риск развития мономикробных грамотрицательных инфекций кровотока по сравне-

нию с «неколонизированными» пациентами, которым назначали фторхинолоны для профилактики. Алло-ТГСК вне ремиссии основного заболевания также сопровождалась высоким риском развития мономикробных инфекций кровотока, вызванных грамотри-цательными бактериями, в многофакторной модели (ОР 2,17; 95 % ДИ 1,03-4,63; р = 0,042).

Мономикробные инфекции кровотока, вызванные грамположительными бактериями, констатированы у 36 (12,7 %) пациентов. Алло-ТГСК от неродственного частично совместимого донора (р = 0,004) являлись независимым фактором, связанным с высоким риском развития подобных инфекций (ОР 3,84; 95 % ДИ 1,66-9,08; р = 0,009).

Обсуждение

В приведенном анализе у 284 пациентов охарактеризовано влияние колонизации слизистой оболочки кишечника полирезистентными грамотрицательными

Таблица 4. Однофакторный анализ риска развития всех, грамотрицательных и грамположительных инфекций кровотока Table 4. Univariate analysis of risk factors associated with any, gram-negative, and gram-positive bloodstream infections

I

0,798

со cv

cv

cs

Возраст, лет: Age, years: >40 <40

35 (30,2) 50 (29,8)

0,435

Грамотрицательные инфекции, n (%)

Gram-negative bloodstream infections, n (%)

14 (12,1) 18 (10,7)

0,604

Грамположительные инфекции, n (%)

Gram-positive bloodstream infections, n (%)

14 (12,1) 22 (13,1)

Пол: Gender: мужской male

женский female

48 (35,0) 0,092 37 (25,2)

14 (10,2) 18 (12,2)

0,457

20 (14,6) 16 (10,9)

0,347

со cv

cv

Статус заболевания: Disease status: вне ремиссии active disease ремиссия remission

12 (40,0) 0,237 73 (28,7)

8 (26,7) 24 (9,4)

0,003

3 (10,0) 33 (13,0)

0,641

Индекс коморбидности: Comorbidity index: >2 <2

6 (25,0) 79 (30,4)

0,582

2 (8,3) 30 (11,5)

0,672

2 (8,3) 34 (13,1)

0,504

Колонизация и ФХ: Colonization and FQ: колонизация+/ФХ-colonization+/FQ-колонизация+/ФХ+ colonization+/FQ+ колонизация-/ФХ-colonization-/FQ-колонизация-/ФХ+ colonization-/FQ+

43 (29,3)

6 (85,7) 0,013 9 (28,1)

27 (27,6)

18 (12,2) 5 (71,4) 5 (15,6) 4 (4,1)

<0,0001

16 (10,9)

0

3(9,4)

17 (17,3)

0,297

Кондиционирование: Conditioning: миелоаблативное myeloablative

пониженной интенсивности reduced-intensity

22 (28,9) 0,884 63 (30,3)

7 (9,2) 25 (12,0)

0,578

8 (10,5) 28 (13,5)

0,510

Донор: Donor:

родственный HLA-идентичный 16 (19,5) matched related

неродственный HLA-идентичный 16 (26,2) matched unrelated

неродственный частично 24 (53,3)

совместимый

mismatched unrelated

гаплоидентичный 29 (30,2)

haploidentical

0,001

5 (6,1) 7 (11,5) 7 (15,6)

13 (13,5)

0,359

8(9,8) 4 (6,6) 13 (28,9)

11 (11,5)

0,004

Источник трансплантата: Graft source: костный мозг bone marrow

стволовые клетки крови peripheral blood stem cells

14 (22,2) 0,161 71 (32,1)

4 (6,2) 28 (12,8)

0,161

8 (12,3) 28 (12,8)

0,919

Окончание табл. 4 End of table 4

Фактор tor

Профилактика РТПХ: GvHD prophylaxis:

Все, n (%)

I Any, n (%)

Грамотрицательные

инфекции, n (%) |ood

loi

Грамположительные инфекции, n (%) jositive blood loi

АТГ 16 (22,2) 5 (6,9) 7 (9,7)

ATG

ПТЦФ 28 (27,7) 9 (8,9) 13 (12,9)

PTCy TCRab/CD19 - деплеция 18 (36,0) 0,071 7 (14,0) 0,065 6(12,0)

TCRab/CD19 - depletion

АТГ + ПТЦФ 20 (44,4) 10 (22,2) 8 (17,8)

ATG + PTCy

без профилактики 3 (18,8) 1 (6,3) 2 (12,5)

0,800

со cv

cv

es

Нейтропения, дни: Neutropenia, days: >22 <22

Первичная несостоятельность: Primary graft failure: да yes нет no

Первичная гипофункция: Primary poor graft function: да yes нет no

33 (23,2) 52 (36,6)

1 (4,8) 72 (27,4)

6(37,5) 67 (25,0)

0,019

0,109

0,392

12 (8,5) 20 (14,0)

0

32 (12,2)

1 (6,3) 31 (11,6)

0,874

0,616

0,538

21 (14,8) 15 (10,6)

1 (4,55) 30 (11,5)

2(12,5) 34 (12,7)

0,373

0,616

0,983

Примечание. ФХ — фторхинолоны; РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»; АТГ — антитимоцитарный иммуноглобулин; ПТЦФ — посттрансплантационный циклофосфамид.

Note. FQ — fluoroquinolones; GvHD — graft versus host disease; ATG — antithymocyte globulin; PTCy — posttransplantation cyclophosphamide.

CO

cv

cv

■

бактериями и применения фторхинолонов на риск развития инфекций кровотока в фазу до приживления трансплантата. Основные заключения данной работы могут быть суммированы следующим образом:

♦ «колонизированные» пациенты имеют изначально более высокий риск развития инфекций кровотока в фазу до приживления;

♦ применение фторхинолонов у «колонизированных» больных увеличивает и без того высокий риск развития грамотрицательных инфекций кровотока;

♦ у пациентов без колонизации кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями, напротив, применение фторхинолонов является эффективным методом профилактики грамотри-цательных инфекций кровотока.

В общей когорте больных у 154 (54,2 %) пациентов определялась колонизация слизистой оболочки кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями. Частота колонизации Enterobacterales с продукцией БЛРС составила 50,7 % (n = 144), кар-бапенем-резистентными грамотрицательными бакте-

риями — 6,0 % (n = 17), карбапенем-резистентными Enterobacterales — 4,6 % (n = 13). Частота колонизации Enterobacterales с продукцией БЛРС в настоящем исследовании была существенно выше по сравнению с данными популяционных исследований [10]. Этот показатель был также выше по сравнению с результатами европейских работ по изучению пациентов с онкогематологическими заболеваниями, в которых частота колонизации кишечника Enterobacterales с продукцией БЛРС варьировала в диапазоне 11,1— 29,0 % [11—13]. Частота колонизации кишечника кар-бапенем-резистентными грамотрицательными бактериями в настоящем исследовании была сопоставима c данными исследований из Италии, в которых частота выделения карбапенем-резистентных грамотрица-тельных бактерий со слизистой оболочки кишечника пациентов с онкогематологическими заболеваниями составила 3,8 %, и была ниже по сравнению с результатами исследований из Индии (21,0 %) [14, 15].

Вероятность развития инфекций кровотока до приживления трансплантата была достоверно выше

none

Таблица 5. Многофакторный анализ риска развития всех, грамотри-цательных и грамположительных инфекций кровотока Table 5. Multivariate analysis of risk factors associated with any, gram-eo negative, and gram-positive bloodstream infections

cv a cv

CS

со cv

cv

Относительный риск (95 % доверительный интервал)

Hazard ratio (95 % confidence interval)

Все инфекции крово

отока Any bloodstream infection

Нейтропения, дни: Neutropenia, days: >22 <22

Колонизация и ФХ: Colonization and FQ: колонизация+/ФХ-colonization+/FQ— колонизация+/ФХ+ colonization+/FQ+ колонизация—/ФХ— colonization—/FQ— колонизация—/ФХ+ colonization—/FQ+

Донор: Donor: родственный HLA-идентичный matched related неродственный HLA-идентичный matched unrelated неродственный частично совместимый mismatched unrelated гаплоидентичный haploidentical

1,30 (0,81-2,07) 1,00

1,24 (0,61-2,51) 2,68 (1,41-3,07) 1,71 (0,92-3,18)

0,147

1,13 (0,70-1,83)

7,43 (2,97-18,59) <0,0001 1,02 (0,47-2,19)

1,00 1,00

0,012

Мономикробные грамотрицательные

инфекции кровотока

Monomicrobial gram-negative bloodstream infections

Колонизация и ФХ:

Colonization and FQ:

колонизация+/ФХ- 35,32 (9,15-136,4)

colonization+/FQ- 3,44 (1,15-10,31)

колонизация+/ФХ+ <0 0001

colonization+/FQ+ nujuuu i

колонизация-/ФХ- 4,03 (1,10-15,00)

colonization-/FQ- 1,00

колонизация-/ФХ+

colonization-/FQ+

Статус заболевания:

Disease status:

вне ремиссии 3,17 (1,37-7,35) 0,042

active disease 1,00

ремиссия

remission

Мономикробные грамположительные

инфекции кровотока

Monomicrobial gram-positive bloodstream infections

Донор:

Donor: 1,00

родственный HLA-

идентичный

matched related

неродственный HLA- 1,02 (0,47-2,19)

идентичный 0,009

matched unrelated

неродственный 3,84 (1,63-9,08)

частично совместимый

mismatched unrelated

гаплоидентичный 1,13 (0,70-1,83)

haploidentical

Примечание: ФХ — фторхинолоны. Note. FQ — fluoroquinolones.

в группе пациентов, колонизированных полирезистентными грамотрицательными бактериями, которым назначали фторхинолоны (85,7 %;p <0,0001), а также при алло-ТГСК от неродственного частично совместимого донора (53,3 %; p = 0,004) [16]. Характеристика влияния типа донора на риск развития инфекций кровотока в фазу до приживления не входила в задачи настоящего исследования и была полноценно описана в предыдущей работе нашей группы [16].

Вероятность и риск развития мономикробных грамотрицательных инфекций кровотока были выше у «колонизированных» пациентов, получавших фторхинолоны (71,4 %; ОР 35,32; 95 % ДИ 9,15-136,44 против 12,2 %; ОР 3,44; 95 % ДИ 1,15-10,31 при применении и отсутствии фторхинолонов соответственно). Более того, отсутствие профилактики фторхино-лонами у «неколонизированных» пациентов также сопровождалось большей вероятностью и риском развития грамотрицательных инфекций кровотока по сравнению с группой «неколонизированных» пациентов, которым назначали профилактику фторхи-

нолонами (15,6 % против 4,1 %; р = 0,028 и ОР 4,03; 95 % ДИ 1,08-15,00 соответственно). Полученные результаты коррелируют с данными проспективного исследования из США [17]. В этом исследовании была продемонстрирована более высокая частота развития инфекций кровотока, вызванных грамотрицательными бактериями (в первую очередь фторхинолон-рези-стентными штаммами Enterobacterales), у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, колонизированных фторхинолон-резистентными штаммами Entero-bacterales и получавших профилактику фторхино-лонами в период нейтропении, и составила 31,0 % против 1,1 % у пациентов без колонизации фторхи-нолон-резистентными Enterobacterales (р <0,001) [17]. Дополнительным фактором риска развития инфекций кровотока, вызванных грамотрицательными бактериями, в настоящей работе являлась алло-ТГСК вне ремиссии гематологического заболевания (ОР 2,17; 95 % ДИ 1,03-4,63; p = 0,042), что также было подтверждено в единственном на сегодняшний день проспективном интерконтинентальном исследовании

по изучению инфекций кровотока, вызванных грам-отрицательными бактериями, у реципиентов стволовых клеток [18].

Этиологическая структура возбудителей инфекций кровотока варьировала в зависимости от статуса колонизации. У «колонизированных» пациентов преобладали грамотрицательные бактерии (63,8 и 85,7 % без фторхинолонов и при их назначении соответственно), и весомая доля среди них были полирезистентными. Напротив, у пациентов без колонизации полирезистентными грамотрицательными бактериями основная часть бактерий из гемокультур была представлена грам-положительными бактериями (60,0 и 69,7 % без фтор-хинолонов и при их назначении соответственно), а грамотрицательные бактерии не относились к полирезистентным. Полученные результаты позволяют оптимизировать эмпирическую антибактериальную терапию на основании данных о колонизации.

Заключение

Профилактика фторхинолонами в период нейтро-пении у больных после алло-ТГСК в эру высокой ан-тибиотикорезистентности может быть оправданна только в группе высокого риска развития инфекций, к которой относятся больные после алло-ТГСК, и только при отсутствии у них колонизации слизистой оболочки кишечника полирезистентными грамотри-цательными бактериями. Назначение фторхинолона для профилактики этой когорте больных приводит к достоверному снижению развития грамотрицатель-ных инфекций кровотока. В данной работе нами было продемонстрировано отрицательное влияние применения фторхинолонов у больных с колонизацией слизистой оболочки кишечника полирезистентными грам-отрицательными бактериями, приводящее к наиболее высокой частоте развития инфекций кровотока, вызванных полирезистентными возбудителями.

СО

cv

cv

CS

со cv

cv

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Mikulska M., Averbuch D., Tissot F. et al. Fluoroquinolone prophylaxis in haematological cancer patients with neutropenia: ECIL critical appraisal of previous guidelines. J Infect 2018;7б(1):20-37. DOI: 10.1016/jjinf.2017.10.009

2. Egan G., Robinson P.D., Martinez J.P.D. et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis in patients with cancer and hematopoietic stem cell transplantation recipients: a systematic review of randomized trials. Cancer Med 2019;8(10):453б-4б. DOI: 10.1002/cam4. 2395

3. Averbuch D., Tridello G., Hoek J. et al. Antimicrobial resistance

in gram-negative rods causing bacteremia in hematopoietic stem cell transplant recipients: intercontinental prospective study of the infectious diseases working party of the European Bone Marrow Transplantation Group. Clin Infect Dis 2017;б5(11):1819-28. DOI: 10.1093/cid/cix646

4. Satlin M.J., Chavda K.D., Baker T.M. et al. Colonization with levofloxacin-resistant extended-spectrum ß-lactamase-producing enterobacteriaceae and risk of bacteremia in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2018;67(11):1720-8. DOI: 10.1093/cid/ciy363

5. Tsai Y.M., Wang S., Chiu H.C. et al. Combination of modified carbapenem inactivation method (mCIM) and EDTA-CIM (eCIM) for phenotypic detection of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. BMC Microbiol 2020;20:315. DOI: 10.1186/ s12866-020-02010-3

6. Клясова Г.А., Oh^x В.А. Антимикробная терапия. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. Ъэм 2. М.: Практика, 2018. С. 1067-1114.

Klyasova G.A., Okhmat V.A. Antimicrobial therapy. In: Diagnostic algorithms and treatment protocols for diseases of the blood system. Ed.: V.G. Savchenko. Vol. 2. Moscow: Praktika, 2018. Pp. 10671114. (In Russ.).

7. Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C. et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica 2013;98(12):1826-35. DOI: 10.3324/haematol.2013.091025

8. Kumar S., Paiva B., Anderson K.C. et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17(8):e328-46. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6

9. Bacigalupo A., Ballen K., Rizzo D. et al. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(12):1628-33. DOI: 10.1016/j.bbmt.2009.07.004

10. Karanika S., Karantanos T., Arvanitis M. et al. Fecal colonization with extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae and risk factors among healthy individuals:

a systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis 2016;63(3):310-8. DOI: 10.1093/cid/ciw283

11. Liss B.J., Vehreschild J.J., Cornely O.A. et al. Intestinal colonisation and blood stream infections due to vancomycin-resistant enterococci (VRE) and extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae (ESBLE) in patients with haematological and oncological malignancies. Infection 2012;40(6):613-9. DOI: 10.1007/s15010-012-0269-y

12. Vehreschild M.J.G.T., Hamprecht A., Peterson L. et al. A multicentre cohort study on colonization and infection with ESBL-producing Enterobacteriaceae in high-risk patients with haematological malignancies. J Antimicrob Chemother 2014;69(12):3387-92. DOI: 10.1093/jac/dku305

13. Arnan M., Gudiol C., Calatayud L. et al. Risk factors for,

and clinical relevance of, faecal extended-spectrum ß-lactamase producing Escherichia coli (ESBL-EC) carriage in neutropenic patients with haematological malignancies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30(3):355-60. DOI: 10.1007/s10096-010-1093-x

14. Andria N., Henig O., Kotler O. et al. Mortality burden related to infection with carbapenem-resistant gram-negative bacteria among haematological cancer patients: a retrospective cohort study. J Antimicrob Chemother 2015;70(11):3146-53. DOI: 10.1093/jac/ dkv218

15. Jaiswal S.R., Gupta S., Kumar R.S. et al. Gut colonization with carbapenem-resistant enterobacteriaceae adversely impacts the outcome in patients with hematological malignancies: results of a prospective surveillance study. Mediterr J Hematol Infect Dis 2018;10(1):e2018025. DOI: 10.4084/MJHID.2018.025

16. Akhmedov M., Klyasova G., Kuzmina L. et al. Incidence, etiology, cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2021;73(7):1257—65.

risk factors and outcomes of pre-engraftment bloodstream infections DOI: 10.1093/cid/ciab404 ® after first and second allogeneic hematopoietic cell transplantation. 18. Averbuch D., Tridello G., Hoek J. et al. Intercontinental study

Transpl Infect Dis 2022;24(3):e13842. DOI: 10.1111/tid.13842 on pre-engraftment and post-engraftment Gram-negative rods

CM 17. Satlin M.J., Chen L., Douglass C. et al. Colonization bacteremia in hematopoietic stem cell transplantation patients: Risk

with fluoroquinolone-resistant enterobacterales decreases factors and association with mortality. J Infect 2020;81(6):882—94.

the effectiveness of fluoroquinolone prophylaxis in hematopoietic DOI: 10.1016/j.jinf.2020.11.002

ев

i_ Вклад авторов

в Г.А. Клясова: разработка дизайна исследования, написание текста статьи;

Е М.И. Ахмедов: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста статьи; Ü Л.А. Кузьмина, А.В. Федорова, Д.А. Миронова: получение данных для анализа; О Е.Н. Паровичникова: разработка дизайна исследования, финальное одобрение текста рукописи. Ь® Authors' contributions

_ G.A. Klyasova: research design development, article writing;

_ M.I. Akhmedov: research design development, obtaining data for analysis, data analysis, article writing;

со L.A. Kuzmina, A.V. Fedorova, D.A. Mironova: obtaining data for analysis; E.N. Parovichnikova: research design development, final article approval.

о

ORCID авторов / ORCID of authors

Г.А. Клясова / G.A. Klyasova: https://orcid.org/0000-0001-5973-5763 2 М.И. Ахмедов / M.I. Akhmedov: https://orcid.org/0000-0002-9646-690X CM Л.А. Кузьмина / L.A. Kuzmina: https://orcid.org/0000-0001-6201-6276 i- А.В. Федорова / A.V. Fedorova: https://orcid.org/0000-0003-3919-1150 Д.А. Миронова / D.A. Mironova: https://orcid.org/0000-0001-9230-6960

s Е.Н. Паровичникова / E.N. Parovichnikova: https://orcid.org/0000-0001-6177-3566 ^

® Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

О Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

s Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

... Funding. The study was performed without external funding. ^

2 Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики

Е Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр ® гематологии» Минздрава России.

Compliance with patient rights and principles of bioethics

The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia.

Статья поступила: 01.11.2022. Принята к публикации: 03.12.2022. Article submitted: 01.11.2022. Accepted for publication: 03.12.2022.